704 熊信国, 等. 非小细胞肺癌组织学分型在不同肿瘤大小亚组中的预后意义管这几种组织学类型肺癌的生物学行为疗效和预后均存在明显差异, 但在国际肺癌 TNM 分期中却未能得到体现 2009 年, 国际肺癌研究协会 (International Association for the Study

Size: px

Start display at page:

Download "704 熊信国, 等. 非小细胞肺癌组织学分型在不同肿瘤大小亚组中的预后意义管这几种组织学类型肺癌的生物学行为疗效和预后均存在明显差异, 但在国际肺癌 TNM 分期中却未能得到体现 2009 年, 国际肺癌研究协会 (International Association for the Study"

巅柴
5 years ago
Views:

1 肿瘤 2012 年 9 月第 32 卷第 9 期 TUMOR Vol. 32, September 临床研究 Clinical Research DOI: /j.issn Copyright 2012 by TUMOR 非小细胞肺癌组织学分型在不同肿瘤大小亚组中的预后意义 1, 熊信国 2, 何建行 2, 杨德康 2, 陈汉章 2, 成向阳 2, 邵文龙 2, 邓秋华 2 3, 江梅 1. 南方医科大学, 广东广州 ;2. 呼吸疾病国家重点实验室, 广州呼吸疾病研究所胸外科, 广东广州 ;3. 广州呼吸疾病研究所统计研究室, 广东广州 [ 摘要 ] 目的 : 评价非小细胞肺癌组织学分型在手术预后中的地位, 以及在肿瘤分期中的应用范围和可行性方法 : 回顾性分析例非小细胞肺癌患者术后的预后情况, 比较鳞癌和腺癌患者的生存差异, 分析肿瘤大小与组织学分型和淋巴结转移之间的相关性结果 : 可手术切除非小细胞肺癌肿瘤最大直径 3 cm 的亚组中, 腺癌和鳞癌的生存率无明显差异 (P > 5); 而在肿瘤最大直径 > 3 cm 的亚组中, 腺癌的生存率明显低于鳞癌 (P < 5) 组织学分型与淋巴结转移无显著相关性 (P < 5) 结论: 组织学分型对于特定的非小细胞肺癌患者具有预后预测价值, 肿瘤最大直径 > 3 cm 的腺癌患者的预后不如鳞癌患者肿瘤大小可能具有区分不同组织学分型预后差异的能力 [ 关键词 ] 癌, 非小细胞肺 ; 肿瘤分期 ; 肿瘤, 组织学类型 ; 肿瘤大小 ; 预后 [ 中图分类号 ] R734.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2012) Prognostic role of histologic type in non-small cell lung cancer according to different tumor sizes XIONG Xin-guo 1, 2, HE Jian-xing 2, YANG De-kang 2, CHEN Han-zhang 2, CHENG Xiang-yang 2, SHAO Wen-long 2, DENG Qiu-hua 2, JIANG Mei 3 1. Southern Medical University, Guangzhou , Guangdong Province, China; 2. State Key Laboratory of Respiratory Diseases, Department of Thoracic Surgery of Guangzhou Institute of Respiratory Diseases, Guangzhou , Guangdong Province, China; 3. Department of Statistics, Guangzhou Institute of Respiratory Diseases, Guangzhou , Guangdong Province, China [ABSTRACT] Objective: To evaluate the role of histology in prognosis of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) after lung cancer surgery, and to explore its application and feasibility in clinical TNM staging. Methods: To retrospectively analyze the prognosis of cases of NSCLC undergoing radical pneumonectomy and the difference in survival between patients with adeno and squamous cell. The correlation among tumor size, histology and lymph node status were also evaluated. Results: There was no significant difference in overall survival between adeno and squamous cell in the subgroup of tumor 3 cm or less in diameter (P > 5); but if the diameter was greater than 3 cm, the survival rate of patients with adeno was significantly lower than that of the patients with squamous cell (P < 5). Histology had no significant correlation with lymph node status. Conclusion: may be a predictor in the prognosis of selected patients with NSCLC, which means that the patients with adeno whose tumor is larger than 3 cm in diameter has a poor prognosis as compared with the patients with squamous cell cancer. The tumor size may be useful in prognosis evaluation of different histology. [KEY WORDS] Carcinoma, non-small cell lung; Neoplasm staging; Neoplasms by histologic type; Tumor size; Prognosis [TUMOR, 2012, 32 (09): ] 肺癌组织学在国际肺癌 TNM 分期中的意义十分明确, 首先就分别确定了非小细胞肺癌 (non- Correspondence to: HE Jian-xing( 何建行 ) hjx@vip.163.com Received Accepted small cell lung cancer,nsclc) 和小细胞肺癌 (small cell lung cancer,sclc) 的 TNM 分期然而, 包括鳞癌腺癌和大细胞癌在内的进一步组织学分型却从未被具体纳入肺癌的 TNM 分期中, 而是将它们归入 NSCLC 共同参与 TNM 分期尽

