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1 医药导报 2018 年 7 月第 37 卷第 7 期 893 用药指南 恩格列净对 2 型糖尿病患者血压影响的系统评价 樊萍ꎬ沈超ꎬ苏娜ꎬ徐珽 ( 四川大学华西医院药剂科ꎬ成都 摘 要 610041) 系统评价恩格列净对 2 型糖尿病患者的降压效果ꎮ 方法 目的 计算机检索 PubMed Embase Cochrane 图书馆 中国知网( CNKI) 万方数据库 维普数据库和中国生物医学文献数据库( CBM) 关于恩格列净对于 2 型糖尿病 患者血压影响的随机对照试验( RCT) ꎬ检索时间为建库至 2017 年 7 月ꎮ 根据纳入和排除标准筛选文献 提取资料和进 行质量评价ꎬ并采用 RevMan 5.3 版软件进行 Meta 分析ꎮ 结果 共纳入 RCT 13 个ꎬ2 型糖尿病患者 4 717 例ꎬ纳入研究质 量高ꎮ Meta 分析结果显示ꎬ与相比ꎬ恩格列净能降低 2 型糖尿病患者收缩压[ SMD 0.28ꎬ95 CI( 0.34ꎬ 0.21) ꎬ P<0.000 01] 和舒张压[ SMD 0.19ꎬ95 CI( 0.25ꎬ 0.14) ꎬP<0.000 01] ꎬ差异有统计学意义ꎮ 结论 与相比ꎬ恩 格列净能够降低 2 型糖尿病患者血压ꎬ但该降压效果无临床实际意义ꎮ 关键词 恩格列净ꎻ糖尿病ꎬ2 型ꎻ血压 R977.1ꎻR578.1 中图分类号 DOI 文献标识码 10.3870 / j.issn.1004 0781.2018.07.027 B 恩格列净对血糖的控制效果肯定ꎬ虽然已经有研究 表明恩格列净对心血管疾病有益ꎬ但笔者未见其对血压 影响的系统评价 [1] ꎮ 笔者在本研究收集证据ꎬ从循证医 学角度探讨恩格列净对 2 型糖尿病患者血压的影响ꎮ 1 资料与方法 1.1 纳入和排除标准 1.1.1 研究类型 纳入所有恩格列净对比治 文章编号 1004 0781(2018)07 0893 05 Embase Cochrane 图书馆 中国知网( CNKI) 万方数据 库 维普数据库 中国生物医学文献数据库( CBM) 等ꎬ 检索时间从建库至 2017 年 7 月ꎮ 检索策略:采用主题 词与自由词相结合的方式ꎮ 此外ꎬ追溯已纳入文献和 相关综述的参考文献ꎮ 以 Medline 为例ꎬ具体检索策 略见图 1ꎮ 疗 2 型糖尿病患者的随机对照试验( RCT) ꎬ均采用盲 1 Empagliflozin.tw. 1.1.2 3 1 or 2 2 法ꎬ限中 英文文献ꎮ 研究对象 纳入标准:年龄 16 岁ꎬ性别 种族 4 不限ꎮ 依据美国糖尿病学会( ADA) 糖尿病诊疗标准 5 诊断为 2 型糖尿病患者ꎮ 排除标准:①动物实验ꎻ②肾 6 功能不全患者ꎻ③重复文献ꎻ④数据无法提取的文献ꎮ 1.1.3 干预措施 qdꎻ患者给予ꎬ两组均可在干预措施基础 上加用其他降糖药ꎮ 1.1.4 1.2 结局指标 检索策略 收缩压( SBP) 舒张压( DBP) ꎮ 以 empagliflozin diabetes mellitusꎬ type 2 non insulin dependent diabetes mellitus 等为英 文检索词ꎬ以 恩格列净 2 型糖尿病 非胰岛素依 赖性糖尿病 为中文检索词ꎬ计算机检索 PubMed 收稿日期 基金项目 作者简介 2017 04 修回日期 2018 01 25 四川省软科学研究计划项目(2018ZR02) 樊萍( 1964 ) ꎬ女ꎬ四川成都人ꎬ主管药师ꎬ研 究方向:临床药学ꎮ E mail:825370320 qq.comꎮ 通信作者 苏娜( 1981 ) ꎬ女ꎬ四川成都人ꎬ副主任药师ꎬ 硕士ꎬ 研 究 方 向: 临 床 药 学ꎮ 电 话: 028 85422965ꎬ E mail: zoya159 163.comꎮ 7 患者口服恩格列净 10 mgꎬ 1.3 (351) ( BI 10773 or BI 10773).tw. (352) exp Diabetes MellitusꎬType 2 / Diabetes MellitusꎬType 2.tw. 4 or 5 3 and 6 图1 (111 160) (4) (110 749) (1 601) (271) Medline 检索策略 资料的提取与质量评价 独立提取资料和文献质 量评价均由 2 人完成ꎮ 若 2 