沈炳宏潘玉華賴仁淙欒台生林玉琳 前言慢性鼻竇炎 (chronic rhinosinusitis,crs) 與鼻息肉 (nasal polyp,np) 是最令耳鼻喉科醫師頭痛的疾病之一 目前一般認為鼻竇炎的患者有無產生鼻息肉這兩組病人必須分開討論, 因兩者發生的原因與預後可能不同 引發此疾病的原因除了

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1 原著研究 慢性鼻竇炎或鼻竇炎合併鼻息肉病人組織抹片嗜伊紅白血球增生與術後主客觀評估之間的臨床意涵 1 1 1* 2 2 沈炳宏潘玉華賴仁淙欒台生林玉琳 1 2 光田醫療社團法人光田綜合醫院耳鼻喉科檢驗科摘要目的 : 許多研究者嘗試找到一些因子來探討或預測單純鼻竇炎 ( C h r o n i c rhinosinusitis without nasal polyps, CRSsNP) 或合併鼻息肉 (with nasal polyps, CRSwNP) 術後的結果, 但往往令人氣餒 本研究藉由病人組織嗜伊紅白血球計數 (Eos) 來探討與病患術後主客觀評估之間的關係 方法 : 在 2008 年 6 月至 2009 年 2 月間, 雙側性鼻竇炎或合併鼻息肉的成年病人進入本研究 由同一位開刀者執行鼻竇內視鏡手術時採集檢體並製作抹片, 鼻息肉的病人採集息肉製作抹片, 單純鼻竇炎的病人採集上頷竇腫脹的黏膜製作抹片 抹片乾燥後送至檢驗科在油鏡 1000 倍視野下觀察在 100 個白血球中有多少個嗜伊紅白血球 (Eos%) 病患症狀改善分數以術後 6 個月左右的主觀評分作紀錄 (patient response scale, PRS), 並同時用內視鏡觀察病患的鼻竇內黏膜腫脹的程度 (Mucosal swelling score, MSS) 分泌物的多寡 (Pus accumulation score, PAS) 與鼻息肉是否有復發及其程度 結果 : 共 58 位病人進入本研究, 其中 CRSsNP 共 36 位, CRSwNP 有 22 位 平均追蹤 7.3 個月 (5.6~8.3 個月 ) PRS-CRSsNP 平均為 1.64 分而 PRS-CRSwNP 為 1.95 分, 但兩者並無統計學上顯著的差異 Eos%-CRSsNP 平均為 9.5 而 Eos%-CRSwNP 為 12.27, 但兩者亦無顯著差異 Eos% 的多寡與 PRS 的關係, 在有無息肉組間都只呈現弱相關, 但若以整體 58 位病人來看 Eos% 與 PRS-total 則呈現中度相關 (r=0.48) Eos% 與術後內視鏡的發現, 在 CRSsNP 這組 MSS 與 PAS 相關係數為 0.33 與 0.55; 而在 CRSwNP 這組, Eos% 與 MSS PAS 的相關性分別為 0.56 與 0.32 而 CRSwNP 這組, 息肉是否復發與 Eos% 只呈現弱相關 (r=0.26) 結論 : 本研究試圖說明了組織 Eos 增生並不能說病人的預後一定不好 ; 在無鼻息肉這組, 若 Eos 增生可能要注意未來持續鼻分泌物的問題 ; 反之有鼻息肉這組未來可能要持續關注黏膜腫脹的問題 息肉是否會復發與 Eos 的多寡只呈現弱相關, 因此可以推論鼻息肉的病理生理學應該還有其他的因素來共同引發 未來我們會持續收集個案, 並加上其他的因素再來更進一步探討 關鍵字 : 鼻竇炎, 鼻息肉, 嗜伊紅白血球增生, 鼻竇內視鏡手術 * 通訊作者收件日期 :2010 年 01 月 11 日 ; 接受日期 :2010 年 02 月 12 日

2 沈炳宏潘玉華賴仁淙欒台生林玉琳 前言慢性鼻竇炎 (chronic rhinosinusitis,crs) 與鼻息肉 (nasal polyp,np) 是最令耳鼻喉科醫師頭痛的疾病之一 目前一般認為鼻竇炎的患者有無產生鼻息肉這兩組病人必須分開討論, 因兩者發生的原因與預後可能不同 引發此疾病的原因除了為人所熟知的細菌之外, 免疫系統的失調 aspirin 過敏與氣喘 黴菌的感染 抽煙的習慣等, 都有可能讓鼻竇炎或合併鼻息肉的患者飽嘗復發之苦 臨床上慢性鼻竇炎與鼻息肉的病人可以選擇接受內視鏡鼻竇手術 (endoscopic sinus surgery, ESS) ESS 的成功率約在 8~9 成左右, 但這大部份是短期內的報告 (2 年內 ), 以長期來說, 縱使臨床醫師及病人都很積極的面對與治療鼻竇炎, 鼻竇不穩定的機率可能還是有 3~4 成 面對此高復發率的疾病, 基礎研究的醫師有興趣的當然是致病的病理生理機轉, 但以臨床醫師而言, 如果能在病人鼻竇手術時採集下來的檢體加以分析, 或許可以發現一些端倪來解釋臨床的現象或是預後 例如組織中的嗜伊紅白血球 (eosinophil), 長期以來被認為在發炎反應具有舉足輕重的地位 本研究藉由病人鼻竇患病組織或是鼻息肉的嗜伊紅白血球計數來探討與病患術後主客觀評估之間的關係 材料與方法本研究為前瞻性, 並經光田醫療社團法人光田綜合醫院人體試驗委員會認證通過 在 2008 年 6 月至 2009 年 2 月間, 雙側慢性鼻竇炎或合併鼻息肉的成年病人, 並符合開刀適應症者進入本研究 由同一位執刀者在執行 ESS 時採集檢體並製作抹片 慢性鼻竇炎合併鼻息肉 (CRS with