194 ChinJEvidBasedPediatr June215,Vol1,No3 benefitasesment. Keywords Levaquin; Children; MusculoskeletalADEs; Systematicreview 左氧氟沙星因其具抗菌谱广抗菌活性高和组织渗透

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伟闵
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1 中国循证儿科杂志 215 年 6 月第 1 卷第 3 期 193 论著 DOI:1.3969/j.isn 左氧氟沙星全身给药儿童骨关节不良事件的系统评价刘丽梅袁拥华谢梦瑶谷容赵晓东摘要目的系统评价左氧氟沙星全身给药对儿童骨关节不良事件的发生情况方法计算机检索 PubMed Cochrane 图书馆 OVID EBSCO 中国知网中国维普科技期刊数据库和万方数据库, 检索时间从 1993 年 1 月至 215 年 1 月 ; 同时手工检索中国药品不良事件信息通报 WHOPharmaceuticalsNewsleter 和 FDADrugSafetyNewsleter; 还检索美国中国和欧盟药品监督和管理部门的网站 ; 获得儿童使用左氧氟沙星全身给药的不良事件资料按照纳入和排除标准筛选文献对纳入的 RCT 文献行偏倚风险评价结果行描述性分析结果检索获得 286 篇文献,11 篇文献进入系统评价, 包括 RCT5 篇病例系列 / 报告 6 篇和上市后药物不良事件监测 2 篇美国 FDA 网站检索到 25 份关于儿童使用左氧氟沙星出现不良事件的报告 1RCT 文献 :2 篇文献结果显示左氧氟沙星组与对照组骨关节不良事件发生率差异无统计学意义,3 篇文献未报告骨关节不良事件 ;2 病例系列 / 报告 :3 篇涉及左氧氟沙星骨关节不良事件, 分别报告 14 例轻微的骨关节疼痛 (14/26), 跛行和踝关节痛各 1 例 (2/24), 掌指关节炎和踝关节痛各 1 例 (2/5), 骨关节炎症状均在停药或疗程结束后消失 3 上市后药物不良事件监测 :2 篇文献 (1 项研究,n=2233) 报告左氧氟沙星骨关节损害 ( 关节痛关节炎跟腱炎和步态异常 ) 发生率在 1.7% ~3.4%,1 年内骨关节损害发生率高于对照组, 在 2~5 年随访时骨关节损害发生率与对照组相近 ;4 美国 FDA 不良事件报告 :8 份报告的主要症状呈现为骨关节不良事件, 其中 6 篇报告因信息不完整致因果关系无法评价,2 篇评价为可能 ;5 美国和中国 FDA 均批准 >6 月龄儿童吸入性炭疽 ( 暴露后 ) 使用左氧氟沙星 ; 欧盟药品管理局批准了 6 项儿童使用左氧氟沙星治疗囊性纤维化的试验结论现有证据显示, 儿童应用左氧氟沙星骨关节不良事件的发生率较低, 且多数在随访中可以缓解 ; 作为充分评估风险和利益后左氧氟沙星超说明书使用时提供参考关键词左氧氟沙星 ; 儿童 ; 骨关节不良事件 ; 系统评价 Musculoskeletaladversedrugeventsoflevaquininchildren:asystematicreview LIULi mei,yuan Yong hua,xiemeng yao,gu Rong,ZHAO Xiao dong(departmentofpharmacy,children shospitalof ChongqingMedicalUniversity,Chongqing414,China) CorespondingAuthor:YUANYong hua,e mail:yonghuayuancq@163.com AbstractObjectiveToevaluatemusculoskeletaladversedrugevents(ADEs)oflevaquininchildren.MethodsClinical studiesinvolvinglevaquinusedinchildrenwereidentifiedfrom PubMed,CochraneLibrary,OVID,EBSCO,CNKI,VIPand WanfangDatabase.Otherresourcesweresearchedmanualy,includingStateFoodandDrugAdminstration(SFDA),DrugAdverse