268 第 23 卷 1 细胞因子在 GVHD 发生中的作用细胞因子在急性 GVHD(aGVHD) 发生中的作用可以概括为连续的三个阶段第一阶段 : 预处理过程, 特别是为了预防移植物排斥而进行的大剂量的化疗及放疗, 使胃肠道黏膜表面损伤, 形成细菌降解产物, 如脂多糖, 从而导致受者组

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慕渭穆
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1 第 23 卷第 3 期 2011 年 3 月 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol. 23, No. 3 Mar., 2011 文章编号 : (2011) 移植物抗宿主病和移植物抗白血病相关细胞因子的研究进展曹琳琳, 孙自敏 * ( 安徽医科大学附属省立医院血液科, 合肥 ) 摘要 : 异基因造血干细胞移植 (allogeneic hemotoic stem cell transplantation, allo-hsct) 是治疗血液系统恶性肿瘤的有效方法, 治疗效果主要依赖于移植物抗白血病效应 (graft-versus-leukemia, GVL), 可以清除残存肿瘤细胞, 达到完全治愈恶性血液病的目的然而,GVL 与 allo-hsct 的并发症移植物抗宿主病 (graftversus-host disease, GVHD) 紧密相连通过合理调节一些细胞因子的作用可以达到降低 GVHD 保留 GVL 的目的该文就 GVHD 与 GVL 发生机制中相关细胞因子作用的研究进展做一综述关键词 : 移植物抗宿主病 ; 移植物抗白血病效应 ; 细胞因子中图分类号 :R733; R 文献标识码 :A Progress on research of cytokines in graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia CAO Lin-Lin, SUN Zi-Min* (Department of Hematology, Provincial Hospital, Anhui Medical University, Hefei , China) Abstract: Allogeneic hemotoic stem cell transplantation (allo-hsct) is now an effective treatment for multiple malignant hematological tumors. Graft-versus-leukemia (GVL) after allo-hsct can eliminate residual tumor cells and improve survivals, while it is closely related with severe graft-versus-host diseases(gvhd). Now many scientists reached an agreement that by controlling the role of some cytokines can achieve the purpose of reducing GVHD as well as remain GVL. This review provides a discussion of the current state of the literature regarding the key GVHD and GVL cytokines and their capacity to predict clinical disease outcome. Key words: graft-versus-host disease; graft-versus-leukemia; cytokines 异基因造血干细胞移植 (allogeneic hemotoic stem cell transplantation, allo-hsct) 已被广泛应用于根治血液系统恶性肿瘤造血衰竭性疾病以及一些遗传性和代谢性疾病然而, 移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease, GVHD) 