人统计结果不同ꎬ由两人讨 论解决ꎮ 采用 Cochrane 系统评价使用手册推荐的偏倚 风险评估工具对纳入的 RCT 进行质量评价ꎮ 评价内容 包括分配隐藏 随机序列产生 盲法 结果数据的完整 性 选择性报道研究结果和其他偏倚[2] ꎮ 1.4 统计学方法 采用 Rev Man 5.3 版统计软件进行 Meta 分析ꎮ 通过 χ2 检验进行异质性检验ꎮ 采用随机 效应模型进行分析ꎮ 结局指标中分类变量采用相对危 险度( RR) 作 效 应 量ꎬ 连 续 变 量 采 用 标 准 化 均 数 差 ( SMD) 作为效应量ꎬ 区间估计均采用 95 可信区间 (95 CI) 表示ꎬ检验水准 α 0.05ꎬP<0.05 表示差异有 统计学意义 [3] ꎮ

2 Herald of Medicine Vol 37 No 7 July 2018 894 2 2.1 结果 检索结果及纳入研究特征 检索得到文献 271 篇ꎬ通过筛选后最终纳入文献 13 篇ꎮ 纳入文献均为随 机对照试验ꎬ共 4 717 例患者ꎬ其中 2 368 例ꎬ安 慰药组 2 349 例ꎮ 3 篇文献纳入患者同时服用二甲双 胍控制血糖 [6ꎬ8ꎬ14] ꎬ2 篇文献患者在二甲双胍的基础上 加用磺脲类药物控制血糖 [4ꎬ] 双胍的基础上加用吡格列酮 ꎬ2 篇文献患者在二甲 [9ꎬ13] ꎮ 仅有一篇文献纳入 患者是 2 型糖尿病合并高血压 [16] ꎮ 纳入文献的基本 情况见表 1ꎮ 纳入研究的质量评价 纳入研究均为 RCTꎬ除了 3 2.2 个研究没有提到具体的随机方法[ꎬ14 15] ꎬ其余文献均采 图2 用第三方交互语音和网络系统进行随机ꎬ 项研究报 道了分配隐藏 [4 11ꎬ13 16] ꎬ所有研究均对患者和实施者实 纳入研究的偏倚风险评估结果 13 项研究均完整报道了失访者ꎬ所有文献均有公司赞 降低的效果优于组ꎬ差异有统计学意义[ SMD 0.28ꎬ95 CI( 0.34ꎬ 0.21) ꎬP<0.000 1] ꎮ 根据研究 2.3 周组ꎬ52 周组ꎬ 周组ꎮ 亚组分析结果显示ꎬ疗程在 施盲法ꎬ只有一个研究没有对数据分析者实施盲法[] ꎮ 的疗程不同ꎬ将纳入研究分成 4 个亚组ꎬ即 周组ꎬ 助ꎬ可能有其他偏倚来源ꎮ 具体情况见图 2ꎮ 有效性 2.3.1 SBP ꎬ 和 周的时候ꎬ恩格列净较能够更好地 降低患者 的 SBP 水 平ꎬ 差 异 有 统 计 学 意 义 [ SMD 13 项研究 [4 16] 报道了恩格列净治疗 2 型 糖尿病后 SBP 的改善情况ꎬ共 4 717 例ꎬ其中 0.33ꎬ95 CI ( 0. 48ꎬ 0. 18) ꎬ P < 0. 000 1] ꎬ [ SMD 0.31ꎬ95 CI( 0.41ꎬ 0.21) ꎬP<0.000 01] 和[ SMD 2 368例ꎬ组 2 349 例ꎮ 各研究间存在低异质性 ( P 0.33ꎬI 2 11 ) ꎮ 结果显示恩格列净组患者 SBP 表1 文献第一作者 与发表年 纳入人群 治疗 诊断结果 (I / C) 148 209 / 216 9 1 206 / 202 国家 中心 x±s 纳入研究基本信息 疗程 / 年龄 / 岁 糖化血红蛋白 / 周 57.00±9.20 56.2±11.60 56.90±9.20 54.90±10.90 8.07±0.81 7.87±0.88 8.15±0.83 7.91±0.78 71 / 71 59.00±9.00 60.00±8.50 7.90±0.70 8.00±0.70 15 7 98 / 95 148 217 / 207 52 63.20±8.50 55.50±9.90 62.60±8.10 56.00±9.70 8.02±0.84 7.94±0.79 8.09±0.80 7.90±0.88 52 54.70±9.90 56.70±8.70 54.60±10.50 55.30±10.10 8.10±0.89 8.39±0.74 8.20±0.92 8.33±0.72 57.90±9.40 57.00±9.20 58.70±8.70 56.90±9.20 7.93±0.71 8.10±0.80 7.94±0.74 8.20±0.80 KOVACS2015 [13] MERKER2015 [14] RODEN2015 [15] 8 69 165 / 165 217 / 207 2 / 228 54.70±9.90 54.60±10.50 55.50±9.90 