NP, CRSwNP) 的病人採集鼻竇骨質通道複合體 (osteomeato-complex) 處的息肉製作抹片, 而單純鼻竇炎的病人 (CRS without NP,CRSsNP) 採集上頷竇自 然出口 (natural ostium) 處腫脹的黏膜製作抹片 抹片乾燥後送至檢驗科在油鏡 1000 倍視野下觀察在 100 個白血球中有多少個嗜伊紅白血球 (Eos%), 請參閱圖一 病患症狀主觀改善分數以術後 6 個月左右的主觀評分作紀錄 (patient response scale, PRS), 並同時用內視鏡客觀地觀察病患的鼻竇內黏膜腫脹的程度 (mucosal swelling score,mss) 分泌物的多寡 (pus accumulation score,pas) 與鼻息肉是否有復發及其程度 圖一 在油鏡 1000 倍視野下所觀察到的嗜伊紅白血球 ( 黑色箭頭所指處 ) 結果共 58 位病人進入本研究, 其中 CRSsNP 這組共 36 位, CRSwNP 這組有 22 位 平均追蹤 7.3 個月 (5.6~8.3 個月 ) 病患症狀主觀改善分數(PRS) 在 CRSsNP 這組平均為 1.64 分而在 CRSwNP 這組為 1.95 分, 但兩者並無統計學上顯著的差異 嗜伊紅白血球百分比 (Eos%) 在 CRSsNP 這組平均為 9.5(%) 而在 CRSwNP 這組為 12.27(%), 但兩者在統計上亦無顯著差異 Eos% 的多寡與 PRS 分數的關係, 在有無息肉組間都只呈現弱相關, 但若以整體 58 位病人來看 Eos% 與 PRS 分數則呈現中度相關 (r=0.48) Eos% 與 22 Kuang Tien Medical Journal Vol.5 No

3 慢性鼻竇炎嗜伊紅白血球增生 : 臨床意涵 術後內視鏡客觀的評估, 在 CRSsNP 這組 MSS 與 PAS 相關係數為 0.33 與 0.55, 請參閱圖二 ; 而在 CRSwNP 這組, Eos% 與 MSS PAS 的相關性分別為 0.56 與 0.32, 請參閱圖三 而 CRSwNP 這組, 息肉是否復發與 Eos% 只呈現弱相關 (r=0.26), 請參閱圖四 圖四 在有息肉 (CRSwNP) 這組, 術後息肉是否復發與 Eos% 只呈現弱相關 (r=0.26) 討論 圖二 在無息肉 (CRSsNP) 這組,Eos% 與術後內視鏡客觀的評估 : 分泌物的多寡 (PAS) 相關係數為 0.55 圖三 在有息肉 (CRSwNP) 這組,Eos% 與術後內視鏡客觀的評估 : 黏膜腫脹的程度 (MSS) 相關係數為 0.56 在 80 年代內視鏡手術開始蓬勃發展後, 鼻竇炎的手術也進入了另一個里程碑 過往粗暴的使用 Cadwell-Luc 方法鑿開鼻竇來治療鼻竇炎已不復見 取而代之的, 是利用內視鏡仔細觀察鼻竇的解剖構造, 移除病灶但卻小心保留住正常的組織 因此鼻竇內視鏡手術也可以冠上 功能性 三個字, 成為 功能性鼻竇內視鏡手術,Functional ESS, 或稱 FESS 目前美國每年約有 30 萬人接受 FESS, 而台灣每年約有 1 萬人接受此手術 可惜的是,FESS 的成功率從 67~98% 都有學者報告過 ; 不僅如此, 約有 10~15% 的病人必須接受再次手術, 而且大部份初次手術失敗後的病人在術後第 2 個月到第 18 個月不舒服症狀就會出現 (1) 因此, 許多學者投入慢性鼻竇炎及鼻息肉的基礎或臨床研究, 希望可以找到一些因子, 來預測或是解釋此類病人的病理生理機轉或是接受手術之後的預後 其中在基礎方面, 鼻竇炎患者鼻黏膜嗜伊紅

4 沈炳宏潘玉華賴仁淙欒台生林玉琳 白血球 (eosinophil) 及 Interleukin 的研究甚多 這 20 年來, 嗜伊紅白血球被認為和氣喘 寄生蟲病 肉芽腫疾病 組織纖維化 惡性腫瘤 與許多鼻與鼻竇疾病有關 (2) Newman 等 (3) 在 1994 年首次針對 104 位慢性鼻竇炎患者分析組織與周邊嗜伊紅白血球增多的情況, 確實與疾病的嚴重度呈正比 周邊血液嗜伊紅白血球增多的病人有高達 87% 是屬於較嚴重的鼻竇炎病患, 而組織嗜伊紅白血球增多的病人則有 65% 是屬於較嚴重的鼻竇炎病患 Zadeh 等 (4) 針對 620 位慢性鼻竇炎患者進行研究, 其中可以發現 5% 為周邊血液嗜伊紅白血球增多, 此類的病患有很明顯的再復發率 (94% vs 32%), 須再次手術的機率也遠大於沒有周邊血液嗜伊紅白血球增多的病人 (84% vs 24%) Bonfils 等 (5) 針對 145 位鼻竇炎合併鼻息肉的病患術後追蹤平均 64 個月, 發現組織嗜伊紅白血球增多的病人, 術後的鼻涕倒流較難控制 Szucs 等 (6) 針對 48 個鼻竇炎患者的術中鼻竇黏膜進行分析, 發現 60~80% 的慢性鼻竇炎患者有組織嗜伊紅白血球增多的現象 以我們的研究而言, 合併鼻息肉的病患的病理抹片約只有 4 成有嗜伊紅白血球增多的現象, 甚至沒有鼻息肉的病患只有約 2 成有嗜伊紅白血球增多, 且這兩組並沒有統計學上的差別 (p=0.154) Bryson 等 (7) 把 116 個鼻竇炎的病人成有無息肉兩組, 發現組織嗜伊紅白血球增多的比例也沒有顯著的差別 回到我們的研究, 