仍然是 allo-hsct 后常见的并发症和主要死亡原因之一 GVHD 常常与移植物抗白血病密切关联, 利用免疫系统内在的调节机制调节异基因免疫应答, 控制 GVHD 的发生, 同时保留抗感染及抗肿瘤免疫已成为目前移植耐受研究的焦点在移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的病理生理机制中, 有着众多的细胞因子参与, 不同的细胞因子对两者有着不同的影响, 通过研究发现某些细胞因子在减轻移植物抗宿主病的同时可以保留或增强移植物抗白血病效应本文从细胞因子的角度探讨两者的关系, 为减轻移植物抗宿主病的不利影响, 同时能够保留移植物抗白血病的有益效应, 以及为临床治疗提供依据收稿日期 : ; 修回日期 : 基金项目 : 安徽省科技厅项目 (2006KJ317B); 安徽省第三批产业创新团队项目 ( 皖人才办 [2009]2 号 ) * 通讯作者 : zmsun2003@yahoo.com.cn

2 268 第 23 卷 1 细胞因子在 GVHD 发生中的作用细胞因子在急性 GVHD(aGVHD) 发生中的作用可以概括为连续的三个阶段第一阶段 : 预处理过程, 特别是为了预防移植物排斥而进行的大剂量的化疗及放疗, 使胃肠道黏膜表面损伤, 形成细菌降解产物, 如脂多糖, 从而导致受者组织的炎症反应, 释放特征性细胞因子 TNF IL-1 IL-6 等第二阶段 : 供者 T 细胞与宿主抗原提呈细胞相互作用, 使宿主抗原提呈细胞及供者 T 细胞增殖, 被不同的主要或次要组织相容性抗原激活, 并促进 Th1 细胞分化第三阶段 : 这是一个多效应因子的复合连锁阶段由非 T 效应细胞分泌的 TNF 和 IL -1 单独或与 CTL 和 NK 细胞介导的细胞毒作用协同引起 GVHD 中一系列的损伤作用, 包括恶病质靶细胞损伤等, 并且被损伤靶细胞产生的脂多糖及其他免疫刺激因子通过受者受损的肠道黏膜表面进入血流进一步循环造血干细胞移植后受体与供体组织相互作用导致炎性细胞因子, 如 TNF IFN-γ IL-6 IL-2 IL-17 等的增生扩大, 在 GVHD 的发生发展中起到促进作用 ; 但这一过程又受到抗炎性细胞因子及调节细胞 ( 调节 T 细胞 NKT 细胞等 ) 的负向调节影响不同的细胞因子对两者有着不同的影响, 深入了解细胞因子和免疫细胞在移植物抗宿主病及移植物抗白血病中的机制, 可以多途径减轻移植物抗宿主病的同时保留或增强移植物抗白血病效应 [1-3] 不仅如此, 造血干细胞移植后某些细胞因子启动基因的多态性和其他少量具有特征性的基因影响受者细胞因子的环境以及供者的免疫反应性一些细胞因子的基因多态性与移植的预后 GVHD 和植入综合征等并发症紧密相关, 其对 GVHD 的临床早期诊断以及提供可能的治疗靶点具有深远的意义这些细胞因子的基因多态性 (cytokine gene polymorphisms, CGPs) 在控制细胞因子表达量或是否表达等方面起关键性作用, 这与临床中 GVHD 的发生严重程度及病死率相关 [4] 基因上游区内, 特别是启动子 / 增强子区内 DNA 序列的不同 ( 即使是一个核苷酸的突变插入或丢失 ) 都可能显著改变转录因子与它的结合能力和 ( 或 ) 结合方式, 从而影响转录, 最终表现为细胞因子表达水平的明显差异细胞因子基因 5' 或 3' 端调节序列内的多态性可以改变基因启动子内转录因子结合位点的结构, 由此影响异基因刺激或炎症时细胞因子的表达 1.1 IFN-γ IFN-γ 是一个多效细胞因子, 在固有免疫和获得性免疫中发挥重要作用作为一个重要的前炎性和抗肿瘤细胞因子, 以前的研究认为 IFN-γ 在促细胞免疫中发挥作用, 是参与 agvhd 的重要细胞因子 IFN-γ 由 Th1 细胞大量产生, 与 IL-2 协同可使 T 细胞进一步增殖, 导致细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞反应性增强, 从而介导 GVHD 的作用 ;IFN-γ 还通过促进 MHC Ⅱ 分子表达, 阻碍 Th2 细胞分化加重 GVHD 反应目前关于 IFN-γ 作用的研究又有了新的进展,Gao 等 [5] 研究发现,IFN-γ 与预处理所致血管损伤及移植相关并发症的发生有关 Burman 