中国循证医学杂志 2010, 10(7): 842~847 恶性肿瘤常见的并发症, 可以使血液携氧能力下降, 降低肿瘤放化疗的敏感性及患者的生活质量, [1,6] 并缩短生存期, 进而影响预后此外贫血还预示肿瘤预后不良, 据统计贫血患者 3 年病死率无贫 [7-11] 血患者的 2 倍癌性贫血的

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1 Review Articles Chin J Evid-based Med 2010, 10(7): 促红细胞生成素治疗恶性肿瘤贫血的 Meta 分析姚小健刘春霞 * 兰州大学第一医院 ( 兰州 ) 摘要目的系统评价促红细胞生成素对非放疗化疗所致恶性肿瘤贫血的疗效方法计算机检索 PubMed(1966 ~ ) EMbase(1974 ~ ) Cochrane Library(Issue 3,2009) CM(1978 ~ ) CNKI(1994 ~ ) 和 VIP(1989 ~ ) 等数据库, 并辅以手工检索, 收集促红细胞生成素治疗恶性肿瘤贫血的随机对照试验, 按照纳入标准由两名研究者独立筛选试验并提取资料, 采用 Cochrane Handbook 5.0 推荐的文献质量评价标准评价纳入研究, 采用 RevMan 5.0 软件进行统计学处理结果共纳入 12 个比较促红细胞生成素与空白对照治疗恶性肿瘤贫血的随机对照试验, 其中 10 个研究质量评价等级为 2 个为 C, 纳入研究的方法学质量较低 Meta 分析结果显示 : 与空白对照相比, 促红细胞生成素可以减少输血量 [SMD= 0.66,95 CI ( 1.14, 0.17),P=0.008] 需要输血的人数[OR=0.60,95 CI(0.39,0.92),P=0.02] 和治疗 2 周后血红蛋白变化值 [SMD=2.40,95 CI(0.29,4.52),P=0.03], 其差异均有统计学意义结论当前证据表明 : 促红细胞生成素对非放疗化疗所致癌性贫血有效限于对各指标可合并的研究有限, 还需要大样本高质量的随机对照试验来进一步评价关键词促红细胞生成素 ; 恶性肿瘤贫血 ; 随机对照试验 ;Meta 分析 Erythropoietin for Cancer-Related Malignant Anemia: A Meta-analysis YAO Xiao-jian, LIU Chun-xia * The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou , China Abstract Objective To assess the effectiveness and safety of erythropoietin (EPO) for cancer-related malignant anemia without radiotherapy or chemotherapy. Methods Randomized controlled trials (RCTs) or quasi-randomized controlled trials (quasi-rcts) involving erythropoietin in the treatment of cancer-related malignant anemia were searched and identified from PubMed (1966 to Sept. 2009), EMASE (1974 to Sept. 2009), The Cochrane Library (Issue 3, 2009), CM (1978 to Sept. 2009), CNKI (1994 to Sept. 2009), VIP (1989 to Sept. 2009). We also handsearched relevant journals. Data were extracted and evaluated by two reviewers independently with specially designed extraction form. We evaluated the quality of the included studies by the Cochrane Handbook 5.0 recommend standard and analyzed data by Cochrane Collaboration s RevMan 5.0. Results We included twelve trials. The quality of the included studies was poor. The grade of ten studies was, and the grade of two studies was C. Meta-analyses showed that there were significant differences between erythropoietin and blank in volume of