EventReport,WHOPharmaceuticalsNewsleterandFDADrugsafetyNewsleter,andsearchtimewasfrom1993to215.Datawere extractedandevaluatedaccordingtotheinclusionandexclusioncriteriaandthenthequalityofincludedrandomizedclinicaltrials (RCTs)wasevaluated.ResultsAtotalof286studieswerefoundand11studieswerefinalyincludedinthesystematicreview, including5rcts,6caseseriesand2postmarketingsurveilancereports.qualityof2ofthe5rctswasgood,andtheothers werelow.twenty fivereportsapplyinglevaquininchildrenwerefoundinfdawebsite.tworctsshowedinlevaquingroupand controlgroupmusculoskeletaladesratewasnotstatisticalysignificant,butotherswerenot,owingtothelimitationoflowsample sizeandsimplerecordinfolow up.threecaseseriesesreportedmusculoskeletalades,14withslightbonepain(14/26),1 claudication,1anklepain(2/24),1metacarpophalangealpolyarthritisand1anklearthralgia(2/5).thesymptomsdisappeared afterstoppingthedrugorofthetherapy.twopostmarketingsurveilance(1study,n=2233)reportsshowedmusculoskeletal disorderrateoflevaquinrangedfrom1.7% to3.4%.after1year,musculoskeletaldisorderrateoflevaquingroupwashigerthan thatofcontrolgroup,butin2to5yearsfolow upoftwogroupsitbecamesimilar.themainsymptomsofthe8reportswere musculoskeletalades.becauseoftheincompleteinformation,6reportscouldnotbeevaluated,and2reportsevaluationwas posible.bothfdaandcfdaapprovedchildren(>6months)withinhalationanthrax(exposed)usinglevaquin.emaalowed touselevofloxacinforthetreatmentsofcysticfibrosis.conclusion ThepresentprofileshowsthelowmusculoskeletalADEsrateof levaquinandmostreliefinthefolow upinchildrentoprovidetheevidenceoflevaquinoflabeluseaftercomprehensiveriskand 作者单位重庆医科大学附属儿童医院药学部重庆,414 通讯作者袁拥华,E mail:yonghuayuancq@163.com

2 194 ChinJEvidBasedPediatr June215,Vol1,No3 benefitasesment. Keywords Levaquin; Children; MusculoskeletalADEs; Systematicreview 左氧氟沙星因其具抗菌谱广抗菌活性高和组织渗透性好等优点, 在临床抗感染治疗中应用较为广泛但动物实验表明喹诺酮类药物在幼年动物中可诱发不可逆的关节损伤 [1], 提示可能对未成年人也具有相同的毒性, 导致该类药物在儿科领域的应用受到严格限制在美国和中国的药品说明书中明确规定左氧氟沙星仅可用于 <18 岁炭疽患儿的治疗左氧氟沙星对儿童耐药结核分枝杆菌耐药支原体感染具有一定的治疗价值, 