156 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Feb 2018,39(2) 资料和方法 1 对象本研究符合赫尔辛基宣言原则经我院伦理委员会批准, 所有受检者均签署知情同意书先证者来自山东省,2016 年

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婆续寿
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1 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Feb 2018,39(2) 伴发闭角型青光眼视网膜色素变性遗传家系的表型分析和基因检测李润璞, 刘铁城, 李淑贤, 陈晓菲, 代艾艾, 高旭辉解放军总医院眼科, 北京摘要 : 目的分析一个伴发闭角型青光眼的常染色体显性遗传视网膜色素变性家系的临床表型并筛选可疑致病基因方法对 2016 年 9 月于本院就诊的视网膜色素变性家系内的 6 例成员 (5 例患者,1 例正常人 ) 行眼科检查, 绘制家系图谱, 结合目标区域捕获高通量测序和家系内 Sanger 测序筛选可疑致病基因位点结果此家系的 5 例患者均有夜盲和视野缺损, 存在不同程度视力下降, 视网膜呈青灰色骨细胞样改变,2 例患者伴发闭角型青光眼,2 例患者存在房角狭窄, 初步认为发病与 RHO 基因 c.541g > Ap.Glu181Lys 突变有关结论视网膜色素变性伴发青光眼患者较易漏诊, 通过分析临床资料及目标区域捕获高通量测序技术可明确诊断并确定致病基因突变关键词 : 视网膜色素变性 ; 闭角型青光眼 ;RHO 基因 ; 基因突变中图分类号 :R 文献标志码 :A 文章编号 : (2018) DOI : /j.issn 网络出版时间 : :47 网络出版地址 : Genotype-phenotype analysis in a family with retinitis pigmentosa and concomitant angleclosure glaucoma LI Runpu, LIU Tiecheng, LI Shuxian, CHEN Xiaofei, DAI Aiai, GAO Xuhui Department of Ophthalmology, Chinese PLA General Hospital, Beijing , China Corresponding auther: LIU Tiecheng. liutc301@sina.com Abstract: Objective To analyze the clinical phenotype of a family with autosomal dominant retinitis pigmentosa and concomitant angle-closure glaucoma, and screen for the suspicious causative genes. Methods Six members in a family (5 patients with retinitis pigmentosa and 1 normal subject) admitted to our hospital were recruited in this study in September Detailed ophthalmologic examinations were performed in all subjects, including uncorrected visual acuity, best corrected visual acuity, ultrasound biomicroscopy of the anterior ocular segment, applanation tonometry, fundus examination, spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT), and electroretinogram (ERG). Clinical data about five cases were analyzed with drawing a pedigree figure. The suspected mutations were confirmed by target region capture, high throughput sequencing and Sanger sequencing. Results Five patients of this family had night blindness, decreased visual acuity and visual field defect. Two cases had angle closure glaucoma, and another two cases had narrow angle. Mutation c.541g>a p.glu181lys in RHO was identified in these patients. Conclusion Glaucomain retinitis pigmentosa patients may go unnoticed. In this study, we have identified the diagnosis and suspected