2 704 熊信国, 等. 非小细胞肺癌组织学分型在不同肿瘤大小亚组中的预后意义管这几种组织学类型肺癌的生物学行为疗效和预后均存在明显差异, 但在国际肺癌 TNM 分期中却未能得到体现 2009 年, 国际肺癌研究协会 (International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC) 发布了第 7 版肺癌 TNM 分期标准, 时隔 10 余年的这次修订强调了肿瘤大小的重要地位, 不同大小的肿瘤, 其预后存在明显差异 [1] 此事件可能给未来将 NSCLC 组织学分型纳入 TNM 分期中提供契机 : 将肿瘤大小进行分层细化的同时, 也理顺了预后风险因素中的混杂变量, 使不同大小肿瘤与组织学的相关性以及这 2 种因素对预后的独立或共同影响获得了可供讨论的机会尽管新版 IASLC 肺癌 TNM 分期仍未明确 NSCLC 组织学分型的地位, 但已对相关数据给予了关注本课题组就 NSCLC 组织学分型在手术患者预后中的地位以及其在肺癌 TNM 分期中的应用范围和可行性进行了探讨 1 资料与方法 1.1 病例资料回顾性分析 2000 年 1 月 2008 年 12 月接受手术治疗的例 NSCLC 患者, 其中男性 751 例, 女性 330 例 ; 年龄 25 ~ 85 岁, 平均年龄 59.7 岁, 中位年龄 61 岁 ; 鳞癌 314 例, 腺癌 693 例, 腺鳞癌 45 例, 大细胞癌 29 例 ; 美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体能状况 (performance status,ps) 评分为 0 ~ 2 分 ; 术前胸部 CT 腹部 MRI 头颅 MRI 或 CT 全身 PET-CT 和放射性核素骨显像等排除远处转移 ; 按照 IASLC 最新发布的第 7 版肺癌 TNM 分期标准 [1] :ⅠA 期 246 例,ⅠB 期 191 例, ⅡA 期 174 例,ⅡB 期 114 例,ⅢA 期 321 例, ⅢB 期 14 例,Ⅳ 期 21 例 ( 表 1) 1.2 治疗方法所有患者均接受电视辅助胸腔镜肺切除术, 包括肺叶切除术袖状切除术全肺切除术和肺楔形切除术, 同时进行肺门纵隔淋巴结清扫术, 手术均顺利完成, 手术方法及步骤参见文献 [2, 3] 对术后分期为 Ⅱ 期以上的患者, 给予 4 个周期的术后辅助化疗, 方案是以铂类为基础的一线联合化疗 1.3 随访和生存分析随访方式包括复诊电话联系和信访等, 随访截止日为 2010 年 5 月 15 日, 术后随访时间为 50 ~ d 存活非肿瘤原因死亡以及失访病例均为截尾数据, 随访期间因肿瘤死亡的病例为完全数据计算 1 3 和 5 年总生存率表例非小细胞肺癌患者的临床病理特征和生存的单因素分析 Table 1 Clinicopathological characteristics of patients with resectable non-small cell lung cancer and univariate analysis of survival /% N 1-year 3-year 5-year P Gender 12 Male Female Age/year 82 > Histology 20 Squamous cell Adeno Adenosquamous Large cell Tumor size, d/cm > 2 to > 3 to > 5 to > Tumor size, d > 3 cm Suamous cell Adeno Tumor size, d 3 cm Squamous cell Adeno Clinical staging 00 Ⅰ A Ⅰ B Ⅱ A Ⅱ B Ⅲ A Ⅲ B Ⅳ Lymph node status 00 N N N Lymph node status N 0 Squamous cell Adeno Lymph node status N 1 -N 2 Squamous cell Adeno

熊信国, 等. 非小细胞肺癌组织学分型在不同肿瘤大小亚组中的预后意义 705 1.4 统计学方法应用 SPSS 12.