也有相关临床研究开展, 因此明确左氧氟沙星软骨损害的发生情况对于其超说明书 [2] 使用有重要意义有研究发现左氧氟沙星对鼠兔人软骨细胞具有一定的损害作用, 但存在种属差异, 鼠 > 兔 > 人也有研究发现喹诺酮类药物对人骨关节的损害是可逆的 [3~5] 为此, 本研究全面收集儿童使用左氧氟沙星的安全性研究和相关信息, 评价骨关节不良事件的发生情况, 以期为左氧氟沙星超说明书使用时提供参考 1 方法 1.1 文献纳入和排除标准同时符合以下条件 :1 研究对象年龄 ~18 岁 ;2 左氧氟沙星口服或静脉滴注, 剂量和疗程不限 3 有关骨关节的任何不良事件的描述, 包括临床表现及体征 ( 关节肿胀疼痛跛行等 ); 辅助检查 :X 片摄片 MRI 和组织病理学等检查判断骨关节改变 4 以中英文发表的儿童或含有儿童的临床研究, 研究类型不限 ;5 国内外上市后药物不良事件监测报告 ;6 美国欧盟和中国药物监督和管理部门发布的左氧氟沙星的风险和利益评估适应证修改等资料 7 排除无法单独提取儿童资料的文献 1.2 文献检索数据库西文数据库 :PubMed Cochrane 图书馆 OVID EBSCO; 中文数据库 : 中国知网中国维普科技期刊数据库和万方数据库检索时间均从 1993 年 1 月至 215 年 1 月在研数据库 :WHO 临床试验注册平台 (htp:// apps.who.int/trialsearch/) 美国临床试验注册平台 (htp://clinicaltrials.gov/) 灰色文献: 专题会议论文集等同时回溯相关文献的参考文献其他资源检索中国药品不良事件监测中心发布的药品不良事件信息通报 WHO Pharmaceuticals Newsleter 和 FDADrugSafetyNewsleter; 并检索美国中国和欧盟药品监督和管理部门的网站文献检索策略英文检索词 :1 Levofloxacin, Levaquin,L Ofloxacin, Quinolones;2Infant,Toddler, pediatr,paediatr,child ;3 Adverseefects,Adverse drugreactions,sideefects,arthropathy,chondrotoxicty,joint damage,musculoskeletaltoxicity,safety 中文检索词: 左氧氟沙星不良事件儿童小儿根据具体数据库要求, 将检索词组合成不同的检索式, 以 PubMed 数据库为例检索式如下 :(Levofloxacin[Title/Abstract] OR Levaquin[Title/ Abstract]ORL Ofloxacin[Title/Abstract]OR Quinolones [Title/Abstract] ) AND (Infant [Title/Abstract] OR Toddler [Title/Abstract]OR Pediatr [Title/Abstract] OR Paediatr [Title/Abstract] OR Child [Title/ Abstract])AND ( Adverseefects [Title/Abstract] OR Adversedrugreactions [Title/Abstract]OR Sideefects [Title/Abstract] OR Arthropathy [Title/Abstract] OR Chondrotoxicty[Title/Abstract]OR Jointdamage [Title/ Abstract]OR Musculoskeletaltoxicity [Title/Abstract]OR Safety[Title/Abstract]) 1.3 文献筛选偏倚风险评价和资料提取由刘丽梅与谢梦瑶行文献筛选偏倚风险评价和资料提取, 有分歧则进行讨论或与袁拥华讨论决定文献筛选首先通过阅读文题进行初筛, 然后对可能符合纳入标准的文献阅读摘要或全文后进一步筛选如有必要, 联系作者取得更多的研究信息后再行判断文献偏倚风险评价 RCT 按照 Cochrane 系统评价员手册 5.1. 