56.00±9.70 56.20±11.60 54.90±10.90 8.10±0.89 7.90±0.80 7.87±0.88 8.20±0.92 7.90±0.90 7.91±0.78 TIKKANEN2015 [16] 60.60±8.50 7.87±0.77 7.90±0.72 HARING2013 [4] RODEN2013 [5] ROSENSTOCK 2013 [6] BARNETT2014 [7] HARING2014 [8] 16 104 8 69 165 / 165 KOVACS2014 [9] ROSENSTOCK 14 104 186 / 188 2014 [10] KADOWAKI2014 [11] 1 32 109 / 109 225 / 225 HAERING2015 [] 2 / 271 I:干预组ꎻC.ꎻEmp.恩格列净ꎻ1.收缩压ꎻ2.舒张压 60.30±8.80 指标 赞助公司 和 和 和 和 和 和

3 医药导报 2018 年 7 月第 37 卷第 7 期 895 0.26ꎬ95 CI( 0.36ꎬ 0.17) ꎬP < 0.000 01] ꎮ Meta 分 析结果见图 3ꎮ 2.3.2 DBP 水平 13 个研究 [4 16] 报道了恩格列净治 疗 2 型糖尿病后 DBP 的变化情况ꎬ共 4 717 例ꎬ其中治 疗组 2 368 例ꎬ组 2 349 例ꎬ各研究间无异质性 ( P 0. 57ꎬI 2 0 ) ꎮ 结果显示恩格列净组患者 DBP 2.4 敏感性分析 进行数据分析时ꎬ假设数据丢失人 群作为有效人群ꎬ重新进行系统评价的结果与假设前 的结果一致ꎮ 2.5 发表偏倚 本研究中以 13 项研究 SBP 水平改善 情况的 SMD 值为横坐标做漏斗图ꎬ如图 5 所示ꎬ漏斗 图基本对称ꎬ这说明本研究的发表偏倚较小ꎮ 水平改善优于组ꎬ 差异有统计学意义 [ SMD 3 结果显示ꎬ恩格列净较组在 周ꎬ 周和 周 赖于 β 细胞功能ꎬ而且不受胰岛素抵抗的影响ꎬ适用于 0.19ꎬ95 CI( 0.25ꎬ 0.14) ꎬP<0.000 1] ꎮ 亚组分析 能够更好地改善 DBP 水平ꎬ并且差异有统计学意义 [ SMD 0. 22ꎬ 95 CI ( 0. 35ꎬ 0. 09 ) ꎬ P 0. 001 ] ꎬ [ SMD 0. 18ꎬ95 CI ( 0. 30ꎬ 0. 07) ꎬ P 0. 001] 和 [ SMD 0. 20ꎬ95 CI ( 0. 29ꎬ 0. 10) ꎬ P < 0. 000 1] ꎮ Meta 分析结果见图 4ꎮ 图3 讨论 SGLT2 抑制药是新型降糖药物ꎬ其降糖效果不依 β 细胞已经衰竭或者其他降糖药物不能很好控制血糖 的 2 型糖尿病患者ꎮ 临床上用于 2 型糖尿病患者的治 疗ꎬ在减轻体质量和降低低血糖发生率方面有较好效 果 [17] ꎮ EMPA REG OUTCOME 是一项来自 42 个国家 的多中心 随机 双盲对照试验ꎬ纳入大于 7 000 例合 两组患者 SBP 水平的 Meta 分析森林图

4 Herald of Medicine Vol 37 No 7 July 2018 896 图4 两组患者 DBP 水平的 Meta 分析森林图 REG OUTCOME 研究ꎬ2017 年美国糖尿病协会推荐恩 格列净用于长期血糖控制不佳且已有动脉粥样硬化性 心血管疾病的 2 型糖尿病患者ꎮ 研究表明ꎬ糖尿病和 高血压对心血管疾病的影响仍然占主要地位ꎬ而关于 SGLT2 抑制药对患者血压影响的循证研究笔者尚未见 到ꎮ 所以本研究纳入恩格列净治疗 2 型糖尿病对患者 血压影响的随机对照试验ꎮ Meta 亚组分析结果显示ꎬ 对于一天一次使用恩格列净 10 mgꎬ疗程 ꎬꎬ 周 图5 两组患者 SBP 水平的 meta 分析漏斗图 并心血管疾病的 2 型糖尿病患者ꎮ 研究表明ꎬ在中位 时间(3.1 年) 内ꎬ恩格列净较显著减少心血管 疾病死亡 非致死性心脏病发作或非致死性卒中风险 14 ꎬ心血 管 疾 病 死 亡 风 险 降 低 38 ꎮ 基 于 EMPA 时ꎬ恩格列净都较能更好地降低患者 SBP 水平 和 DBP 水平ꎬ差异有统计学意义ꎮ 但当疗程为 52 周 时ꎬ恩格列净降压效果较差异无统计学意义ꎮ 这一发现目前尚无恰当理由解释ꎬ还需要今后开展长 期的恩格列净临床研究证实ꎮ 在临床治疗效果方面ꎬ 研究结果显示ꎬ恩格列净的降压效果很小ꎬ对 SBP 的 影响为 0.28 mmhgꎬ对 DBP 的影响为 0.19 mmhgꎬ所