mutations by analyzing phenotypic characteristics and using target region capture and high throughput sequencing technology. Keywords: retinitis pigmentosa; angle-closure glaucoma; RHO gene; gene mutation 视网膜色素变性 (retinitis pigmentosa,rp) 是一组遗传性视网膜变性疾病, 主要表现为从中周部向黄斑及中心凹蔓延的进行性感光细胞和色素上皮功能丧失 [1-2], 目前在全世界的发病率约为 1/3 500 [3], 在中国约为 1/3 467 [4] RP 的遗传方式多样, 非综合征型 RP 主要包括常染色体显性遗传 (20% ~ 25%) 常染色体隐性遗传 (15% ~ 20%) X- 连锁遗传 (10% ~ 15%) 和散发型 (30%), 极少数是双基因型和线粒体相关型 [1] 目前已经确认有 83 个致病基因与 RP 有关, 其中可以表现为常染色收稿日期 : 作者简介 : 李润璞, 男, 在读硕士研究方向 : 眼底病与眼遗传病 joyous1026@sohu.com 通信作者 : 刘铁城, 男, 博士, 主任医师, 副教授, 硕士生导师 liutc301@sina.com 体显性遗传的有 28 个 [5] 然而除了典型的眼底表现外, 有 20% ~ 30% 的患者伴随其他眼部症状甚至非眼部疾病, 以 Usher 综合征 (USH) 和 Bardet- Biedl 综合征 (BBS) 最为常见 Usher 综合征患者占所有 RP 患者的 10% ~ 20%, 最常见的伴随症状是不同程度的听觉障碍, 部分伴有前庭性共济失调 ; 占 5% ~ 6% 的 Bardet-Biedl 综合征患者除眼部症状外, 还深受向心性肥胖认知功能障碍畸形生殖腺发育不全和肾病的困扰 [2] 同样的, 伴发青光眼的急性发作或慢性进展也是 RP 患者视力急剧恶化的主要危险因素本研究对一个来自中国山东的伴发闭角型青光眼的视网膜色素变性显性遗传家系进行临床诊断及基因检测, 并对基因突变和临床表型的关系进行探讨

2 156 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Feb 2018,39(2) 资料和方法 1 对象本研究符合赫尔辛基宣言原则经我院伦理委员会批准, 所有受检者均签署知情同意书先证者来自山东省,2016 年 9 月在本院眼科门诊诊断为视网膜色素变性, 了解家族史后对其家系内 6 例成员进行检查, 其中 5 例患者 ( Ⅲ :6 Ⅲ :9 Ⅳ :5 Ⅳ :9 Ⅳ :10),1 例正常成员 ( Ⅲ : 14)( 图 1) 2 临床资料采集按照 RP 的诊断标准, 询问家系成员病史, 绘制家系图谱, 门诊检查视力眼压视野 OCT 等, 裂隙灯及房角镜检查眼前节情况, 散瞳后间接检眼镜查眼底并进行眼底照相, 行视网膜电图 (electroretinogram,erg) 检查 3 外周血 DNA 制备采集 5 例患者及 1 例正常成员的外周静脉血样品 8 ~ 10 ml, 乙二胺四乙酸 (EDTA) 抗凝采用硅胶模技术及快速离心柱操作提取基因组 DNA(QIAamp DNA Blood Midi Kit, Qiagen,Hilden,Germany) 紫外分光光度计及琼脂糖凝胶电泳检测 DNA 纯度合格,-80 保存待用 4 目标序列捕获与测序使用 Covaris LE220 超声波仪 (Massachusetts,USA) 将先证者 Ⅲ :9 的 DNA 打断成 200 ~ 250 bp 的片段, 然后 Ampure Beads 纯化, 通过末端修复加 A 以及加接头反应, 制备先证者的 DNA 文库使用定制 RP 基因片段捕获芯片 (Roche NimbleGen,Madison,USA) 与先证者 DNA 库杂交, 随后进行芯片的洗涤洗脱反应和已捕获样品的 LM-PCR 反应使用 Agilent 2100 Bioanalyzer 和 ABI StepOne, 进行文库的浓度片段大小富集度的检测, 最后高通量测序仪 Illumina HiSeq2500 Analyzers(Illumina,SanDiego, USA) 连续双向测序 90 个循环并通过 Illumina Pipeline software(version 1.3.4) 读出原始测序数据 [6] 5 序列分析及验证参考美国医学遗传学和基因组学学院 (American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG) 相关指南解读数据, 评估下机的原始数据 (Raw reads) 的测序质量, 首先去除被接头污染以及低质量 reads, 随后用 Burrows [7] Wheeler Aligner 软件比对 HG19 序列, 评价 [8] 序列捕获效果, 用 SOAPsnp 软件和 Samtools [9] 软件分别进行 SNV(single nucletide variant) 和 Indel(insertion and deletion) 查询, 生成目标区域碱基多态性结果, 比对数据库 NCBI dbsnp HapMap 1000 Human Genome Dataset 和 Database of 100 Chinese Healthy Adults, 找出可疑突变, 进行注释筛选 [6] 在所筛选出的致病突变所在片段的上下游设计引物并进行 PCR 扩增, 对产物做 Sanger 测序, 比对相关基因标准序列验证结果使用同样的引物, 对家系内其他成员的基因组 DNA 相关突变片段进行 Sanger 测序结 1 家系临床特征先证者 Ⅲ 9 的姐姐 Ⅲ :6 和子果图 1 视网膜色素变性家系系谱图 Fig. 1 RP family tree chart