等 [1] 研究发现,IFN-γ 在 GVHD 中脏器特异性受损和保护中发挥作用, 已有研究证实 IFN-γ 可保护肺部 GVHD 损伤, 但却加重肠道的 GVHD 损伤这个研究结果看似矛盾, 很大程度上与 IFN-γ 基因多态性有关 INF-γ 基因第一内含子中 CA 重复序列微卫星的等位基因 2 与体内高 INF-γ 分泌量有关 ; 等位基因 3 与低 INF-γ 水平有关 Cavet 等 [6] 发现患者 IFN-γ 第一内含子等位基因为 3/3 纯合基因型, 与 Ⅲ~Ⅳ agvhd 的发生有明显的相关性, 而供体基因型和 agvhd 无明显关系 ; 同时还发现无论供体还是受体的 IFN-γ 第一内含子的多态性都与慢性 GVHD(cGVHD) 发生无关 1.2 肿瘤坏死因子受体 1(tumor necrosis factor receptor-1, TNFR1) TNF-α 是体内具有广泛生物学活性的一种重要的炎症细胞因子, 它能激活树突细胞递呈异种抗原, 通过诱导炎症趋化因子的分泌募集效应性 T 细胞中性粒细胞和单核细胞进入靶器官, 从而导致组织损伤, 还能通过诱导细胞坏死细胞凋亡直接导致组织损伤 TNF-α 在 agvhd 发生的诱导阶段及效应阶段均发挥重要作用 TNFR1 是检测 TNF-α 重要的替代标记, 研究证实, 在 allo-hsct 后发生 agvhd 的患者血清中 TNF-α 及其 1 类受体 (TNFR1) 的水平均明显增加 Paczesny 等 [7] 使用含 120 种蛋白的蛋白抗体芯片筛选 424 例造血干细胞移植术后患者血清, 发现 TNFR1 能够有效地辨别 GVHD 和非 GVHD, 在 GVHD 相关临床表现刚出现时可以确诊 GVHD, 对 agvhd 具有早期诊断价值 James 和 Ferrara [8] 通过检测 438 例接受造血干细胞移植患者移植前和移植后 7 d 的外周血血清 TNFR1

3 第 3 期曹琳琳, 等 : 移植物抗宿主病和移植物抗白血病相关细胞因子的研究进展 269 的水平, 发现在 GVHD 发生的初始阶段,TNFR1 水平是无 GVHD 发生时的近 3.5 倍研究显示 TNFR1 水平升高与 GVHD 的最终发生和移植相关病死率成正相关 ; 移植后 7 d, 患者 TNFR1 的水平对疾病的转归起到重要的预示作用除此之外, TNF 基因多态性与 GVHD 关系也得到深入研究, TNF 基因核苷酸的突变易位与造血干细胞移植后急性 GVHD 发生率升高以及移植相关致死率增高密切相关 TNF 基因 -308 位单核苷多态现象与 TNF 分泌增加及 agvhd 发生几率升高有关 -308 突变式等位基因 A 与正常等位基因 G 相比, 是更有效的转录激活子尽管 TNF 基因型与 GVHD 严重程度相关, 但是在体内实验中, 特异的基因多态性促进或抑制细胞因子的分泌尚未可知 1.3 sll-2r 在 agvhd 发生过程中,T 淋巴细胞一旦被激活即表达 IL-2 受体 (IL-2R) IL-2R 有 α β γ 三个亚单位, 分别由不同的基因编码,α 亚单位从细胞膜表面脱落, 游离于血清中即为可溶性 IL-2 受体 [9] (sil-2r) 姜晓萍使用 ELISA 方法检测 20 例 allo-hsct 患者移植前后血清 sil-2r 的水平, 发现 agvhd 组 sil-2r 的水平于移植后第 2 周上升, 第 3 周达峰值, 明显高于移植前水平以及无 agvhd 组的水平, 早于 agvhd 症状出现, 提示 sil-2r 对 agvhd 的发生有预测作用另外, Ⅲ ~ Ⅳ 度 GVHD 患者 sil-2r 的峰值明显高于 Ⅰ 度 GVHD 患者, 提示 sil-2r 与 GVHD 的严重程度相关动物模型及临床试验亦证实, 移植后使用 IL-2 受体的单克隆抗体可阻止 agvhd 的发生 [10] 1.4 肝细胞生长因子 (HGF) HGF 与其受体 g-met 存在于多种细胞, 组织分布广泛 HGF 可促进肝细胞增生, 对许多组织细胞包括肾肺肠道黏膜上皮细胞内皮细胞及造血 [11] 细胞等的生长分化起重要调控作用 Okamoto 等检测了 38 例接受 allo-hsct 患者的 HGF 水平变化, 发现 agvhd 患者血清的 HGF 水平明显高于无 agvhd 患者, 且与 agvhd 