1 生存的单因素分析结果 ( 图 1 和表 1) NSCLC 病理类型与总生存率无明显相关性然而, 在肿瘤最大直径 > 3 cm 的患者中, 鳞癌和腺癌的生存率差异有统计学意义 (P < 5); 而在 A Tumor size, d/cm B C 2 > 5 to 7 > 2 to 3 > 7 > 3 to 5 2-censored LC LC-censored > 2 to

staging N 0 N 0 -censored N 1 N 1 -censored N 2 N 2 -censored 80 100 120 Tumor size, d 3 cm Tumor size, d >3 cm G H I 80 100 120 Stage N 0 Stage N 1-2 Stage N 1 J Stage N 2 Fig.

3 熊信国, 等. 非小细胞肺癌组织学分型在不同肿瘤大小亚组中的预后意义统计学方法应用 SPSS 12.0 软件进行数据处理 Spearman 等级相关分析肿瘤大小与淋巴结转移和组织学分型之间的关系,Kaplan-Meier 法绘制生存曲线,log-rank 检验进行生存数据的比较,COX 比例风险模型进行 NSCLC 预后的多因素回归分析 P < 5 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 生存的单因素分析结果 ( 图 1 和表 1) NSCLC 病理类型与总生存率无明显相关性然而, 在肿瘤最大直径 > 3 cm 的患者中, 鳞癌和腺癌的生存率差异有统计学意义 (P < 5); 而在 A Tumor size, d/cm B C 2 > 5 to 7 > 2 to 3 > 7 > 3 to 5 2-censored LC LC-censored > 2 to 3-censored SQ SQ-censored > 3 to 5-censored > 5 to 7-censored > 7-censored ⅠA ⅠB ⅡA TNM staging ⅡB ⅠA-censored ⅢA ⅠB-censored ⅢB ⅡA-censored Ⅳ ⅡB-censored ⅢA-censored ⅢB-censored Ⅳ-censored D E F N staging N 0 N 0 -censored N 1 N 1 -censored N 2 N 2 -censored Tumor size, d 3 cm Tumor size, d >3 cm G H I Stage N 0 Stage N 1-2 Stage N 1 J Stage N 2 Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of patients with non-small cell lung cancer by tumor size (A, P=00), histology (B, P=20), TNM staging (C, P=00), and lymph node status (D, P=00). Comparison of survival curves of patients with adeno vs squamous cell in different subgroups according to tumor size [d 3 cm, P=37 (Fig. 1E); d>3 cm, P=04 (Fig. 1F)] and lymph node status [stage N 0, P=79 (Fig. 1G); stages N 1-2, P=02 (Fig. 1H); stage N 1, P=06 (Fig. 1I); stage N 2, P=0.115 (Fig. 1J)]. AD: Adeno; SQ: Squamous cell ; AS: Adenosquamous ; LC: Large cell. 图 1 非小细胞肺癌不同肿瘤大小组织学分型 TNM 分期和淋巴结转移的 Kaplan-Meier 生存曲线