推荐的偏倚风险评价方法 [6], 包括 6 项 : 随机方法分配隐藏盲法结果数据的完整性选择性报告结果和其他可能的偏倚来源资料提取提取内容主要包括 :1 纳入文献基本信息 : 作者发表时间研究实施国家研究设计类型和样本量失访人数 ;2 研究对象 : 年龄诊断 ;3 干预措施 : 药物名称, 剂量和疗程, 合并用药等情况 ;4 文献偏倚风险评价相关内容 ;5 结局指标, 其中对不良事件病例报告采用 WHO UMC [7] 因果关系评价方法评价不良事件与左氧氟沙星的关联性 1.4 统计学方法对文献报道的左氧氟沙星不良事件的数据, 以 OR 及其 95%CI 作为效应量行 Meta 分析, 不能定量综合时采用描述性分析,P<.5 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 一般情况中英文数据库初检到 286 篇文献,11 篇文献进入系统评价 ( 图 1), 其中 RCT 文献 5 篇 [8~12] 病例报告 / 系列 6 篇 [13~18] 上市后评价 2 篇美国 FDA 网站检索到 25 份关于儿童使用左氧氟沙星出现不良事件的报告 5 篇 RCT 文献中,3 篇为左氧氟沙星单药治疗,2 篇为左氧氟沙星联合其他药物分别治疗结核病和下呼吸道感染, 文献 [8] 实施地在美国巴拿马和哥斯达黎加 ; 文献 [9]

3 中国循证儿科杂志 215 年 6 月第 1 卷第 3 期文献偏倚风险评价 5 篇 RCT 文献中, 文献 [8,11] 报道正确随机序列产生方法,3 篇未具体描述随机序列产生方法 ; 均未采用分配隐藏, 文献 [8,9] 采取评价者或观察者单盲 ; 文献 [1~12] 未实施盲法, 但结局受缺乏盲法的影响不大 ; 文献 [8,9] 报告了失访并报告了原因 ;5 篇文献均未选择性报告研究结果,5 篇文献的其他偏倚来源均不清楚文献 [1,11,12] 未报告资助来源 2.3 系统评价结果 [8~12] RCT 研究 5 篇 RCT 文献共纳入左氧氟沙星组 1968 例, 对照组 164 例, 行描述性分析文献 [8] 左氧图 1 文献筛选流程图 Fig1 Flow chartofariclescreeningandselectionprocess 实施地在阿根廷巴西智利哥斯达黎加墨西哥巴拿马和美国, 文献 [1~12] 实施地在中国纳入 RCT 文献左氧氟沙星的剂量疗程等一般情况见表 1 氟沙星组骨关节不良事件发生率为 2.9%(23/797), 对照组为 2.3%(19/81), 差异无统计学意义 (χ 2 =.46,P=.497); 文献 [9] 左氧氟沙星组骨关节不良事件发生率为 3.6% (19/533), 对照组为 3.4% (6/179), 差异不显著 (χ 2 =.18,P=.894) 余 3 篇文献在治疗和 ( 或 ) 随访中左氧氟沙星组和对照组均未观察到骨关节不良事件 Study Age/y Diagnosis Groups N Notprovide saftydata(n) Gary 28 [8].5-5 AOM T C John.5-16 CAP T 27 [9] 表 1 纳入 5 篇 RCT 文献的一般情况 Tab1 Descriptivecharacteristicsof5includedRCTarticles C Chang 21 [1] 4-14 LRTI T T Xu 6-7 TB T 213 [11] C Yu 5.5±1.5 MP T 214 [12] C Intervention LEVO1mg kg -1 bid 1d AML45mg kg -1 bid 1d LEVO.5-5y,1mg kg -1 bid 5-16y,1mg kg -1 qd upto5mg d -1, 1d ACA.5-5y,22.5mg kg -1 qd 1d CTR.5-16y,25mg kg -1 q12h 1d CLR5-16y,7.5mg kg -1 bid 1d LEVO5mgqd 7-14d LEVO5mgqd 7-14d LEVO1mgonceaweek 2m LEVO1mgonceaweek 2m LEVO5-8mg kg -1 bid 7-15d AZI1mg kg -1 qd 7-15d Combined drug GAN PZA/RFT/SM PZA,RFT Musculoskeletal disorders 23/797 19/81 19/533 6/179 Notes T:treatmentgroup;C:controlgroup;LEVO:levofloxacin;AML:amoxicilin;CTR:ceftriaxone;CLR:clarithromycin;SM:streptomycin; RFT:Rifapentine;GAN:ganciclovir;AZI:azithromycin;ACA:amoxicilinandclavulanicacid(7 