blood transfusion [SMD= 0.66, 95%CI ( 1.14, 0.17), P=0.008], number need to transfusion [OR=0.60, 95%CI (0.39, 0.92), P=0.02], and the change of hemoglobin after two-week therapy [SMD=2.40, 95%CI (0.29, 4.52), P=0.03]. Conclusion The current evidence shows that EPO significantly benefits cancer-related malignant anemia. Well-designed RCTs with a larger sample size, longer intervention and follow-up periods are still needed. Key words Erythropoietin; Cancer-related malignant anemia; Randomized controlled trial; Meta-analysis 癌性贫血, 又称恶性肿瘤贫血, 即癌症及治疗相关性贫血, 癌症或癌症相关治疗 ( 主要放疗化疗 ) 引起的一种常见临床症状, 其发病率高, 作者简介 : 姚小健, 男 (1962 年 ~), 副主任医师, 以血液肿瘤为主要研究对象, @qq.com * 通讯作者, lcx8942@sina.com.cn CJEM 842 据统计约 50 [2,3] 导致癌性贫血的原因很多, 如出血溶血营养缺乏肿瘤细胞浸润骨髓引起骨髓坏死或纤维化放疗和化疗对红系造血的直接抑制作用, 可能还与癌症病人促红细胞生成素 (erythropoietin,epo) 分泌相对不足抑制红系造血及影响铁代谢癌性病人骨髓对 EPO 反应性降低及细胞 [4,5] 因子的作用等因素有关恶性肿瘤贫血各种 2010 Editorial oard of Chin J Evid-based Med

2 中国循证医学杂志 2010, 10(7): 842~847 恶性肿瘤常见的并发症, 可以使血液携氧能力下降, 降低肿瘤放化疗的敏感性及患者的生活质量, [1,6] 并缩短生存期, 进而影响预后此外贫血还预示肿瘤预后不良, 据统计贫血患者 3 年病死率无贫 [7-11] 血患者的 2 倍癌性贫血的高发病率以及对患者生活质量和预后的不良影响使其日益成为临床中密切关注的对象目前癌性贫血治疗方法有 4 种 : 输血 ( 以红细胞悬液为主 ) 补充铁剂( 治疗过程中的促红细胞生成作用会使体内铁贮量减少 ) 更改治疗方案及补充红细胞生成刺激因子铁剂, 往往起效缓慢, [12] 难以令人满意十年前以输血为主, 但由于血源紧张, 还有各种输血并发症, 严重传染病性疾病如艾滋病各型肝炎等近年来呈上升趋势, 更不容忽 [12,13] 视现代医学对输异体血带来的潜在危害已有明确认识, 特别肿瘤患者, 输血可使其年生存率下降, 复发提前, 国外研究已证实输血与肿瘤复发存在明显关系 : 应用多变量技术统计, 输血后肿瘤 [13] 复发明显, 可导致预后不良因此, 有学者主张采用自体输血而浓缩红细胞保存技术及患者红细胞生成潜能限制了自体输血的使用, 自体输血后或术中失血所致贫血导致内源性促红素较低的应答水平, 提示红细胞生成延迟, 贫血恢复过程缓慢此外还要考虑患者及其家属的意愿, 及自体输血所需设备复杂, 血液易受污染而增加感染机会等问题, 故其对于肿瘤治疗的长期影响有待于进一步观察 [13] 因此临床上需要寻找更加方便安全和有效的替代方法 EPO 人工重组合成后作为激素替代疗法用于肾性贫血已积累了 10 余年的临床应用经验, 用于治疗恶性肿瘤相关贫血的研究近年来也较多, 近几年来, 国内外较常使用重组人促红细胞生成 [14] 素 (rhuepo) 进行治疗, 并取得了较好的疗效 EPO 用基因重组技术生产的一种高纯度的活性糖蛋白, 对骨髓造血细胞有特异性刺激作用大量临床实践证明其能提高化疗放疗肿瘤患者的血红 [15] 蛋白水平国外研究证实:EPO 治疗癌性贫血无 [15,16] 药物积累和抗体产生但,EPO 治疗也存在一些严重的副作用, 包括高血压癫痫发作血栓形成纯红细胞再生障碍性贫血等且也有研究表明 EPO 的使用可能对肿瘤患者的存活产生负面影响, 如红细胞比积达到 42% 时增加死亡风险, 增加 [17,18] 心血管事件的发生率故而 EPO 治疗癌性贫血存在很多热议为了明确 EPO 治疗非化疗放疗所致恶性肿 2010 中国循证医学杂志编辑部论著二次研究瘤贫血的临床有效性和安全性, 我们采用 Cochrane 系统评价的方法, 综合评价当前的证据, 以为临床提供最佳决策依据 1 资料与方法 1.1 纳入标准研究类型随机或半随机对照试验, 无论采用盲法, 纳入汉语和英语文献研究对象根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 和欧洲癌症治疗研究组织 (EORTC) 诊治 [19] 指南的诊断标准 : 经组织学或细胞学证实为恶性实体肿瘤 ; 血红蛋白 (Hb) 10.0 g/ dl; 不分年龄性别国籍 ; 治疗前未接受化疗或放疗 ; 排除其他原因引起的贫血干预措施 EPO vs. 