3 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Feb 2018,39(2) 女 Ⅳ :9 Ⅳ :10 经检查均为患者, 该家系 RP 性状连续 4 代传递, 男女均有发病, 比例为 1 2, 符合常染色体完全显性遗传特征 5 例患者, 年龄 28 ~ 60 岁 ; 夜盲为首发症状, 平均发病年龄 6 岁, 20 岁之后出现不同程度视野缺损, 平均 41.5 岁时视力明显下降, 无色觉异常,Ⅲ :6 Ⅲ :9 曾因长期眼痛高眼压分别于 7 年前 3 年前于外院行小梁切除 + 虹膜周切术, 现眼压均在正常范围内 ( 表 1) 2 体征及检查除 Ⅳ :10 外的 4 例患者均具有慢性闭角型青光眼相关的前节症状, 裂隙灯下可见前房浅, 晶状体表面散在少量色素, 小梁可见不同程度色素沉积 ( 图 2A 图 2B) 依照 Scheie 房角宽窄分类法, 房角镜下患者房角呈窄 Ⅰ ~ 窄 Ⅳ, 先证者双眼均存在房角关闭 ( 图 2C 表 2) 所有患者存在典型的 RP 表现 : 视网膜均呈青灰色, 视盘颜色正常, 杯盘比 0.3, 血管弓外可见轻度骨细胞样改变, 此外 Ⅲ :6 Ⅲ :9 同时存在视网膜血管变细 ( 图 2D 图 2E) Humphrey Zeiss 750i 视野分析仪检测患者 Ⅲ :9 Ⅳ :9 Ⅳ :10 为上方视野受损,Ⅲ :6 Ⅳ :5 为管状视野 ( 图 2F 图 2G), 经 Zeiss Cirrus 5000 Hd-OCT 检查可见除 Ⅳ :10 外的患者视网膜中心凹结构改变, 中心凹外视网膜变薄, 神经纤维层厚度减小 ( 图 2H 图 2I 图 2J) 使用 Roland 公司生产的视觉电生理检查系统 (Ganzfeld Q450 ERG) 检查见患者的 a 波 b 波等均波幅重度降低或呈熄灭状态 Ⅲ :14 检查无闭角型青光眼及 RP 表现受检者眼底检查结果见表 2 3 测序结果及生物信息学分析先证者目标序列捕获高通量测序共检测到突变 89 个, 其中 1 个缺失突变和 1 个插入突变的突变位置均位于内含子, 对氨基酸编码无影响, 其余 87 个碱基置换突变中, 有 77 个可以引起氨基酸编码顺序的改变比较在互联网和本地数据库中的突变频率后, 经生物信息学分析,9 个 < 0.05 的突变中有 2 个疑似致病 (RHO 基因 c.541g > Ap.Glu181Lys 突变和 CNGA1 基因的 c.1271g > Ap.Arg424Gln 突变 ) 4 患者自身及家系内验证对先证者及家系内其他成员的 RHO 基因 c.541g > Ap.Glu181Lys 突变和 CNGA1 基因的 c.1271g > Ap.Arg424Gln 突变进 Subject (Pedigree ID) 表 l RP 遗传家系的临床表型特点 Tab. 1 Phenotypic characteristics of members in the RP family Sex Age (years) BCVA OD/OS IOP (mmhg) OD/OS Night blindness Visual field defects Color vision defects Ⅲ :6 Female /0.5 11/11 Yes Yes No RP Ⅲ :9 Male /0.6 12/10 Yes Yes No RP Clinical diagnosis Ⅲ :1 4 Female /1.0 13/12 No No No Normal Ⅳ :5 Female /0.6 12/10 Yes Yes No RP Ⅳ :9 Female /1.0 16/12 Yes Yes No RP Ⅳ :1 0 Male /1.0 13/12 Yes Yes No RP OD: oculus dexter; OS: oculus sinister; 1 mmhg=0.133 kpa 表 2 RP 患者检查结果 Tab. 2 Results of ophthalmologic examinations in RP patients 受检者前房深度虹膜房角晶状体前部玻璃体视野 Ⅲ :6 稍浅膨隆,11 点位可见根切孔窄 Ⅲ ( 占 1/4 象限 ) ~ 窄 Ⅱ ( 占 3/4 象限 ) 混浊, 核硬度 Ⅱ 级尘状灰白色颗粒管状视野 Ⅲ :9 稍浅膨隆,12 点位可见根切孔闭角 ~ 窄 Ⅳ( 各占 1/2 象限 ) 混浊, 核硬度 Ⅱ 级尘状灰白色颗粒上方视野受损 Ⅲ :1 4 正常正常正常轻度混浊, 核硬度 Ⅰ 级正常正常 Ⅳ :5 正常正常窄 Ⅱ~ 窄 Ⅰ( 各占 1/2 象限 ) 透明尘状灰白色颗粒管状视野 Ⅳ :9 正常正常窄 Ⅰ ( 占 1/4 象限 ) ~ 开放 ( 占 3/4 象限 ) 透明尘状灰白色颗粒上方视野受损 Ⅳ :1 0 正常正常各象限均有色素沉积, 开角透明尘状灰白色颗粒上方视野受损受检者视网膜视网膜骨细胞 ERG 明暗适应视网膜血管黄斑中心凹中心凹外视网膜厚度青灰色范围样改变范围 a b 波波幅 Ⅲ :6 全周全周明显变细结构消失厚度增加减小未引出 Ⅲ :9 全周全周明显变细结构消失厚度增加减小重度降低 Ⅲ :1 4 正常正常正常正常正常正常 Ⅳ :5 全周血管弓外正常正常黄斑颞侧及下方视网膜厚度减小重度降低 Ⅳ :9 血管弓外血管弓外正常正常黄斑下方视网膜厚度明显减小重度降低 Ⅳ :1 0 血管弓外血管弓外正常正常正常重度降低