1);CAP:community acquiredpneumonia;mp: mycoplasmapneumonia;aom:acuteotitwasmedia;lrti:lowerrespiratorytractinfection;tb:tuberculoswas 病例系列和病例报告 6 篇病例报告 / 系列的一般情况表 2 文献[13] 纳入 26 例 6~13 岁耐药结核分支杆菌感染患儿, 予左氧氟沙星和吡嗪酰胺治疗,14 例 (53 8%) 出现轻微的骨关节疼痛,1 例中断治疗 ( 原因未报告 ), 停药后症状消失, 其余 13 例继续治疗, 疗程结束后症状均消失文献 [18] 纳入 24 例.5~5 岁 (<24 月龄 163 例 ) 细菌性痢疾患儿,5 例 (2.4%) 出现骨关节不良事件, 经评估 2 例 (1 例跛行,1 例踝关节痛 ) 怀疑与左氧氟沙星相关 ;165/24 例患儿 ( 包括 1 例跛行,1 例踝关节痛病例 ) 随访 25~35d, 均未出现骨关节不良事件文献 [15] 报道了 5 例予左氧氟沙星治疗的耐药结核分支杆菌感染患儿,1 例出现掌指关节炎, 撤药后症状消失,1 例出现短暂的踝关节疼痛文献 [14,16,17] 未观察到左氧氟沙星骨关节相关不良事件不良事件报告美国 FDA 收到 25 份关于儿童使用左氧氟沙星出现不良事件的报告, 其中 8 份报告的主要症状为骨关节不良事件 [19],6 份报告因提供的信息不充分致因果关系无法评价,2 份报告评价为可能上市后不良事件监测分析 1 项研究纳入 2523 例患儿 ( 左氧氟沙星组 1534 例, 对照组 989 例 ), 随访 1 个月时骨关节损害 ( 关节痛关节炎跟腱炎和步态异常 ) 的发生率左氧氟沙星组和对照组分别为 1.6%(25 例 ) 和.7%

4 196 ChinJEvidBasedPediatr June215,Vol1,No3 表 2 纳入 6 篇病例系列 / 报告文献的一般情况 Tab2 Descriptivecharacteristicsof6includedcaseseriesandcasereport Study Age/y Diagnosis n Withdraws Combined Musculoskeletal Folow LEVOintervention (n) drug disorders(n) up Felice214 [13] Unclear MDR LTBI m PZA Ankle/achilespain(6) 24m Liu29 [14].2-12 BD 24 5mg kg -1 bid 3d.5-11y Jean212 [15].8-15 MDR LTBI 5 1-2mg kg -1, qd 9-18m PZA/EMB/ AMK/PAS/ RFP/INH Metacarpophalangeal polyarthritwas(1), arthralgia(1) NR Susanna211 [16] 2-14 MPM mg kg -1 14d NR NR Li21 [17] 7-14 TF 38 1mg kg -1 bid 3-7d NR.5-1y Adriano26 [18].5-5 AOM mg kg -1 bid 1d NR Limping(1),anklepain(1) 25-35d Notes m:months;y:years.mdr LTBI:multidrug reswastanttuberculoswas,aom:acuteotitwasmedia,bd:bacilarydysentery,mpm:mycoplasma pneumoniae asociatedmeningoencephalitwas,levo:levaquin,tf:typhoidfeverlevo:levaquin,pza:pyrazinamide,rfp:rifampicin,inh: isoniazid,emb:ethambutol,amk:amikacin,pas:para aminosalicylicacid,nr:notreport (7 例 ) [2] ; 其中 2233 例 ( 左氧氟沙星组 134 例, 对照组 893 例 ) 行 5 年随访,2 和 12 个月随访时点骨关节损害发生率左氧氟沙星组和对照组分别为 2.1%(28 例 ).9% (8 例 ) 和 3.4%(46 例 ) 1.8%(16 例 ) [2] ; 随访 