Intracrinology at menopause: Its unique role and choice of treatment of vulvovaginal atrophy

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窑赵
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1 胞内分泌学和普拉睾酮在外阴阴道萎缩的生理治疗中的独特作用 Fernand Labrie, MD, PhD 拉瓦尔大学名誉教授, Endoceutics 总裁, 加拿大, 魁北克第十届更年期与妇科内分泌相关问题国际研讨会中国, 北京 2018 年 9 月 7-9 日

2 Fernand Labrie 拉瓦尔大学和拉瓦尔大学医学研究中心, 加拿大魁北克省挽救生命和改善全球数以百万计的男性及女性的生活质量的一系列基础研究的重大发现及其临床发展的领军人物美国专利 5,389,613 用 GnRH agonists 药物去势 1 Lupron Suprefact Zoladex Decapeptyl Synarel Factrel Gonazon Suprelorin Ovalyse Vantas Dalmarelin Maprelin 胞内分泌学 2-5 主要由肾上腺分泌的去氢表雄酮 DHEA, 细胞内转化为少量雌激素和雄激素, 并且这些雌激素和雄激素在细胞内和局部无活性, 从而不影响其他组织美国专利 4,472,382 联合雄激素阻断治疗前列腺癌 2,3 Euflex Anandron Casodex Xtandi Erleada 美国专利 8,957,054 更年期的外阴阴道萎缩或泌尿生殖综合征 (2015) 6,7 Intrarosa 依据 Labrie 博士研究团队的原始数据, 全球至少有 18 种药物已经商业化 2 1- Labrie, Bélanger et al. (1980) J Androl 1: Labrie, Dupont et al. (1982) Clin Invest Med 5: Labrie, Dupont et al, Important Adv Oncol, , Labrie (1991) Mol Cell Endocrinol 78:C Labrie, Bélanger et al. (2017) Menopause 24: Labrie, Archer et al. (2016) Menopause 24: Intrarosa Prescribing Information

3 对女性性类固醇生理学的新认知 ( 胞内分泌学 ) 3 FL Beijing - KOL

4 1- 胞内分泌学是什么? DHEA ( 内源性来自肾上腺或外源性 (Intrarosa )) ( 第一步 ): A- 雌二醇和睾酮由无活性的去氢表雄酮 DHEA ( 普拉睾酮 ) 在细胞内形成... 随后在同一个细胞中进行细胞内作用 1-2 睾酮雌二醇雌激素受体雄激素受体外周细胞 1- Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78, C , 1991; 2- Labrie et al, Menopause 24, , 2017; 4

5 ( 第二步 ): B- 细胞内产生的雌激素和雄激素由于类固醇酶的去活作用, 在同一细胞中局部失活 1 结果 : 只有无活性的代谢物才会出现在血液中 2-4, 因此避免在其他组织中作用胞内分泌学是什么? DHEA ( 内源性来自肾上腺或外源性 (Intrarosa )) 睾酮两者都在同一细胞内失活雌二醇外周细胞雌激素受体雄激素受体 1- Bélanger et al, Trends Endocrinol Metab 14, 473-9, 2003; 2- Ke et al, Horm. Mol. Biol. Clin. Invest. 24, , 2015; 3- Labrie et al, Horm. Mol. Biol. Clin. Invest. 29, 39-60, 2017; 4- Martel et al, J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 159, , 只有非活性代谢物才会释放到循环中

DAROLUTAMIDE 肾上腺 ADRENAL 去氢 - 雄酮首次证实去氢表雄酮 DHEA 和胞内分泌学的作用 ( 人类独有 ) 证实了去氢表雄酮 DHEA 在前列腺组织中雄激素形成的作用 ( 正常和患癌 ) 1-3 6 前列腺细胞 1- Labrie, Dupont et

6 联合雄激素阻断 (1982) GnRH 超级激动剂垂体 PITUITARY 睾丸 TESTIS AR LH 睾酮 TESTOSTERONE T 17b-HSD ANDROGEN RECEPTOR 雄激素受体 CRF ACTH 阿比特龙 ABIRATERONE DEHYDROEPI- ANDROSTERONE 3b-HSD DHEA 4-DIONE 5α - reductases 5α 还原酶 5a-DIONE FLUTAMIDE NILUTAMIDE BICALUTAMIDE ENZALUTAMIDE APALUTAMIDE DAROLUTAMIDE 肾上腺 ADRENAL 去氢 - 雄酮首次证实去氢表雄酮 DHEA 和胞内分泌学的作用 ( 人类独有 ) 证实了去氢表雄酮 DHEA 在前列腺组织中雄激素形成的作用 ( 正常和患癌 ) 前列腺细胞 1- Labrie, Dupont et al, Clin. Invest. Med. 5, , 1982;2- Labrie, Dupont et al, Important Adv Oncol, , 1985; 3- Smith et al, N. Engl. J. Med. 378, , 2018.