4 158 图 2 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Feb RP 家系患者临床表型特点 A: 患者Ⅲ 6 右眼可见 11 点位虹膜根切孔 B: 患者Ⅲ 9 右眼前房浅 ; C: 患者Ⅲ 9 右眼房角关闭 ; D: 患者Ⅲ 6 右眼视网膜全周青灰色骨细胞样改变视网膜血管明显变细 E: 患者Ⅲ 9 左眼视网膜骨细胞样色素沉积下方血管瘤样改变 F: 患者Ⅲ 9 右眼上方视野受损 G: 患者Ⅲ 6 右眼管状视野 H: 患者Ⅲ 9 双眼视网膜纤维层厚度减小 I: 患者Ⅲ 9 右眼中心凹视网膜厚度增加 J: 患者Ⅲ 6 右眼黄斑外侧视网膜厚度明显减小 Fig. 2 Clinical characteristics of RP patients A: patient Ⅲ 6, OD, showing an iris hole at 11 o'clock direction; B: patient Ⅲ 9, OD, showing shallow anterior chamber; C: patient Ⅲ 9, OD, showing chamber angle closure; D: patient Ⅲ 6, OD, showing attenuation of vessels, bone spicule deposits in the retina E: patient Ⅲ 9, OS, showing bone spicule deposits in the retina, aneurysmal change of inferior vessels; F: patient Ⅲ 9, OD, showing superior visual ﬁeld defect; G: patient Ⅲ 6, OD, showing a tubular visual ﬁeld; H: patient Ⅲ 9, OD/OS, showing retinal nerve ﬁber layer thickness decrease; I: patient Ⅲ 9, OD, showing retinal thickness increase in central fovea; J: patient Ⅲ 6, OD, showing a thin retina beside macula lutea

5 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Feb 图 3 先证者Ⅲ 9 Sanger 测序验证结果 Fig. 3 Sanger sequencing results of the prob and Ⅲ 9 行 Sanger 测序结果显示 RHO 基因 c.541g Ap.Glu181Lys 突变与临床表型共分离验证结果见图 3 讨论根据本家系内患者的夜盲合并视野缺损病史眼底表现和 ERG 特点可以比较明确地做出 RP 的初步诊断值得注意的是患者Ⅲ 6 Ⅲ 9 同时伴有闭角型青光眼 Ⅳ 5 Ⅳ 9 也存在着不同程度的房角狭窄提示 RP 患者可能存在青光眼易感性和家族聚集性研究显示 RP 患者伴发青光眼的发病率为 2% ~ 12%[10] 根据彭清华 [11] 的统计分析 RP 患者伴发青光眼的发病率是普通人群的 2.13 倍 Ko 等 [12] 回顾分析 382 例台湾 RP 患者后提出与正常人比较 RP 患者伴发急性闭角型青光眼的概率是正常人的 3.64 倍且在欧美开角型青光眼占多数在我国闭角型青光眼较开角型少 [10] 考虑与种族差异有关但 RP 患者伴发青光眼在临床上较易漏诊主要原因是除急性发作型外多无疼痛等症状且因 RP 的发病过程影响视野改变不易诊断本家系内Ⅲ 6 Ⅲ 9 可见虹膜膨隆浅前房房角色素沉积其轻微的视盘损害和正常范围杯盘比与长期高眼压病史不符与典型闭角型青光眼不同且视盘颜色变化较典型 RP 合并青光眼患者更加不明显这一临床特点丰富了 RP 合并青光眼疾病的表型范围更有助于以后的临床诊断目前 RP 伴发青光眼的发病机制仍不明确可能与原发性闭角型青光眼的病理过程不同 [12] 有报道认为原因在于变性的视网膜及视网膜色素上皮的毒性物质损害了小梁网的功能从病理组织学来看虹膜血管壁肥厚和葡萄膜血管壁异常与此有关 RP 对其他器官及全身的影响如黏多糖变性也可导致了青光眼的发生 [13] 本家系可能的致病原因 1) 患者的原发性 RP 及年龄因素可能导致晶状体悬韧带退行性变化而松弛或稀疏出现浅前房推挤虹膜及睫状体导致继发性房角关闭 [14] 2) 由于色素沉积在房水流出道继而引起眼压上升查阅文献虽未发现病理组织检查小梁网色素堵塞报告但仍不排除为色素播散导致的复杂组织反应所致 3) 从遗传学角度考虑尽管 RP 和青光眼可以单独发病但二者在基因的表达上有可能是相互影响的这一理论仍需进一步研究来证实临床上为了防止漏诊 RP 患者应常规进行眼压测量必要时检查房角以便早期诊断早期治疗延缓患者失明进程此外对于青光眼尤其是闭角型青光眼未能散瞳进行周边视网膜检查时应调查患者有无夜盲及其 RP 家族史从而判断有无合并 RP 对视野造成的影响一旦确诊为 RP 合并青光眼则建议患者接受家系调查并进行遗传咨询 YAG 激光周边虹膜成形术 (LPI) 的安全性有效性及对视觉质量的较小影响 [15] 建议周边前房浅房角镜检查确认房角窄的 RP 患者尽早进行预防性 LPI 治疗本家系通过高通量测序平台结合 Sanger 测序验证初步认为致病原因与 RHO 基因 EX3/ CDS3 上的 c.541g Ap.Glu181Lys 杂合突变有关此突变导致 RHO 蛋白 181 位的谷氨酸替换为赖氨酸致病性有相关文献报道 [16-18]