的严重程度成正相关, 提示 HGF 对 agvhd 的诊断及预后判断具有重要 [7] 意义 Paczesny 等同样也发现 agvhd 患者血清的 HGF 水平明显升高, 并发现 HGF 是由 GVHD 中靶器官分泌产生, 与内脏的 GVHD 密切相关 ; [12] 而 Imado 等则报道, 已有动物实验证实, 转染 HGF 基因能够促进 allo-bmt 后胸腺依赖 T 细胞重建, 减轻 agvhd, 加强 GVL 作用 HGF 在造血干细胞移植后 GVHD 和 GVL 中的作用尚需进一步研究探讨 1.5 巨噬细胞移动抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor, MIF) MIF 由于能够调节 TNF-α 的产生, 在 GVHD 的发病中起到重要作用 Toubai 等 [13] 分别检测 agvhd 和 cgvhd 患者血清 MIF 水平, 在 agvhd 的起始阶段, 血清 MIF 浓度明显增高, 在移植后 6 个月内发生广泛型 cgvhd 的患者, 其血清 MIF 浓度亦较移植前患者明显增高因此, 血清 MIF 水平可评估 agvhd 和 cgvhd 的活动期 1.6 IL-8 IL-8 主要由单核巨噬细胞血管内皮细胞等受到 TNF IL-1 等细胞因子的刺激而产生, 它是一个有力的化学引诱物, 帮助细胞效应物直接迁移至 GVHD 靶器官 Schots 等 [14] 对 84 例异基因骨髓移植后早期患者的血清 TNF-α IL-6 及 IL-8 水平进行了检测, 发现在移植相关的主要并发症 (VOD 间质性肺炎严重渗漏综合征大于 Ⅱ 度的 agvhd) 发生时这些细胞因子水平均明显升高, 与轻度并发症相比差异显著 ;TNF-α IL-6 及 IL-8 水平升高与异基因骨髓移植后早期主要并发症均有相关性, 并指出, 前炎性细胞因子释放促进了移植相关并发症的发展, 为临床提供了抗炎反应预防 GVHD 治疗的依据 1.7 血管内皮生长因子 (VEGF) Min 等 [15] 分析了血清 VEGF 浓度变化与 allo- HSCT 预后的关系, 通过分析 85 例造血干细胞移植患者 0 d +7 d +14 d 的血清 VEGF 浓度, 发现 +7 d 血清 VEGF 浓度降至最低,+14 d 恢复 ; 根据患者 +7 ~ +14 d 的血清 VEGF 的浓度最高值进行分组, 结果显示低浓度组 Ⅲ~Ⅳ 度 agvhd 的发生率明显增高,1 年的无复发死亡率为 22.5%, 而高浓度组仅为 3.5%, 提示检测移植后早期血清 VEGF 浓度可作为预测重度 agvhd 及移植相关死亡风险的指标 2 细胞因子在 GVL 发生中的作用移植物抗白血病 (graft-versus-leukemia, GVL) 效应是指与异基因造血干细胞移植密切相关的移植物抗白血病功能, 它的产生与移植前进行的预处理无关 GVL 的临床意义在于它能有效地防止异基因

4 270 第 23 卷造血干细胞移植后白血病的复发, 从而显著延长白血病的缓解期 GVL 效应与 GVHD 紧密相关并依赖于 T 淋巴细胞 ; 但是 GVHD 反应的强度与 GVL 效应的大小并不呈正相关某些细胞因子, 如角质细胞生长因子 (KGF) 等可以减轻移植后 GVHD 的严重程度及病死率, 同时保留 GVL 效应, 从而将 GVHD 与 GVL 效应分开 2.1 转化生长因子 -β(transforming growth factor- -β, TGF-β) TGF-β 能够减轻或抑制小鼠 allo-bmt 后致死性的 agvhd 发生, 提高移植后存活率 ; 能使 Th1 细胞向 Th2 细胞偏移, 抑制 IL-2 等 Th1 类细胞因子的分泌, 同时促进 Th2 类细胞因子 IL-10 的表达, 发挥其减轻 agvhd 发生的作用 Banovic 等析了 TGF-β 在接受脾细胞移植 agvhd 和 cgvhd 小鼠模型中的作用, 在 SCT 后, 降低 TGF-β 水平将加重 agvhd 的发生 SCT 后早期, 供者 T 细胞是产生 TGF-β 的主要来源, 其将降低 agvhd, 但不影响 GVL 效应 ;SCT 后期,TGF-β 主要由单核细胞分泌产生并与 cgvhd 发生密切相关同时, 无论是体内实验还是体外实验均证实 TGF-β 在 GVHD 中起到抑制 