7 肾上腺去氢表雄酮外源性阴道内 Intrarosa TM Sulfatase 3b HSD-1 DHEA-S DHEA 4-DIONE DHEA Sulfotransferase 17b HSD-1 17b HSD-2, 4 17b HSD-5 17b HSD-2, 10 5-DIOL TESTO 3bHSD-1 5a reductase-1, 2, 3 5a reductase-1, 2, 3 AR ER 雄激素响应雌激素响应芳香化酶 17b HSD-7 3(a b)-hse 3a HSD-1, 3 3b HSD-1 3(a b)-hse Sulfatase A-DIONE ADT epi-adt RoDH-1 (3a HSD-4) 3a HSD-1 3a HSD-3 DHT 3a-DIOL 3b-DIOL E 1 E 2 17b HSD-5, 15 17b HSD-2, 9, 10 17b HSD-5, 15 17b HSD-2, 9, 10, 14 17b HSD-5, 15 17b HSD-2, 9, 10, 14 17b HSD-1, 7, 12 17b HSD-2, 4, 8, 14 Sulfatase E 1 -S E 2 -S RoDH-1 17b HSD-7 3(a b) (3a HSD-4) 3b HSD-1 -HSE 3(a b)-hse Sulfotransferase Sulfo- Transferase 芳香化酶 UGT2B7 UGT2B15 UGT2B17 Sult2B1 Sult2B1 UGT1A1 UGT1A1 3a-DIOL-G ADT-G ADT-S 3b-Diol-S E 1 -G E 2 -G Eliminatio n of steroids 7 FL QC int.

8 对性类固醇生理学的新认知更年期胞内分泌学是真正的解决方案, 对于血液中不再有雌激素卵巢肾上腺加拿大科学造福于世界上所有女性及其伴侣的一份宝贵财富 B- 血液中的雌二醇所有组织中均具有活性 ( 更年期前 ) 停止于更年期 A- 血液中的去氢表雄酮雌激素和雄激素二者的无活性前体它成为更年期后, 雌激素和雄激素两者的唯一来源 8

9 血清去氢表雄酮 DHEA 的降低是更年期症状的主要原因么? 由于 DHEA 是绝经后雌激素和雄激素的唯一来源 1,2, 血清去氢表雄酮 DHEA 的减少导致雌激素和雄激素的组织浓度平行下降这种减少是导致更年期症状的主要原因, 包括外阴阴道萎缩 (VVA)/ GSM ( 更年期泌尿生殖系统综合征 ) 随着去氢表雄酮 DHEA 的减少, 阴道萎缩状况加重从 30 岁开始, 平行下降的有 : 去氢表雄酮 DHEA 雌激素雄激素阴道萎缩 /GSM 9 1- Labrie and Labrie, Climacteric 16, , 2013; 2- Labrie, Martel et al, Menopause 18, 30-43, 更年期年龄 ( 岁 )

10 性类固醇缺乏症的症状和体征潮热盗汗失眠神经紧张注意力不集中情绪低落外阴阴道萎缩性功能障碍肌肉流失骨流失骨折记忆力减退认知减退阿尔茨海默氏病的可能 10 FL QC int.

11 绝经期后雌二醇必须保持在非常低且生物学无活性的浓度上 11

(Example) B 12 A) DHEA 治疗十二个月前 65 岁女性的萎缩性阴道涂片,

12 Intrarosa 阴道给药普拉睾酮 : 药效结果数据显示, 作为雌性激素和雄性激素二者的独有前体, 其本身为非活性化合物的去氢表雄酮 DHEA 局部给药可以高效且快速的改善更年期后妇女阴道萎缩的所有症状和体征 A (Example) B 12 A) DHEA 治疗十二个月前 65 岁女性的萎缩性阴道涂片, 所显示的大量的副基底层细胞 (x 400). B) DHEA 给药十二个月后, 同一患者 A) 的阴道图片, 所显示的致密核表层细胞 (x 400)