空白对照结局测量指标血红蛋白变化输血率输血量红细胞变化网织红细胞计数变化铁蛋白变化血清铁变化等 1.2 检索策略以 ( 癌 OR 恶性肿瘤 )AND( 红细胞生成素 OR EPO OR 怡泼津 OR 利血宝 )AND 贫血检索中国期刊全文数据库 (CNKI)(1994 ~ ); 以 (neoplasm * OR tumor * OR cancer * )AND erythropoietin AND anaemia * 检索 PubMed(1966 ~ ) 检索词分目标疾病和干预措施两大部分, 并根据具体数据库调整, 所有检索采用主题词 [MEDLINE (MeSH),EMASE(EMTREE)] 与自由词相结合的方式, 所有检索策略通过多次预检索后确定手工检索 1994 年至今中华血液学杂志等, 以及未发表的研究和会议资料并用 Google Scholar Medical Martix 等搜索引擎在互联网上查找相关文献, 追查已纳入文献的参考文献, 与本领域专家通讯作者等联系以获取以上检索未发现的相关信息如试验报告不详或资料缺乏, 通过信件与作者进行联系获取 1.3 文献筛选和资料提取 2 位研究者独立阅读所获文献题目和摘要, 在排除明显不符合纳入标准的试验后, 对可能符合纳入标准的试验阅读全文, 以确定符合纳入标准 2 位研究者交叉核对纳入试验的结果, 对有分歧而难以确定其纳入的试验通过讨论或由第 3 位研究者决定其纳入缺乏的资料通过电话或信件与作者进行联系予以补充提取资料主要包括 :1 一般资料 : 题目作者姓名发表日期和文献来源 ;2 研究特征 : 研究对 CJEM 843

3 Review Articles Chin J Evid-based Med 2010, 10(7): 象的一般情况各组病人的基线可比性干预措施 ; 3 结局测量指标 : 血红蛋白变化输血率输血量红细胞变化网织红细胞计数变化铁蛋白变化血清铁变化等 1.4 质量评价纳入研究的方法学质量依据 Cochrane 评价手 [20] 册对随机对照试验的质量评价标准进行评估 : 1 采用何种随机分配方法, 方法正确 ;2 进行分配隐藏, 方法正确 ;3 采用盲法, 对哪些人实施了盲法 ;4 有无失访和退出, 采用意向性分析针对每个纳入研究, 对上述 6 条作出 A( 低偏倚风险 ) ( 中度偏倚风险 ) C( 高偏倚风险 ) 三级的评价 1.5 统计分析采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan5.0 进行 Meta 分析计数资料采用优势比 (OR) 为疗效分析统计量 ; 计量资料采用加权均数差 (MD) 或标准化均数差 (SMD) 为疗效分析统计量各效应量均以 95% 可信区间 (CI) 表示各纳入研究结果间的异质性采用 χ 2 检验当各研究间有统计学同质性 (P>0.1,I 2 <50%) 时, 采用固定效应模型进行 Meta 分析 ; 如各研究间存在统计学异质性 (P<0.1, I 2 >50%), 分析其异质性来源, 对可能导致异质性的因素进行亚组分析, 若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时, 采用随机效应模型进行分析若异质性源于低质量研究, 进行敏感性分析如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时, 采用描述性分析 2 结果 2.1 检索结果初检出相关文献 576 篇, 根据纳入标准, 阅读题目和摘要排除非随机对照试验重复发表非临床研究文献, 初筛获得 29 篇文献, 进一步阅读全文 [12,13,15,21-29] 排除重复发表文献最终纳入 12 个研究, 包括 2250 例患者 2.2 纳入研究的一般情况和质量评价纳入研究基线一致, 见表 1 纳入研究均描述 [22] 采用了随机分组, 但只有 1 个研究描述具体方法 ; [22,25-27,29] [24] 5 个研究提及 ; 只有 1 个研究描述分配隐藏, 其余研究均未描述 ; 纳入研究均有失访, [22,24,25,27] 只有 4 个研究采用了意向性分析质量评 [22,23] 价结果显示,2 个研究为 C 级, 其余研究为初检出相关文献 576 篇去重后文献 559 篇阅读摘要排除 : 综述 296 篇病例报道 102 篇其他 122 篇初步纳入相关文献 29 篇阅读全文排除无关 RCT 17 篇最终纳入相关文献 12 篇图 1 文献检索和筛选流程表 1 纳入研究的基本特征纳入研究病例年龄 ( 岁 ) EPO 对照 EPO 对照测量指标李勇 2002 [12] ~ 78 Hb HCT RC Ret 红细胞压积血液粘滞度不良反应周立新 2006 [13] 输血需求并发症 Hb HCT 周明 2004 [15] ± ±10.1 Hb HCT 收缩压舒张压不良反应迟玉华 2008 [21] 有效率 Hb 