5 医药导报 2018 年 7 月第 37 卷第 7 期以不建议作为单独的降压药物使用 ꎬ 对于合并糖尿病的高血压患者 ꎬ 在服用其他降压药物的基础上 ꎬ 可以选用恩格列净作为降糖药物 ꎬ 可以起到辅助降压效果 ꎮ 本研究共纳入 13 项研究 ꎬ 其中 9 篇文献描述为多中心 RCT 研究 ꎬ8 项研究是跨国多中心 RCT [6ꎬ13] ꎬ1 个研究本国的多中心 RCT [11] ꎮ 纳入研究质量较高 ꎬ 排除了人种偏倚 ꎮ 各研究间病例的纳入排除标准相似 ꎬ 基线可比 ꎮ 综上所述 ꎬ 对于其他口服降糖药物治疗效果不佳合并高血压的 2 型糖尿病患者 ꎬ 可以加用恩格列净联合治疗 ꎮ 研究结果显示恩格列净有轻微的降压作用 ꎬ 并且通过亚组分析发现恩格列净的降压效果不随疗程的增加而增加 ꎬ 反而在 52 周疗程时较差异无统计学意义 ꎮ 虽然 Meta 分析结果显示恩格列净的降压作用较差异有统计学意义 ꎬ 但改善血压值无实际临床意义 ꎮ 本研究为恩格列净的临床应用提供了一定的循证依据 ꎮ 目前还缺少恩格列净长期研究 ꎬ 建议今后开展恩格列净疗程为 52 周的 RCTꎬ 进一步观察其 52 周的降压效果 ꎮ 参考文献 [1] ZINMAN BꎬWANNER CꎬLACHIN J Mꎬet al. Empagliflozinꎬ cardiovascular cutcomesꎬ and mothlity in type2 dialoetes[ J]. N Engl J Medꎬ2015ꎬ373( 22): [2] HIGGINS J P TꎬGREEN S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version [ updated March 2011]. The Cochrane Collaborationꎬ Available from: handbook.org. [3] HIGGINS J P TꎬGREEN S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version [ updated February 2008].The Cochrane Collaborationꎬ2008. [4] HARING H UꎬMERKER LꎬSEEWALDT BECKER Eꎬ et al.empagliflozin as add on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24 weekꎬ randomizedꎬ double blindꎬ placebo controlled trial [ J ]. Diabetes Careꎬ 2013ꎬ36(11): [5] RODEN MꎬWENG JꎬEILBRACHT Jꎬet al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomisedꎬdouble blindꎬ placebo controlledꎬ phase 3 trial [ J ]. Lancet Diabetes Endocrinolꎬ2013ꎬ1(3): [6] ROSENSTOCK JꎬSEMAN L JꎬJELASKA Aꎬ et al. Efficacy and safety of empagliflozinꎬa sodium glucose cotransporter 2 ( SGLT2 ) inhibitorꎬ as add on to metformin in type 2 diabetes with mild hyperglycaemia [ J ]. Diabetes Obes Metabꎬ2013ꎬ15(12): [7] BARNETT A HꎬMITHAL AꎬMANASSIE Jꎬ et al. Efficacy 897 and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomisedꎬ double blindꎬ placebo controlled trial [ J ]. Lancet Diabetes Endocrinolꎬ 2014ꎬ 2 (5): [8] HARING H UꎬMERKER LꎬSEEWALDT