1 年时初步评价认为可能由药物治疗引起的持续骨关节损害需进一步随访左氧氟沙星组 29 例, 对照组 1 例, 随访第 2~5 年左氧氟沙星组 3 例 ( 可能 1 例, 可疑 2 例 ), 对照组 3 例 ( 可能 1 例, 可疑 2 例 ) 仍有骨关节损害 [21] 美国中国和欧盟药物监督和管理机构信息美国 FDA 于 28 年评估左氧氟沙星的风险利益后批准用于 >6 月龄儿童吸入性炭疽 ( 暴露后 ) 治疗,>5kg 儿童, 每次 5mg,1 日 1 次 ;<5kg 儿童, 每次 8mg kg -1 ( 每次剂量不超过 25mg),1 日 2 次, 疗程 6d 中国 FDA 于 212 年 12 月 31 日发布关于修订左氧氟沙星口服和注射剂说明书的通知, 修改内容与美国一致欧盟药品管理局 (EMA) 目前尚无儿童使用左氧氟沙星具体用法的说明书,213 年 5 月批准了 6 项儿童使用左氧氟沙星治疗囊性纤维化的试验 [22] 3 讨论本文系统评价纳入的 5 篇 RCT 文献,2 篇质量较好, 余 3 篇质量较低, 且未报告资助来源, 无法判断是否涉及潜在的利益冲突 ; 检索到 1 项研究 (2 篇文献 ) 关于儿童使用左氧氟沙星后的随访监测文献, 样本量较大且随访信息较完整本文系统评价的证据质量为中等纳入 5 篇 RCT 文献,3 篇未报道骨关节不良事件, 但无随访或随访记录过于简单, 因此无法作为左氧氟沙星安全性的证据, 余 2 篇 RCT 文献结果显示左氧氟沙星组与对照组骨关节不良事件发生率差异无统计学意义, 但样本量偏小纳入 6 篇病例系列 / 报告, 其中 3 篇报道骨关节不良事件, 文献 [13,15] 因合并用药吡嗪酰胺的不良事件也涉及到关节痛 [23,24], 尚不能清晰的判断是否与左氧氟沙星相关 ; 文献 [18] 单用左氧氟沙星治疗, 观察到 2/24 例患儿出现骨关节不良事件, 且随访恢复正常, 提示左氧氟沙星在儿童的使用可能是安全的, 但仍缺乏长期随访资料 FDA 收录的 25 份不良事件记录中, 大部分因信息不完整, 无法行因果关系评估, 仅 2 例认为左氧氟沙星与骨关节不良事件可能相关上市后不良事件监测分析是评价药物不良事件的重要资料, 可以揭示很多在临床试验中未观察到的不良事件, 对修改药物说明书扩充适应证有很好的借鉴意义本文纳入 2 篇左氧氟沙星上市后的不良事件监测报告 [2,21], 显示左氧氟沙星骨关节损害的发生率较低 (1.7% ~3.4%),1 年内的不良事件发生率高于对照组, 但在 2~5 年随访时与对照组相近从美国中国和欧盟药品审评机构的资料看美国和中国 FDA 均批准 >6 月龄儿童吸入性炭疽 ( 暴露后 ) 使用左氧氟沙星 ;EMA 批准了 6 项儿童使用左氧氟沙星治疗囊性纤维化也有左氧氟沙星治疗儿童耐药结核分支杆菌和耐药支原体感染的报道, 提示在危及患儿生命的相关感染性疾病或权衡风险利益时, 左氧氟沙星是可以选择的药物基于本文纳入相关文献的分析, 认为左氧氟沙星在儿童中应用骨关节不良事件的发生率较低, 但由于骨关节炎病例数的局限, 左氧氟沙星超说明书应用于儿童仍需慎重, 需充分评估风险和利益, 治疗期间和治疗后应严密观察和随访骨关节不良事件现有证据显示, 儿童使用左氧氟沙星骨关节不良事件的发生率较低, 且多数在随访中可以缓解 ; 可为充分评估风险和利益后左氧氟沙星超说明书使用时提供依据参考文献犤 1 犦 LozoE 牞 RieckeK 牞 SchwabeR 牞 etal.synergisticefectof ofloxacinandmagnesiumdeficiencyonjointcartilagein immaturerats.antimicrobagentschemother 牞 22 牷 46 牗 6 牘牶犤 2 犦李萍. 喹诺酮类药物在儿科的临床使用及实验性软骨毒性研究. 复旦大学博士研究生毕业论文牞 24 牶 2 3 犤 3 犦 BertinoJJr 牞 FishD.Thesafetyprofileofthe fluoroquinolones.clinther 牞 2 牞 22 牗 7 牘牶