输血需求停药者比率 KPS 评分不良反应 Smith 2008 [22] ± ±11.4 输血需求 Hb 生活质量安全性( 不良反应, 生存率 ) Charu 2007 [23] ± ±12.5 住院时间转铁蛋白 Hb 输血需求 Christodoulakis 2005 [24] ~ ~ 89 Hb HCT 输血需求手术失血量 Mystakidou 2005 [25] Hb HCT RC 生活质量 Kosmadakis 2003 [26] ± ±2 Hb HCT Ret 血清铁铁蛋白输血需求并发症 Scott 2002 [27] ± ±10.75 Hb HCT RC 输血需求 raga 1999 [28] ± ±9.2 Hb HCT RC MCV 铁蛋白输血需求 Kettelhack 1998 [29] ~ ~ 91 输血需求手术失血量 Hb 注 :EPO: 促红细胞生成素 CJEM Editorial oard of Chin J Evid-based Med

4 论著二次研究中国循证医学杂志 2010, 10(7): 表 2 纳入研究的方法学质量评价研究随机方法分配隐藏盲法失访或退出 ITT 分析质量等级李勇 2002[12] 周立新 2006[13] 周明 2004[15] 分层未采用 C Christodoulakis 2005 C Mystakidou 2005[25] [26] Kosmadakis 2003 Scott 2002[27] raga 1999[28] 迟玉华 2008 [21] Smith 2008[22] Charu 2007[23] [24] [29] Kettelhack 1998 道了需要输血的人数各研究间有统计学异质性级具体见表 Meta分析结果 I2= 46% P=0.07 故采用随机效应模型进行 Meta 输血量 6 个研究 [12,13,15,24,26,27] 报道了输血量各研究间有统计学异质性 I =88% P< 分析结果显示两组差异有统计学意义 OR= %CI P=0.02 图 3 采用随机效应模型进行 Meta 分析结果显示治疗 2 周后血红蛋白变化值 4 个研究 [13,15,21, 两组差异有统计学意义 SMD= %CI 23] P= 图需要输血的人数 7 个研究 [13,21,22,24,26,27,29] 报 2010 中国循证医学杂志编辑部报道了治疗 2 周后血红蛋白变化各研究间有统计学异质性 I2= 97% P< 去除 Char 的研究 [23] 进行敏感性分析仍有异质性说明该结果不 CJEM 845

5 Review Articles Chin J Evid-based Med 2010, 10(7): 同不造成异质性的主要原因, 进一步分析未见明显临床异质性, 故采用随机效应模型进行 Meta 分析结果显示, 两组差异有统计学意义 [SMD=2.40, 95%CI(0.29,4.52),P=0.03]( 图 4) 3 讨论癌性贫血属于慢性病贫血 (ACD) 范畴, 但其发病机制与 ACD 不尽相同, 内源性 EPO 对贫血的反馈性增生相对不足, 以及骨髓红系对 EPO 的反 [30] 应性增生不足在其发病中起关键作用癌性贫血主要由一系列细胞因子如白介素肿瘤坏死因子生长因子等在基因水平上抑制 EPO 的生成并 [7-11] 直接抑制骨髓红细胞的产生 EPO 主要由肾脏近球细胞分泌的一种重要激素, 它的生理作用主要促进骨髓中的红细胞系增殖分化成熟和释放, 加速骨髓红系造血的恢复补充内源性 EPO 的 [15] 绝对和相对不足本研究遵循 Cochrane 系统评价原则, 对促红细胞生成素治疗恶性肿瘤贫血的临床随机对照试验的有效性和安全性进行合并分析, 结果显示 :EPO 可以增加血红蛋白量, 减少需要输血的人数和输血量但在需要输血的人数输血量和治疗 2 周后的血红蛋白变化值存在异质性, 可能因为不同的治疗剂量及疗程等存在差异所致从纳入研究可以看出, 其研究质量和研究设计均存在诸多问题纳入研究均描述采用了随机分组, 但只有一个研究详细描述具体的随机方法 ; 只 [22,25,26,27,29] 有 5 个研究提及 ; 此外, 所有研究都没有描述分配隐藏的具体方案因此纳入研究可能存在选择偏倚实施偏倚测量偏倚等, 影响试验质量此外, 不同研究对相同指标的测量时间没有完全达成一致, 会导致一定的测量偏倚的存在由于上述原因, 各研究存在明显临床异质性, 但所有结果的趋势一致, 可以初步得出具有临床指导意义的结论大部分研究样本量小, 缺乏统一的测量量表和观察指标, 因此今后的临床研究应注意采用正确的随机方法分配隐藏方案及盲法, 报告失访情况, 以减少选择性实施性测量性等偏倚 ; 同时应开展大样本多中心测量工具和结局指标统一的随机对照试验今后的研究应多关注 EPO 治疗 MTA 的最佳剂量的选择问题综上所述, 目前的研究表明 EPO 对非放疗化疗所致的癌性贫血有效因能够合并的有效指标有限, 还需要开展精心设计多中心大样本的随机对照试验 ( 符合 CONSORT 标准 ) 来进一步评价参考文献 1 陈衍, 刘文超, 程婕. 癌性贫血的最新临床研究进展. 