T 细胞对异型抗原反应性的特殊作用 [17,18] TGF-β 基因多样性亦与移植后 GVHD 严重程度相关 TGF-β 基因启动子区域 509C/T 多态性决定血浆 TGF-β 浓度 Noori-Daloii 等 [19] [16] 分通过对 84 例经 HLA 相合同胞骨髓干细胞移植的恶性血液病患者研究发现, 供者 TGF-β 基因密码子 10 多态性与 agvhd 的发生有关, 受者 TGF-β 受体 2 基因多态性 (1167C/T) 与 agvhd 的发展有关, 含 T 等位基因者 agvhd 发生率明显高于不含者 2.2 IL-10 IL-10 是一个关键的免疫调节细胞因子, 由 B 细胞调节性 T 细胞单核细胞 DCs 产生 [20,21] 在下调 TNF 的产生和减低 Th1 细胞因子分泌以及抑制 T 细胞增殖等多方面起到重要作用 [22-24] 尽管体外实验已提示我们, 在混合培养的淋巴细胞中加入 IL-10 可以降低 T 细胞的同种反应性同时体内实验亦证实, 小剂量的 IL-10 可降低 GVHD 反应 [25,26] Sivula 等 [27] 对 309 例接受 HLA6/6 位点相合的同胞 allo-hsct 恶性血液病患者研究表明 : 患者伴 IL-10 启动子区 rs 基因型为 (A/A) rs (a/a) rs (a/a) 比其他 IL-10 的基因型 agvhd 的发生程度严重 IL-10R rs (A/A ) 及 (A/G) 可显著降低 Ⅲ~Ⅳ agvhd 的发病风险无论出现在供者或受者中,IL-10 rs G 出现可显著降低 GVHD 的发病风险, 而 IL-10Rβ(A/ A) 则促进 agvhd 的发生 2.3 IL-11 Teshima 等 [28] 通过小鼠异基因移植模型发现, 在移植前 2 d 至移植后 7 d, 予受者重组人 IL-11, 与对照组相比,IL-11 治疗组的抗白血病效应相当, 但与 GVHD 相关的死亡率降低并由此说明 IL-11 通过选择性抑制 CD4 + 细胞介导的 GVHD, 保留了 CD4 + 及 CD8 + T 细胞介导的穿孔素和 Fas 途径实现的 GVL 效应 Jacobsohn [29] 也发现 IL-11 通过阻断患者移植过程中消化道黏膜损伤, 降低血清中脂多糖及 TNF-α 水平, 预防小肠损害和减少血清内毒素水平, 从而瓦解 GVHD 第一阶段细胞因子风暴, 减轻 GVHD 作用, 但不影响甚至增强 GVL 作用可见,IL-11 的临床应用可能会使患者的预后大为改观 2.4 IL-18 Reddy 等 [30] 发现 ll-18 能增强供者 CD4 + T 细胞表面 Fas 受体的表达, 通过 Fas-Fas 受体介导 T 细胞凋亡而减轻 CD4 + T 细胞介导的 agvhd Liu 等 [31] 通过检测 62 例经 allo-hsct 患者外周血血清发现, 血清 IL-18 水平在出现 agvhd 患者中高于无 agvhd 患者, 在 agvhd 出现前 3 d, 血清 IL-18 即开始升高, 其与 agvhd 严重程度有关 ; 而与感染预处理 HLA 配型无关在 agvhd 早期阶段, 血清 IL-18 水平与预后有关血清 IL-18 检测有助于 agvhd 早期诊断, 可作为可靠指标去评估 agvhd 预后和严重程度然而,Reddy 等却发现 IL-18 可降低 BM-allo 后 GVHD 相关病死率, 同时不影响体内 GVL 作用 IL-18 在移植免疫中作用复杂, 尚待进一步研究 2.5 可诱导的辅助刺激因子 (inducible co-stimulator, ICOS) ICOS 是一种相对较新的 B7 家族成员,ICOS 在活化和记忆 T 细胞上表达并与细胞因子产生的调节有关 Hubbard 等 [33] [32] 研究显示, 比较 ICOS(-/-)T 细胞和野生型 T 细胞两种 GVHD 模型, 受者 ICOS(-/-)T 细胞 GVHD 的发病率和死亡率显著降低, 肝脏和肠道的 GVHD 大大减少, 但皮肤的 GVHD 发生增加另外, 受者 ICOS(-/-)T 细胞的 GVL 的活性只受到微弱影响 ICOS(-/-)T 细胞受者血浆