若以術後 6 個月左右病人主觀的滿意度來看, 嗜伊紅白血球增多的病人確實滿意度較差 (p<0.05, r=0.48) 依照合理的推測, 我們亞洲慢性鼻竇炎的患者中, 嗜伊紅白血球增多所扮演致病角色可能沒有白種人多 ; 但是, 若有嗜伊紅白血球增多的情況, 則和外國人一樣, 病況會比較不穩定 滿意度也會比較差 另一篇文章選擇了單純鼻竇炎 沒有息肉 沒有過敏的患者共 100 人, Baudoin 等 (8) 發現嗜伊紅白血球增多的病人在術後第 12 個與第 24 個月作評估, 他們的整體症狀 改善和嗜伊紅白血球增多並沒有統計上的關連性 只有和鼻分泌物這個症狀有關 慢性鼻竇炎發生的原因一直眾說紛紜 Hamilos(9) 於 2000 年將其發生的原因大分成 細菌性 與 非細菌性 以細菌性而言很容易理解鼻竇發炎的原因, 可惜的是, 在慢性鼻竇炎的患者中能培養出細菌的機率約只有 5% 細菌多變的樣貌 共生的情況 甚至 biofilm 的形成, 都讓大部份的臨床醫師同意用抗生素來治癒慢性鼻竇炎是緣木求魚 我們自然就把焦點擺在非細菌性的原因 其中最主要的便是發炎反應 以感染性的發炎而言, 在非過敏性 慢性鼻竇炎的患者中的上頜竇洗出物可以見到很多的嗜中性白血球與相當高的 IL-8 濃度 另外一類鼻竇炎的病人幾乎沒有感染的跡象, 但他們的鼻竇黏膜異常增厚並且合併鼻息肉 此類病人一半都有氣喘, 有的還合併阿斯匹靈過敏 這類病人組織嗜伊紅白血球明顯增多 (MBP+ 或 EG2+), 發炎細胞 (CD45+) 則呈現中度增加 除此之外, 製造 IL-5 的 T 淋巴球 表皮細胞 C-C chemokines 的表現 發炎前驅的細胞激素 及 VCAM-1 皆會增加 (9,10) 作者並以自身的經驗闡述慢性鼻竇炎的患者手術前投與 4~6 周的抗生素與類固醇合併使用可以使術後鼻竇的情況更加穩定 以鼻息肉而言其致病機轉則更具爭議性 Bachert 等 (11) 研究 3000 位異位性體質的病人, 鼻息肉的發生率只有 0.5%; 但 300 位非過敏的患者鼻息肉的發生率卻有 4.5% Alatas 等 (12) 建議將鼻息肉的病人分成 過敏性 與 非過敏性 這兩組 過敏性這一組, 組織嗜伊紅白血球增多的情況很普遍, 且使用類固醇治療後, 發炎細胞 ( 包括嗜伊紅白血球 ) 下降幅度很明顯 ; 反之, 在非過敏性這一組, 組織嗜伊紅白血球增多的情況不常見, 且使用類固醇治療後發炎細胞下降幅度不明顯 雖然這不能代表現這兩組病人使用類固醇治療後主觀症狀是否有差異, 但仍然暗示了這兩組 24 Kuang Tien Medical Journal Vol.5 No

5 慢性鼻竇炎嗜伊紅白血球增生 : 臨床意涵 病人的病理生理機轉可能不同 我們此篇的報告亦沒有顯示出組織嗜伊紅白血球增多的病人鼻息肉復發的情況會比較嚴重 ( 相關係數 r=0.26) 以日本的一篇基礎研究報告來看,Fan 等 (13) 認為嗜伊紅白血球的活化是鼻息肉病理生理機轉中相當重要的事件 他們認為 T 細胞衍生出的 IL-5, 以及活化的嗜伊紅白血球自動分泌的 IL-5 是嗜伊紅白血球性發炎擴展與持續最主要的原因 雖然我們的報告指出息肉是否復發與嗜伊紅白血球增多 (Eos%) 只呈現弱相關, 但 Eos% 與術後鼻竇黏膜水腫的程度 (MSS) 有中度的相關 (r=0.57), 也再度印證了嗜伊紅白血球在鼻竇黏膜發炎與水腫可能有著舉足輕重的地位 結論本研究發現在鼻息肉或鼻竇炎檢體抹片中嗜伊紅白血球所佔的比例並沒有很大的不同, 顯示病人會不會產生鼻息肉不單是嗜伊紅白血球增多可以完全解釋的 而且我們的研究也顯示出組織嗜伊紅白血球增生並不能說病人的預後一定不好 ; 但是若以術後客觀的鼻內視鏡來觀察病人鼻竇的情況, 我們發現在無鼻息肉的病人這組, 若有嗜伊紅白血球增多的情況, 可能要注意未來持續鼻分泌物的問題 ; 反之在有鼻息肉病人這組, 未來可能要持續關注黏膜腫脹的問題 息肉是否會復發與嗜伊紅白血球的多寡只呈現弱相關, 因此可以推論鼻息肉的病理生理學應該還有其他的因素來共同引發 嗜伊紅白血球毋庸置疑的在許多發炎的反應中扮演舉足輕重的角色, 可惜的是, 鼻竇炎有或無合併鼻息肉病人的致病或反覆發作的原因仍然有許多未知的領域, 等待鼻科的醫師再努力研究 * 本論文曾在第 87 屆台灣耳鼻喉科醫學會 (98 年 11 月 8 日, 台中 ) 做口頭宣讀 參考文獻 1. Michael JS, Kristopher FL. Principles of revision functional endoscopic sinus surgery. Oper Tech Otolaryngol 2006; 17: Ron E, Francesca LS. The role of the eosinophil in nasal diseases. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 13: Newman LJ, Platts-Mills TA, Phillips CD, Hazen KC, Gross CW. Chronic sinusitis. Relationship of computed tomographic findings to allergy, asthma, and eosinophilia. JAMA. 1994; 271: Zadeh MH, Banthia V, Anand VK, Huang C. Significance of eosinophilia in chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2002; 16: Bonfils P, Badoual C, Bonfils NA, Gallas D, Malinvaud D. Eosinophil infiltration of nasal polyps in patients with nasal polyposis: role in clinical evolution after medical and surgical treatment. J Laryngol Otol. 2009; 123: Szucs E, Ravandi S, Goossens A, Beel M, Clement Peter AR. Eosinophilia in the ethmoid mucosa and its relationship to the severity of inflammation in chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2002; 16: Bryson JM, Tasca RA, Rowe-Jones JM. Local and systemic eosinophilia in patients undergoing endoscopic sinus surgery for chronic rhinosinusitis with and without polyposis. Clin Otolaryngol 2003; 28: Baudoin T, Cupic H, Geber G, Vagic D, Grgic M, Kalogjera L. Histopathologic parameters as predictors of response to endoscopic sinus surgery in nonallergic patients with chronic rhinosinusitis. Otolaryngol head neck surg 2006; 134: Hamilos DL. Chronic sinusitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:

6 沈炳宏潘玉華賴仁淙欒台生林玉琳 10. Pawliczak R, Lewandowska-Polak A, Kowalski ML. Pathogenesis of nasal polyps: an update. Curr allergy asthma rep 2005; 5: Bachert C, Hormann K, Mosges R. An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy 2003; 58: Alatas N, Baba F, San I, Kurcer Z. Nasal polyp diseases in allergic and nonallergic patients and steroid therapy. Otolaryngol head neck surg 2006; 135: Fan GK, Wang H, Takenaka H. Eosinophil infiltration and activation in nasal polyposis. Acta Otolaryngol 2007; 127: Kuang Tien Medical Journal Vol.5 No

7 Original Article Clinical Implications of Tissue Eosinophilia in regard to the Postoperative Assessments in Patients of Chronic Rhinosinusitis with or without Polyps Ping-Hung Shen 1,Yu-Hua Pan 1,Jen-Tsung Lai 1*,Tai-Sheng Luan 2,and Lin-Yu Lin 2 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery 1 and Clinical Laboratory 2, Kuang-Tien General Hospital, Taichung, Taiwan Abstract BACKGROUND: Clinically, it s hard to point out some factors which may contribute the outcome of endoscopic sinus surgery in patients with chronic rhinosinusitis without