现代肿瘤医学, 2008, 16(11): Henry DH. Supplemental Iron: A Key to Optimizing the Response of Cancer-Related Anemia to rhuepo? Oncologist, 1998, 3(4): Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A, et al. Anaemia in cancer: pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev, 2000, 26(4): 李黎波, 罗荣城. 癌性贫血患者血清促红细胞生成的检测及临床意义. 第一军医大学学报, 2003, 23(9): Littlewood TJ. Erythropoietin for the treatment of anemia associated with hematological malignancy. Hematol Oncol, 2001, 19(1): Glaspy J. The impact of epoetin alfa on quality of life during cancer chemotherapy: a fresh look at an old problem. Semin Hematol, 1997, 34(Suppl 2): Faquin WC, Schneider TJ, Goldberg MA. Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production. lood, 1992, 79(8): Leng HM, Albrecht CF, Kidson SH, et al. Erythropoietin production in anemia associated with experimental cancer. Exp Hematol, 1999, 27(5): Chung IJ, Dai C, Krantz S. Stem cell factor increases the expression of FLIP that inhibits IFNgamma-induced apoptosis in human erythroid progenitor cells. lood, 2003, 101(4): Feelders RA, Vreugdenhil G, Eggermont AM, et al. Regulation of iron metabolism in the acute-phase response: interferon gamma and tumor necrosis factor alpha induce hypoferraemia, ferritin production and a decrease in circulating transferrin receptors in cancer patients. Eur J Clin Invest, 1998, 28(7): Rice L, Alfrey CP, Driscoll T, et al. Neocytolysis contributes to the anemia of renal disease. Am J Kidney Dis, 1999, 33(1): 李勇, 龙跃平. 重组人促红细胞生成素治疗消化道恶性肿瘤伴贫血的临床研究. 腹部外科, 2002, 15(4): CJEM Editorial oard of Chin J Evid-based Med

6 中国循证医学杂志 2010, 10(7): 842~ 周立新, 吴伟新, 李明, 等. 重组人红细胞生成素纠正胃癌患者术前贫血的临床观察. 药学服务于研究, 2006, 6(3): 王玉斌, 陈文俊, 郑维锷, 等. 大剂量 / 常规剂量促红细胞生成素治疗癌性贫血的随机对比研究. 实用中西医结合临床, 2007, 7 (2): 周明, 王远东, 韩国栋, 等. 促红细胞生成素在食管癌患者中的应用. 岭南现代临床外科, 2004, 4(2): Glaspy JA, Jadeja JS, Justice G, et al. Darbepoetin alfa given every 1 or 2 weeks alleviates anaemia associated with cancer chemotherapy. r J Cancer, 2002, 87(3): Leyland-Jones ; EST Investigators and Study Group. reast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol, 2003, 4(8): Henke M, Laszig R, Rübe C, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2003, 362(9392): okemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Taskforce for the Elderly. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer, 2007, 43(2): Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version [updated September 2008]. The Cochrane Collaboration, Available from 21 迟玉华, 王宏, 陈玉. 益比奥大剂量冲击维持疗法对恶性肿瘤贫血的疗效探讨. 现代肿瘤医学, 2008, 16(8): Smith RE Jr, Aapro MS, Ludwig H, et al. Darbepoetin alpha for the treatment of anemia in patients with active cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol, 2008, 26(7): 论著二次研究 23 Charu V, elani CP, Gill AN, et al. Efficacy and safety of every- 2-week darbepoetin alfa in patients with anemia of cancer: a controlled, randomized, open-label phase II trial. Oncologist, 2007, 12(6): Christodoulakis M, Tsiftsis DD; Hellenic Surgical Oncology Perioperative EPO Study Group. Preoperative epoetin alfa in colorectal surgery: a randomized, controlled study. Ann Surg Oncol, 2005, 12(9): Mystakidou K, Kalaidopoulou O, Katsouda E, et al. Evaluation of epoetin supplemented with oral iron in patients with solid malignancies and chronic anemia not receiving anticancer treatment. Anticancer Res, 2005, 25(5): Kosmadakis N, Messaris E, Maris A, et al. Perioperative erythropoietin administration in patients with gastrointestinal tract cancer: prospective randomized double-blind study. Ann Surg, 2003, 237(3): Scott SN, oeve TJ, McCulloch TM, et al. The effects of epoetin alfa on transfusion requirements in head and neck cancer patients: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Laryngoscope, 2002, 112(7 Pt 1): raga M, Gianotti L, Gentilini O, et al. Erythropoiesis after therapy with recombinant human erythropoietin:a dose-response study in anemic cancer surgery patients. Vox Sang, 1999, 76(1): Kettelhack C, Hönes C, Messinger D, et al. Randomized multicentre trial of the influence of recombinant human erythropoietin on intraoperative and postoperative transfusion need in anaemic patients undergoing right hemicolectomy for carcinoma. r J Surg, 1998, 85(1): 林梅英, 秦冰, 陆运鑫. 铁剂联合重组人促红细胞生成素治疗癌性贫血. 实用医药杂志, 2008, 25(7): 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 蔡羽嘉 2010 中国循证医学杂志编辑部 CJEM 847

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