5 中国循证儿科杂志 215 年 6 月第 1 卷第 3 期 197 犤 4 犦 ChyskyV 牞 KapilaK 牞 HulmannR 牞 etal.safetyof ciprofloxacininchildren 牶 worldwideclinicalexperiencebased oncompasionateuse.emphasisonjointevaluation.infection 牞 1991 牞 19 牗 4 牘牶犤 5 犦 HampelB 牞 HulmannR 牞 SchmidtH.Ciprofloxacinin pediatrics 牶 worldwideclinicalexperiencebasedon compasionateuse safetyreport.pediatrinfectdisj 牞 1997 牞 16 牗 1 牘牶犤 6 犦 HigginsJPT 牞 GreenS.CochraneHandbookforSystematic ReviewsofInterventionsVersion5.1.updatedMarch211. TheCochraneColaboration 牞 211.htp 牶 // handbook.org 犤 7 犦 WHO UMC.TheuseoftheWHO UMCsystemfor standardwasedcasecausalityasesment.availablefrom 牶 umc.org/graphics/449.pdf 犤 8 犦 NoelGJ 牞 BlumerJL 牞 PichicheroME 牞 etal.arandomized comparativestudyoflevofloxacinversusamoxicilin/clavulanate fortreatmentofinfantsandyoungchildrenwithrecurentor persistentacuteotitismedia.pediatrinfectdisj 牞 28 牞 27 牗 6 牘牶犤 9 犦 BradleyJS 牞 ArguedasA 牞 BlumerJL 牞 etal.comparativestudy oflevofloxacininthetreatmentofchildrenwithcommunity acquiredpneumonia.pediatrinfectdisj 牞 27 牞 26 牗 1 牘牶犤 1 犦 ChangCM 牗常春明牘. 更昔洛韦治疗小儿下呼吸道感染疗效观察.JournalofClinicalPulmonaryMedicine 牗临床肺科杂志牘牞 21 牞 15 牗 12 牘牶犤 11 犦 XuYF 牗胥亚福牘. 利福喷汀联用链霉素治疗儿童肺结核临床疗效观察.ChineseJournalofPreventionandControlof ChronicDiseases 牗中国慢性病预防与控制牘牞 213 牞 21 牗 4 牘牶犤 12 犦 YuD 牗余丹牘牞 WangL 牞 FangWT 牞 etal.thetreatment researchofquinoloneusinginchildrenrefractorymycoplasma pneumonia.progresinmodernbiomedicine 牗现代生物医学进展牘牞 214 牞 14 牗 15 牘牶犤 13 犦 Adler ShohetFC 牞 LowJ 牞 CarsonM 牞 etal.managementof latenttuberculosisinfectioninchildcontactsofmultidrug resistanttuberculosis.pediatrinfectdisj 牞 214 牞 33 牗 6 牘牶犤 14 犦 LiuJX 牗刘金叙牘. 左氧氟沙星治疗小儿耐药性细菌性痢疾临床观察.JournalofGannanMedicalUniversity 牗赣南医学院学报牘牞 29 牞 29 牗 4 牘牶 619 犤 15 犦 ChaunyJV 牞 LorotM 牞 Prot LabartheS 牞 etal.treatmentof tuberculosiswithlevofloxacinormoxifloxacin 牶 reportof6 pediatriccases.pediatrinfectdisj 牞 212 牞 31 牗 12 牘牶犤 16 犦 EspositoS 牞 TagliabueC 牞 BosisS 牞 etal.levofloxacinforthe treatmentofmycoplasmapneumoniae asociated meningoencephalitisinchildhood.intjantimicrobagents 牞 211 牞 37 牗 5 牘牶犤 17 犦 LiLS 牗李立胜牘. 