6 160 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Feb 2018,39(2) 人类 RHO 基因位于 3q21-q24, 长约 bp, 由 5 个外显子和 4 个内含子组成, 编码的视紫红质 (rhodopsin,rho) 蛋白是 RP 中发现的第一个突变蛋白视紫红质是视杆细胞外节的视色素, 包括一个由 348 个氨基酸组成的视蛋白和一个发色团 (11- 顺式视黄醛 ), 被光子激发后发色团异构化为全反式视黄醛并导致光传导的激活, 主要介导暗环境下的视力 [19-20] RHO 基因是国内外已知的 RP 最常见致病基因之一 [2,21-23] [24], 自 Dryja 等在 1990 年首次报道 adrp 患者的 RHO 基因突变以来, 迄今为止已经发现 100 多个与 RP 相关的 RHO 突变 [25] RHO 基因不同的突变之间 RP 表型差异性较大, 大多数情况下会导致常染色体显性遗传 RP, 但是也偶尔表现为常染色体隐性遗传 RP [18] 或者显性先天性静止性夜盲 [26] 本研究对一个伴发慢性闭角型青光眼的 RP 家系进行了临床检查和基因检测, 丰富了 RP 合并青光眼疾病的表型范围, 初步确认了致病基因突变期望未来能结合更多的病例对 RP 合并青光眼的临床和基因诊断进行研究, 进一步探讨两种疾病的内在关系, 对临床诊疗提供指导参考文献 1 Ferrari S,Di Iorio E,Barbaro V,et al. Retinitis pigmentosa :genes and disease mechanisms[j]. Curr Genomics,2011,12(4): Hartong DT,Berson EL,Dryja TP. Retinitis pigmentosa[j]. Lancet,2006,368(9549): Sullivan LS,Bowne SJ,Birch DG,et al. Prevalence of diseasecausing mutations in families with autosomal dominant retinitis pigmentosa :a screen of known genes in 200 families[j]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2006,47(7): 覃泳杰, 郭海科. 常染色体遗传型视网膜色素变性相关基因的研究进展 [J]. 眼科研究,2009,27(12): RetNet[DB/OL]. https ://sph.uth.edu/retnet. 6 Wei X,Ju X,Yi X,et al. Identification of sequence variants in genetic disease-causing genes using targeted next-generation sequencing[j]. PLoS ONE,2011,6(12):e Li H,Durbin R. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform[j]. Bioinformatics,2009,25(14): Li R,Li Y,Fang X,et al. SNP detection for massively parallel whole-genome resequencing[j]. Genome Res,2009,19(6): Li H,Handsaker B,Wysoker A,et al. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools[J]. Bioinformatics,2009,25(16): 李美玉. 青光眼学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2004 : 彭清华. 视网膜色素变性并发青光眼 21 例临床分析 [J]. 中国实用眼科杂志,1995,13(2): Ko YC,Liu CJ,Hwang DK,et al. Increased risk of acute angle closure in retinitis pigmentosa :a population-based case-control study[j]. PLoS ONE,2014,9(9):e 王芳. 原发性视网膜色素变性伴发青光眼的研究进展 [J]. 