4 706 熊信国, 等. 非小细胞肺癌组织学分型在不同肿瘤大小亚组中的预后意义肿瘤最大直径 3 cm 的患者中, 鳞癌和腺癌的生存率差异无统计学意义 2.2 淋巴结转移和组织学分型与 NSCLC 肿瘤大小的关系肿瘤大小与淋巴结转移和组织学分型相关 (P = 00), 但是 r < 0.5( 分别为 05 和 82), 表明相关性并不密切 ( 表 2) 2.3 组织学分型与淋巴结转移的关系组织学分型与淋巴结转移之间无明显相关性 (r =- 38, P = 32)( 表 3) 当 N 分期为 N 1-2 时, 腺癌患者的生存率低于鳞癌患者 (P = 02); 当 N 分期为 N 0 时, 腺癌和鳞癌患者的生存率差异无统计学意义 (P = 79)( 表 1 和图 1) 2.4 COX 多因素回归分析结果当肿瘤最大直径 3 c m 时, T N M 分期和性别是独立的预后因素, 而年龄组织学分型肿瘤大小和淋巴结转移均与预后无明显相关性 ; 当肿瘤最大直径 > 3 c m 时, T N M 分期组织学分型肿瘤大小和淋巴结转移是独立的预后因素, 而年龄和性别与预后无明显相关性 ( 表 4 ) 表 2 非小细胞肺癌肿瘤大小与淋巴结转移和组织学分型之间的关系 Table 2 Relationship of tumor size with lymph node metastasis and histology of non-small cell lung cancer Tumor size, d/cm 2 > 2 to 3 > 3 to 5 > 5 to 7 > 7 r P Lymph node status N N N Histology Squamous cell Adeno (n) 表 3 非小细胞肺癌淋巴结转移与组织学分型之间的关系 Table 3 Relationship of lymph node metastasis with histology of non-small cell lung cancer Lymph node metastasis status, d/cm N 0 N 1 N 2 r P Histology Squamous cell Adeno (n) 表 4 非小细胞肺癌预后的 COX 多因素回归分析 Table 4 Multivariate survival analysis for non-small cell lung cancer using COX regression model Tumor size, d 3 cm Tumor size, d > 3 cm Hazard ratio 95% CI P Hazard ratio 95% CI P Gender Age TNM staging Histology a Tumor size Lymph node status CI: Confidence interval. a Squamous cell vs adeno. 3 讨论本研究显示,NSCLC 组织学分型与淋巴结转移无显著相关性 (P = 32) 在淋巴结转移亚组中, 只有 N 1 期以及 N 1-2 期亚组鳞癌患者的预后优于腺癌患者 (P < 5), 而 N 2 期或 N 0 期亚组鳞癌患者的预后与腺癌患者无明显差异 (P > 5) 由此可见, 淋巴结易于转移不能完全解释腺癌预后不如鳞癌的现象, 因此目前的数据尚不支持淋巴结转移情况可间接反映不同组织学分型 NSCLC 患者预后的差异本研究发现, 肿瘤大小与 NSCLC 患者的预后密切相关 (P < 5) 进一步对不同肿瘤大小亚组中腺癌和鳞癌的预后差异进行分析, 结果显示在肿瘤最大直径 > 3 cm 的亚组中,2 种组织学分型的预后差异有统计学意义 (P < 5); 而在肿