5 第 3 期曹琳琳, 等 : 移植物抗宿主病和移植物抗白血病相关细胞因子的研究进展 271 IFN-γ 降低, 但 IL-4 和 IL-10 的水平升高, 提示同种异体反应性受者 ICOS (-/-) T 细胞有促进向 TH2 方向分化的趋势总之, 同种异体反应性受者 ICOS(-/-)T 细胞可以降低 GVHD, 而 GVL 效应只受到轻微影响 2.6 角质细胞生长因子 (keratinocyte growth factor, KGF) 在 GVHD 动物模型中, 使用重组人类角质细胞生长因子治疗的受者, 无一例发生肠道重度 GVHD 尽管肠道内 NO 和血清 TNF-α 水平同样升高, 但未出现内毒素血症及 GVHD 相关死亡 [34] 这一保护作用是 KGF 通过阻碍 NO TNF-α 及其他细胞毒性因子介导的上皮细胞损伤 2.7 基质金属蛋白酶抑制剂 (TIMP) 基质金属蛋白酶 MMP 是指一系列在生理情况下可降解细胞外基质及基底膜内肽酶的总称,MMP 在有机体生长发育中的细胞外基质逆转与重塑以及疾病的病理损害中起着极为重要的作用 MMP 的表达和活性在不同的细胞水平受到严密调控, 所有 MMP 受到天然抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂所抑制, 两者的不平衡导致许多疾病的发生 Hattori 等 [35] 研究表明, 在异基因脾细胞移植小鼠模型中应用 MMP 可通过抑制 TNF-α 和 FasL 从细胞膜脱落起到完全的改善作用应用 TIMP 可使皮肤肝脏肠道等器官的损害明显减轻, 中位生存期延长 TIMP 对小鼠 allo-hsct 后 agvhd 有预防作用, 能够明显延长生存期, 减轻病理损伤 3 展望上述结果证明了某些细胞因子在 GVHD 和 GVL 机制中发挥的作用, 细胞因子在 GVHD 的发病中起重要作用, 细胞因子的连锁反应使免疫活性 T 细胞激活, 最终导致靶器官受损通过检测血清细胞因子及其受体或分析其基因表达可以早期诊断 GVHD, 从而采取有针对性的预防措施不仅如此, 学习细胞因子及其基因多态性对移植后 GVHD 及 GVL 的影响, 可以洞察其对细胞因子平衡的干扰现今的研究揭示出如果我们合理利用一些细胞因子, 能够在降低 GVHD 的同时保留 GVL, 这也为异基因骨髓移植提供了更为光明的前途随着 GVHD 相关细胞因子研究的深入, 必将为临床早期诊断合理治疗 GVHD 提供依据和新的思路, 为我们临床应用中如何合理地选择供者及受者提高长期生存及改善生活质量, 提供了更细致的科学依据 [ 参考文献 ] [1] Burman AC, Banovic TD, Kuns RD, et al. IFNγ differentially controls the development of idiopathic pneumonia syndrome and GVHD of the gastrointestinal tract. Blood, 2007, 110: [2] Lee SJ. New approaches for preventing and treating chronic graft-versus-host disease. Blood, 2005, 105: [3] Xun CQ, Thompson JS, Jennings CD, et al. Effect of total body irradiation, busulfan-cyclophosphamide, or cyclophosphamide conditioning on inflammatory cytokine release and development of acute and chronic graftversus-host disease in H-2-incompatible transplanted SCID mice. Blood, 1994, 83: [4] Barrett AJ, Rezvani K, Solomon S, et al. New developments in allotransplant immunology. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2003: [5] Gao HL, Sun AN, Han Y, et al. Clinical significance of TNF-α, IL-1β and IFN-γ levels at early phase a ter allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Exp Hematol, 2009, 17(5): [6] Cavet J, Dickinson AM, Norden J, et al. Interferon-γ and interleukin-6 gene polymorphisms associate with graftversus-host disease in HLA-matched sibling bone marrow transplantation. Blood, 2001, 98: [7] Paczesny S, Krijanovski OI, Braun TM, et al. A biomarker panel for acute graft-versus-host disease. Blood, 2009, 113(2): [8] James LM, Ferrara MD. Advances in the clinical management of GVHD. Best Pract Res Clin Haematol, 2008, 21(4): [9] 姜晓萍. SIL-2R 在急性移植物抗宿主病中的临床研究. 中国现代药物应用, 2009, 3(13): 15-7 [10] Jaksch M, Mattsson J. The pathophysiology of acute graftversus-host disease. Scand J Immunol, 2005, 61(5): [11] Okamoto T, Takatsuka H, Fujimori Y, et a1. Increased hepatocyte growth factor in serum in acute graft-versushost disease. Bone Marrow Transplant, 2001, 28(2): [12] Imado T, Iwasaki T, Kataoka Y, et a1. Hepatocyte growth factor preserves graft-versus- leukemia effect and T-cell reconstitution after marrow transplantation. Blood, 2004, 104(5): [13] Toubai T, Shono Y, Nishihira J, et a1. Serum macrophage migration inhibitory factor (MIF) levels after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J Lab Hematol, 2009, 31(2): [14] Schots R, Kaufman L, Van-Riet I, et al. Proinflammatory cytokines and their role in the development of major transplant - related complications in the early phase after allogeneic bone marrow transplantation. Leukemia, 2003, 17(6): [15] Min CK, Kim SY, Lee MJ, et al. Vascular endothelial growth factor(vegf)is associated with reduced severity

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臨床藥物治療學 Therapeutics of Clinical Drugs ( 5% 10%) 3 EGFRIs ( ) 4 (10-17%) TKI (5-9%) ( clindamycin 1%) doxycycline 100 mg minocycline 100 mg isot

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