中华灾害救援医学,2015,3(8): Dikopf MS,Chow CC,Mieler WF,et al. Cataract extraction outcomes and the prevalence of zonular insufficiency in retinitis pigmentosa[j]. Am J Ophthalmol,2013,156(1): Congdon N,Yan X,Friedman DS,et al. Visual symptoms and retinal straylight after laser peripheral iridotomy :the Zhongshan Angle- Closure Prevention Trial[J]. Ophthalmology,2012,119(7): Xu Y,Guan L,Shen T,et al. Mutations of 60 known causative genes in 157 families with retinitis pigmentosa based on exome sequencing [J]. Hum Genet,2014,133(10): Eisenberger T,Neuhaus C,Khan AO,et al. Increasing the yield in targeted next-generation sequencing by implicating CNV analysis, non-coding exons and the overall variant load :the example of retinal dystrophies[j]. PLoS ONE,2013,8(11):e Dryja TP,Hahn LB,Cowley GS,et al. Mutation spectrum of the rhodopsin gene among patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa[j]. Proc Natl Acad Sci USA,1991,88(20): Nathans J,Hogness DS. Isolation and nucleotide sequence of the gene encoding human rhodopsin[j]. Proc Natl Acad Sci USA,1984,81 (15): Stojanovic A,Hwa J. Rhodopsin and retinitis pigmentosa :shedding light on structure and function[j]. Recept Channels,2002,8(1): 闫光辉, 盛迅伦. 中国视网膜色素变性相关基因研究现状 [J]. 中华眼底病杂志,2011,27(5): Daiger S P. Perspective on Genes and Mutations Causing Retinitis Pigmentosa[J]. Archives of Ophthalmology,2007,125(2): Sullivan LS,Bowne SJ,Reeves MJ,et al. Prevalence of mutations in eyegene probands with a diagnosis of autosomal dominant retinitis pigmentosa[j]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2013,54(9): Dryja TP,McGee TL,Hahn LB,et al. Mutations within the rhodopsin gene in patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa[j]. N Engl J Med,1990,323(19): Online Mendelian Inheritance in Man[DB/OL]. https ://omim.org. 26 Dryja TP,Berson EL,Rao VR,et al. Heterozygous missense mutation in the rhodopsin gene as a cause of congenital stationary night blindness[j]. Nat Genet,1993,4(3):

解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch May 2017,38(5) 基因及突变被发现, 目前已经确定 81 个与 RP 相关的基因位点, 其中 ADRP 相关的 26 个,arRP 相关 52 个,XLR

436 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch May 2017,38(5) http://jyjxxyxb.paperopen.com USH2A 基因突变致非综合征性视网膜色素变性的临床表型分析李淑贤, 刘铁城, 陈晓菲, 代艾艾, 高旭辉, 李润璞解放军医学院眼科, 北京 100853 摘要 : 目的分析一视网膜色素变性 (retinitis pigmentosa,pr)

156 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Feb 2018,39(2) 资料和方法 1 对象本研究符合 赫尔辛基宣言 原则 经我院伦理委员会批准, 所有受检者均签署知情同意书 先证者来自山东省,2016 年

156 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Feb 2018,39(2) 资料和方法 1 对象本研究符合赫尔辛基宣言原则经我院伦理委员会批准, 所有受检者均签署知情同意书先证者来自山东省,2016 年