5 熊信国, 等. 非小细胞肺癌组织学分型在不同肿瘤大小亚组中的预后意义 707 瘤最大直径 3 cm 的亚组中,2 种组织学分型的预后差异无统计学意义 (P > 5) NSCLC 不同组织学分型患者的总生存率是否存在差异, 以往研究报道的结果各不相同由于大部分研究局限于分析一类分期或一类亚群患者的预后情况, 因此无法全面反映组织学分型的预后意义 [4-7] IASLC 肺癌 TNM 分期研究小组对例 NSCLC 患者进行了多因素预后分析, 发现临床分期 PS 评分性别和年龄是独立的预后因素, 而受到普遍关注的组织学分型仅在 Ⅲ A 期才显示出预后意义 ( 鳞癌的预后最好 ), 而并未根据肿瘤大小对组织学分型的预后进行统计学分析 [8] 迄今为止, 组织学分型一直未被纳入 IASLC 肺癌 TNM 分期系统中, 因而不同组织学类型之间生物学行为的差异无法得到体现 ( 鳞癌和腺癌的预后并不对称 ) 有研究分析了例接受手术治疗的 Ⅰ 期 NSCLC 患者的临床资料, 结果显示腺癌和鳞癌的总生存率无明显差异 ; 当肿瘤最大直径 3 cm 时, 腺癌和鳞癌的总生存率亦无差异 ; 而当肿瘤最大直径 > 3 cm 时,2 者的总生存率差异有统计学意义 ( 腺癌患者的预后较差 ) [9] 一些研究以或 4.0 cm 为肿瘤大小分组的标准, 比较了鳞癌和腺癌患者的生存差异, 尽管结果各异, 但已显示出组织学分型对于预后的重要意义 [10-12] 最近的一项研究对例肺癌术后患者进行了腺癌和鳞癌生存情况的比较, 结果发现鳞癌的预后不如腺癌 ; 分层分析显示,T 1 N 0 T 2 N 0 和 T 3-4 N 0 亚组未见鳞癌生存优势此研究旨在揭示鳞癌和腺癌的生存差异以期对这 2 种组织学分型进行独立分期, 只是研究中高分化腺癌患者所占的比例 (36%) 远高于一般水平 ( 约 10%), 或许这是导致本研究中腺癌的预后优于鳞癌的主要原因 [13] CALGB 9633 研究探讨了紫杉醇 / 卡铂在 ⅠB 期 NSCLC 术后辅助化疗中的意义, 尽管未证实有生存优势, 但一项亚组分析却提示肿瘤最大直径 > 4 cm 可从术后辅助化疗中获益, 但遗憾的是该研究未进一步分析这一亚组中腺癌和鳞癌的化疗获益情况 [14] 美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians,ACCP) 循证临床实践指南推荐 Ⅱ 期 NSCLC 患者可接受以铂类为基础的术后辅助化疗, 但不推荐对 Ⅰ 期患者进行术后辅助化疗 [15] 然而, 如果否认 Ⅰ 期 NSCLC 患者术后辅助化疗的效果时, 是否同时否认了其中 ⅠB 期腺癌患者接受术后辅助化疗的效果? 本组数据显示, 肿瘤最大直径 > 3 cm 的 ⅠB 期腺癌与 ⅡA 鳞癌的生存率差异无统计学意义, 此时是否还应坚持现行的推荐意见? NSCLC 组织学分型对于预后的不确定性可能还与病理学异质性有关, 且肿瘤大小在预后 [16, 中的作用也可能与之相关 17] 现有研究提示, 50% 以上的 NSCLC 都含有 2 种以上的组织学类型 ( 尤其是腺癌 ), 目前对于组织成分所占百分比 < 10% 的组织学类型常不作为正式诊断, 而 SCLC 则无此种限制因此, 鳞癌诊断并不能排除可能含有 10% 以下的腺癌大细胞癌或肉瘤样癌等类型 ; 肿瘤体积越大, 鳞癌中所含的诸如腺癌等恶性程度更高的杂合成分即便不超过 10%, 其细胞数量绝对值也可能会超过小体积的肿瘤腺癌的异质性更为明显, 包含多种混杂成分的可能性比鳞癌更大 [18] 如果仅仅寄希望于病理学诊断精确度的进一步提高, 也难以确定何日能够实现这一愿望, 况且不同的病理学医师之间的诊断重复性也是相对的, 即使是鳞癌和腺癌的诊断也 [19, 往往无法达到完全的一致 20] 因此, 最具权威的病理学诊断在某些时候也只能作为一种参考, 在未完全明确病理学性质的情况下, 肿瘤大小至少可以给出一定的提示 : 肿瘤体积有多大, 其异质性程度可能就会有多高, 据此选择具体的围手术期辅助治疗方案在 IASLC 第 7 版肺癌 TNM 分期系统中, 将肿瘤大小由原来的以 3 cm 分界, 修订成以和 7 cm 为分界的共 5 个亚组, 这 5 个亚组之间的生存率差异有统计学意义 [4], 与本研究的结果一致本研究还显示, 肿瘤大小与淋巴结转移相关, 但相关度并不高新的分期系统中, 对 T 分期也进行了调整, 将肿瘤最大直径 > 5 cm 且 7 cm 的 N 0 期由原来的 ⅠB 期归入 ⅡA 期, 而肿瘤最大直径 > 7 cm 的 N 0 期则被归入 ⅡB 期这是由于这部分人群经大样本量统计学分析后发现, 其预后情况之前被高估了, 因此对他们进行了调整, 从而获得了术后辅助化疗的循证依据此外, 肿瘤最大直径 > 3 cm 且 5cm 的 N 1 期由 Ⅱ B 期被降至 ⅡA 期, 这是由于之前低估了 ⅡB 期小肿瘤亚群的预后上述调整在一定程度上弱化了原来淋巴结状态决定分期的重要地位, 并强调了肿瘤大小的预后意义鉴于本研究的样本量有限, 因此得出的结论或许存在一定的局限, 但为组织学分型的预后意义提供了另一条研究思路在确定肿瘤大小范围的前提下, 将组织学分型应用于肿瘤的 TNM 分期系统中, 可能有助于预测肺癌患者的预后目前通用的 ptxnxmx 分期系统在未来可能会被拓展为 PxTxNxMx 分期系统