13 子宫内膜 : 不受去氢表雄酮 DHEA 影响为什么? 在子宫内膜中不存在将去氢表雄酮 DHEA( 普拉睾酮 ) 转化为雌激素所需的酶 - 子宫内膜为绝经后没有生理作用的器官 13

14 性欲性唤起 / 感觉敏感纤维普拉睾酮 -( 雄激素 ) 性唤起 / 润滑性高潮 14

15 Intrarosa : 安全性概要所有血清类固醇保持在绝经后的正常值之内 (Martel et al, J. Ster. Biochem. Mol. Biol. 159, , 2016) 使用普拉睾酮组唯一被观察到频率更高的现象是阴道分泌物, 是由于使用普拉睾酮刺激产生阴道分泌鉴于 Intrarosa 的安全性, 该产品已获得批准, 且无黑匣警告对治疗持续时间没有限制这是 Intrarosa 相对于所有基于雌激素的外阴阴道萎缩疗法的主要区别, 所有这些疗法都有黑匣警告, 而 Intrarosa 没有此警告 1- Intrarosa 美国处方信息 15

16 唯一获得 FDA 批准的非雌激素疗法, 用于治疗中度至重度性交疼痛, 其为更年期引起的外阴阴道萎缩 VVA 症状适应症和用法 1 INTRAROSA 是一种甾体适用于治疗中度至严重性交疼痛, 一种由于更年期引起的外阴和阴道萎缩的症状 (FDA) Intrarosa TM 被批准用于治疗遭受中度至重度症状的绝经后妇女的外阴和阴道萎缩 (EMA) Not actual size, photo enlarged 剂量和给药方法每日一次, 就寝时使用包装内提供的给药装置或者手指, 插入一粒 INTRAROSA 阴道栓剂 (6.5 mg 普拉睾酮 ) 1. INTRAROSA ( 普拉睾酮 ) 处方信息, 2017 四月 16

17 8- 胞内分泌学的总结 17 FL Beijing - KOL

18 去氢表雄酮 DHEA 分泌在 30 岁后开始下降, 并成为绝经后性类固醇的唯一来源 ( 胞内分泌学 ): 绝经后去氢表雄酮成为唯一 18

19 阴道给药去氢表雄酮 DHEA: 其细胞内转化和作用的总结普拉睾酮 ( 去氢表雄酮 ) 去氢表雄酮所有血清类固醇均保持在正常值内, 无全身作用雌二醇雌激素代谢物雄激素代谢物睾酮血液中仅出现无活性的雌激素和雄激素代谢物绝经前绝经后绝经后 + 去氢表雄酮 Labrie, Menopause, In press, 2018.

20 Scientific research is one of the most exciting and rewarding of occupations 科学研究是最激动人心和最有意义的职业之一 Frederick Sanger ( ), Biochemist and two time Nobel Prize recipient 生物化学家,2x 诺贝尔奖得主 (1) DNA 测序 (2) 第一胶原 ( 胰岛素 ) 测序 20 Dr. Labrie 的学生论文

谢谢更多信息, 请参阅 www.endoceutics.com www.fernandlabrie.

21 谢谢更多信息, 请参阅出版物 : - Acolbifene 阿考比分 - Breast Cancer 乳腺癌 - DHEA 去氢表雄酮 - GC-MS 和 LC-MS/ MS 试验 - Intracrinology 胞内分泌学 - Menopause 更年期 - Prostate cancer 前列腺癌 - Skin 皮肤 - Sexual function 性功能 - Steroid assays 类固醇测定

章節要點 15.1 男性生殖系統取決於睪丸功能 15.2 女性生殖系統取決於卵巢功能 15.3 懷孕分娩和哺乳期是女性生殖功能

章節要點 15.1 男性生殖系統取決於睪丸功能 15.2 女性生殖系統取決於卵巢功能 15.3 懷孕分娩和哺乳期是女性生殖功能 Chapter 15 生殖系統章節要點 15.1 男性生殖系統取決於睪丸功能 15.2 女性生殖系統取決於卵巢功能 15.3 懷孕分娩和哺乳期是女性生殖功能 15.1 男性生殖系統取決於睪丸功能睪丸是男性原始性器管, 分泌睪固酮並產生男性配子 (