nasal polyps(crssnp) or with nasal polyps(crswnp). We try to find out the relationship between the tissue eosinophilia and the objective or subjective surgical outcomes of these patients. METHODS: We collect patients who fulfill the criteria of CRS with or without nasal polyps from Jun to Feb They all received endoscopic sinus surgery by the same surgeon and diseased tissue or polyps were acquired at the same time. The tissue was made slides and inspected by high-powered microscope for eosinophil counting (Eos%). Subjective outcome improvements were assessed by patient response scale(prs) around six months postoperatively; objective findings consisted of mucosal swelling score(mss) pus accumulation score(pas) and the extent of polyp recurrence. RESULTS: The study was approved by IRB in Kaung-Tien General Hospital. Total 58 patients were recruited. We have 36 CRSsNP patients and 22 CRSwNP patients. Median follow-up periods is 7.3 months (5.6~8.3 months). PRS in CRSsNP is 1.64 in average and 1.95 in CRSwNP group, but there s no significant difference between the two groups. Eos% in CRSsNP is 9.5 in average and 12.4 in CRSwNP group, but there s no significant difference between the two groups too. Eos% has a moderate correlation with PRS in total patients (r=0.58). As regard to the relationship between the postop sinuscopy findings and the Eos%, Eos% is moderately related to the PAS in the CRSsNP group (r=0.55) but is moderately related to the MSS in the CRSwNP group (r=0.56). Surprisingly, there s just a weak correlation between the polyp recurrence and the Eos%. CONCLUSIONS: Tissue eosinophils distribution makes no difference between the CRSwNP and the CRSsNP group; however, we have persisted rhinorrhea symptoms in CRSsNP patients with tissue eosinophilia; in the other hand, we have persisted sinonasal mucosal swelling in CRSwNP patients with tissue eosinophilia. Polyp recurrence is weakly related to tissue eosinophilia that may explain the multiple pathway predisposed to the genesis or recurrence of the nasal polyps. Key words: rhinosinusitis, nasal polyp, eosinophilia, endoscopic sinus surgery *Corresponding author Received:11 Jan 2010;Accepted:12 Feb

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