6 708 熊信国, 等. 非小细胞肺癌组织学分型在不同肿瘤大小亚组中的预后意义 [ 参考文献 ] [1] DETTERBECK F C, BOFFA D J, TANOUE L T, et al. The new lung cancer staging system[j]. Chest, 2009, 136(1): [2] HE J X, YANG Y Y, WEI B, et al. 230 cases of videoassisted thoracoscopic surgery[j]. Chin J Surg, 1996, 34(2): [3] HE J X, YANG Y Y, HUO W X, et al. video-assisted thoracoscopic surgery for lymphadenectomy[j]. Chin J Surg, 2000, 39(12):948. [4] SCULIER J-P, CHANSKY K, CROWLEY J, et al. The impact of additional prognostic factors on survival and their relationship with the anatomical extent of disease expressed by the 6th Edition of the TNM Classification of Malignant Tumors and the proposals for the 7th Edition[J]. J Thorac Oncol, 2008, 3(5): [5] T S U B O I M., K A T O H, I C H I N O S E Y, e t a l. The influence of tumor size, histological differentiation and smoking history in patients with completely resected stage I adeno of the lung[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(18s):7197. [6] MARTINI N, RUSCH V W, BAINS M S, et al. Factors influencing ten-year survival in resected stages Ⅰ to Ⅲ A non-small cell lung cancer[j]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1999, 117(1): [7] FERNANDES O J, ALMGREN S O, THANING L, et al. Prognostic factors for the survival of surgically treated patients for non-small cell lung cancer[j]. Acta Oncol, 2003, 42(4): [8] GOLDSTRAW P, CROWLEY J, CHANSKY K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours[j]. J Thorac Oncol, 2007, 2(8): [9] OST D, GOLDBERG J, ROLNITZKY L, et al. after surgery in stage Ⅰ A and Ⅰ B non-small cell lung cancer[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 177(5): [10] PORT J L, KENT M S, KORST R J. Tumor size predicts survival within stage Ⅰ A non-small cell lung cancer[j]. Chest, 2003, 124(5): [11] OU S H, ZELL J A, ZIOGAS A, et al. Prognostic Factors for of StageⅠ nonsmall cell lung cancer patients[j]. Cancer, 2007, 110(7): [12] GAJRA A, NEWMAN N, GAMBLE G P, et al. Impact of tumor size on survival in stageⅠa non-small cell lung cancer: a case for subdividing stage Ⅰ A disease[j]. Lung Cancer, 2003, 42(1): [13] KAWASE A, YOSHIDA J, ISHII G, et al. Differences b e t w e e n s q u a m o u s c e l l c a r c i n o m a a n d adeno of the lung: are adeno and squamous cell prognostically equal[j]. Jpn J Clin Oncol, 2012, 42(3): [14] STRAUSS G M, HERNDON JE 2ND, MADDAUS M A, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stageⅠb non small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(31): [15] SCOTT W J, HOWINGTON J, FEIGENBERG S, et al. Treatment of non-small cell lung cancer stageⅠ and stageⅡ ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition).chest, 2007, 132(3 suppl):234s-242s. [16] ROGGLI V L, VOLLMER R, GREENBERG S D, et al. Lung cancer heterogeneity: a blinded and randomized study of 100 consecutive cases[j]. Hum Pathol, 1985, 16(6): [17] BOMBI J A, MARTINEZ A, RAMIREZ J, et al. Ultrastructural and molecular heterogeneity in non-small cell lung s:study of 110 cases and review of the literature[j]. Ultrastruct Pathol, 2002, 26(4): [18] BURNETT R A, HOWATSON S R, LANG S, et al. Observer variability in histopathological reporting of nonsmall cell lung on bronchial biopsy specimens[j]. J Clin Pathol, 1996, 49(2): [19] TRAVIS W D, LINDER J. Classification, histology, cytology and electron microscopy[m]// PASS I H, CARBONE D P, JOHNSON D H, et al. Lung Cancer. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000: [20] FILNER J J, OST D. Principles of staging as applied to nonsmall cell lung cancer[j]. Curr Opin Pulm Med, 2008, 14(4): [ 本文编辑 ] 黄文华

5-25袁宏钧.indd

5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of