BECKER Eꎬ et al. Empagliflozin as add on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24 weekꎬ randomizedꎬ double blindꎬ placebo controlled trial [ J]. Diabetes Careꎬ 2014ꎬ 37 ( 6): [9] KOVACS C SꎬSESHIAH VꎬSWALLOW Rꎬet al.empagli flozin improves glycaemic and weight control as add on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24 weekꎬ randomizedꎬ placebo controlled trial[ J]. Diabetes Obes Metabꎬ2014ꎬ16 (2): [10] ROSENSTOCK JꎬJELASKA AꎬFRAPPIN Gꎬet al.improved glucose control with weight lossꎬlower insulin dosesꎬand no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes[ J].Diabetes Careꎬ2014ꎬ37(7): [11] KADOWAKI TꎬHANEDA MꎬINAGAKI Nꎬet al.empa gliflozin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a randomizedꎬ 12 weekꎬ double blindꎬ placebo controlledꎬphase II trial [ J]. Adv Therꎬ 2014ꎬ 31 (6): [12] HAERING H UꎬMERKER LꎬCHRISTIANSEN A Vꎬet al. Empagliflozin as add on to metformin plus sulphonylurea in patients with type 2 diabetes[ J].Diabetes Res Clin Practꎬ 2015ꎬ110(1): [13] KOVACS C SꎬSESHIAH VꎬMERKER Lꎬet al.empagli flozin as add on therapy to pioglitazone with or without metformin in patients with type 2 diabetes mellitus[ J].Clin Therꎬ2015ꎬ37(8): [14] MERKER LꎬHARING H Uꎬ CHRISTIANSEN A Vꎬ et al. Empagliflozin as add on to metformin in people with type 2 diabetes[ J].Diabet Medꎬ2015ꎬ32(12): [15] RODEN MꎬMERKER LꎬCHRISTIANSEN A Vꎬ et al. Safetyꎬtolerability and effects on cardiometabolic risk factors of empagliflozin monotherapy in drug naïve patients with type 2 diabetes: a double blind extension of a Phase III randomized controlled trial[ J]. Cardiovasc Diabetolꎬ2015ꎬ 14:154. [16] TIKKANEN IꎬNARKO KꎬZELLER Cꎬet al. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension[ J].Diabetes Careꎬ2015ꎬ38(3): [17] 陈本川. 治疗 2 型糖尿病新药 恩格列净 (empagliflo zin) [J]. 医药导报 ꎬ2015ꎬ34(2):

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