左氧氟沙星治疗儿童伤寒 38 例分析. ProceedingofClinicalMedicine 牗临床医药实践牘牞 21 牞 19 牗 1A 牘牶犤 18 犦 ArguedasA 牞 DaganR 牞 PichicheroM 牞 etal.anopen label 牞 doubletympanocentesisstudyoflevofloxacintherapyin childrenwith 牞 orathighriskfor 牞 recurentorpersistentacute otitismedia.pediatrinfectdisj 牞 26 牞 25 牗 12 牘牶犤 19 犦 DepartmentofHealthandHumanServicesPublicHealth Service 牞 FoodandDrugAdminwastration.CenterforDrug EvaluationandResearchOficeofSurveilanceand Epidemiology.htp 牶 // commitees/commiteesmeetingaterials/pediatricadvwasory commitee/ucm27245.pdf 犤 2 犦 NoelGJ 牞 BradleyJS 牞 KaufmanRE 牞 etal.comparativesafety profileoflevofloxacinin2523childrenwithafocusonfour specificmusculoskeletaldisorders.pediatrinfectdisj 牞 27 牞 26 牗 1 牘牶犤 21 犦 BradleyJS 牞 KaufmanRE 牞 BalisDA 牞 etal.asesmentof musculoskeletaltoxicity5yearsaftertherapywithlevofloxacin. Pediatrics 牞 214 牞 134 牗 1 牘牶犤 22 犦 AnagencyoftheEuropeanUnion.OpinionofthePaediatric Commiteeontheacceptanceofamodificationofanagreed PaediatricInvestigationPlan.EMA/PDCO/283527/213 犤 23 犦吡嗪酰胺片药品说明书. 重庆科瑞制药牗集团牘有限公司牞核准日期 / 修改日期 / 犤 24 犦四川美康医药软件研究开发有限公司. 药物临床信息参考. 四川科学技术出版社牞 26 牶 331 ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 丁俊杰 ) 新生儿临床决策手册出版新生儿临床决策手册已由人民卫生出版社出版发行新生儿复苏流程图是一幅基于循证医学的指导新生儿复苏的标准化树状结构临床决策模式图, 已在全世界推广使用, 对新生儿复苏抢救的成功与否起到关键作用与新生儿复苏类似, 新生儿其他常见疾病的诊治流程也必须按照循证医学的要求进行标准化和优化鉴于此目的, 来自于复旦大学附属儿科医院 4 位年轻新生儿内外科专家 ( 周文浩, 程国强, 王来拴, 沈淳 ) 总结自身的临床经验, 综合北美几个主要新生儿重症监护病房中常见问题的处理规范, 并结合中国的实际情况, 采用循证医学的分析思路整理出新生儿临床决策手册一书该书从新生儿最常见的症状入手, 对每一系统的常见问题进行梳理编写, 期望为年轻的新生儿专业医护人员提供一个较为系统的便于床旁使用的袖珍式决策手册每册定价 4 元欢迎广大儿科医生购买

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<4D F736F F D20BFB9CBA5C0CFCAB3C1C6CAB3C6D72020CFC2> 抗衰老食疗食谱第十一章老年营养保健第一节老年人注意保肾饮水注意 : 人体内许多有毒的代谢产物主要经肾脏排泄因此, 保持一定的饮水量是很重要的, 每日饮水 1500-2000 毫升为宜即使口不渴, 也应适当饮水, 夏日或汗多时, 应增

194 ChinJEvidBasedPediatr June215,Vol1,No3 benefitasesment. Keywords Levaquin; Children; MusculoskeletalADEs; Systematicreview 左氧氟沙星因其具抗菌谱广 抗菌活性高和组织渗透

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