的预测较分期更准确目前在结直肠癌中的研究较为广泛本文将重点阐述免疫评分在结直肠癌中的研究现状及展望肿瘤微环境中的免疫细胞浸润与肿瘤患者预后的关系肿瘤微环境是由肿瘤细胞基质细胞趋化因子和细胞因子组成的这些细胞彼此之间通过直接的细胞接触或者分泌细胞因子进行交流与传递原发肿瘤以及转

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鲜鲍
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1 免疫评分在结直肠癌中的张景淳郑桐森张艳桥哈尔滨医科大学附属肿瘤医院黑龙江哈尔滨摘要结直肠癌是最常见的恶性消化系统肿瘤近年来发病呈上升趋势目前临床普遍采用 ( 分期系统评估患者的预后但该系统在临床实践中受到了挑战主要表现在相同 ( 分期系统患者的术后生存周期存在明显差异近年来免疫评分技术逐渐成为研究热点该手段是通过将肿瘤微环境中的免疫细胞进行量化来预测肿瘤患者的生存周期研究表明免疫评分能够更加准确地预测结直肠癌患者的临床预后并且优于 ( 分期和微卫星不稳定在结直肠癌转移术前放化疗的疗效评估中具有重要的作用本文将对免疫评分在结直肠癌中的进行综述关键词免疫评分肿瘤微环境结直肠肿瘤中图分类号 ) 文献标识码 * 文章编号 +$,-.."/*!" " 01* "'&"01 $"'."01* "#$ "2 1$.34 * & 127" (+ 8"92.4!127" &" #$!"!$ $24 "2. 4& $.4 $$" '""4 4$2 $5 4& +'.49.!.4/ :" 2 "4!2.4& "+". $" 4& 2./ *4 32."4(.4'"'.!.4. $$"!.+ 4$ 9 4 4& 32$'"$.. $5 34"4. "!74 4&.!.4 " " 324 &. 7" & "'+/ ;4"4. " 4&. (.4'! &74.'"5"4! +.23" '2!/ :" 2"4!2."$.$2 4&"$ $'! 7$. 2.2& &$4.3$4/ : & $+ $5 "2 34"4. 7! 4& " #"454$" " 4& 2$"92$""4 $5 4& 4$2/ 4+. &9.&$6" 4&4 "$.$2 " & 32$'"$.. $5 $ $24 "2 $2 24!"+..32$2 4$ (..54$" "+ 2$.4 4 ".47 4! 4.$ " 9 4 4& $5 $ $24 "2 "+ 4& $5 2+$4&23! "+ &$4&23!/ :" 4&. 24 4& 2.2& 32$'2.. $5 "$ $' 9 4$" " $ $24 " / %& '"$.$24$2 2$"92$""4$ $24 "$3.. 结直肠癌是最常见的恶性消化系统肿瘤位居全世界恶性肿瘤发病的第位是恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一我国结直肠癌的发病率也呈逐年升高趋势并且远高于世界平均水平目前临床上普遍采用美国癌症联合委员会 *2" $"4 $44 $" "2* 和国际抗癌联盟 8"$" 5$2 :"42"4$" "2 $"42$ 8: 的 ( 分期系统而 ( 分期系统仍然是早中期结直肠癌术后患者是否需要辅助化疗的判断标准可收稿日期修回日期基金项目国家自然科学基金项目通讯作者张艳桥!"#$%&"'$ 以很好地反映肿瘤的进展程度对评估结直肠癌患者的预后具有重要的参考意义然而该系统在临床实践中受到了挑战主要表现在同一临床分期同样术后辅助治疗方案治疗的患者预后存在明显差异甚至分期较早的患者比分期晚的患者预后更差这可能是因为 ( 分期是以肿瘤所侵犯的范围为依据来判断其演变趋势而没有考虑到肿瘤的微环境及机体的整体免疫状态有研究证实肿瘤微环境中的免疫细胞浸润情况与患者的预后密切相关因而国际上有学者提出免疫评分 "$.$2 系统即将微环境中的免疫细胞量化来预测肿瘤患者的生存周期近期研究表明其对肿瘤患者临床预后!"#!$

的预测较分期更准确目前在结直肠癌中的研究较为广泛本文将重点阐述免疫评分在结直肠癌中的研究现状及展望肿瘤微环境中的免疫细胞浸润与肿瘤患者预后的关系肿瘤微环境是由肿瘤细胞基质细胞趋化因子和细胞因子组成的这些细胞彼此之间通过直接的细胞接触或者分泌细胞因子进行交流与传递原发肿瘤以及转移均以这个肿瘤微环境为基础近年大量研究证明肿瘤预后与肿瘤的微环境密切相关

2 的预测较分期更准确目前在结直肠癌中的研究较为广泛本文将重点阐述免疫评分在结直肠癌中的研究现状及展望肿瘤微环境中的免疫细胞浸润与肿瘤患者预后的关系肿瘤微环境是由肿瘤细胞基质细胞趋化因子和细胞因子组成的这些细胞彼此之间通过直接的细胞接触或者分泌细胞因子进行交流与传递原发肿瘤以及转移均以这个肿瘤微环境为基础近年大量研究证明肿瘤预后与肿瘤的微环境密切相关尤其是肿瘤微环境中的免疫细胞在机体对抗肿瘤中发挥着非常重要的作用多项关于结直肠癌的临床试验表明肿瘤内存在免疫细胞浸润其中免疫细胞的密度类型肿瘤内分布区域和表型激活状态对于预测肿瘤患者预后具有重要意义研究发现无癌栓的结肠癌组织比有癌栓的有更多的淋巴细胞浸润同时也发现无早期转移侵袭的结肠癌患者中淋巴细胞的迁移活化和分化相关的指标均显著升高通过高通量结肠癌肿瘤微环境数据库! "#! $%&"! %$% '$' 发现获得性免疫相关的基因 ()()*+ $ 和颗粒溶解素等表达升高与患者的术后复发存在明显正相关免疫评分概念与方法免疫评分概念有学者将与肿瘤患者的无病生存期 '"$$,!$$!&"&-)+. 和总生存期 &$!--!&"&-/. 相关的获得性免疫因素统称为免疫结构 "%$ # %$0!$ 该结构由肿瘤中心区域和交界区域中的 () 1 细胞 ()/ 1 记忆性细胞三级淋巴结构和其他功能黏附相关分子如 )(*( 颗粒溶解素和粒酶等共同组成 +"!$ 在结肠癌组织芯片中发现在肿瘤中心 #$%!$,!( 区域与肿瘤浸润交界 "%&"&$!"%* 区域中 ()() 粒酶和 ()/ 高表达与患者的生存预后存在明显的正相关通过反复系统比对肿瘤区域的免疫特征被进一步缩小到仅需要观察 () 1 () 1 ()/ 1 和 2 1 细胞的密度和区域同样可以准确地预测患者的术后生存周期基于上述研究背景 - % 等提出免疫评分这一概念早先在结直肠癌患者中进行评分即通过量化肿瘤微环境中的细胞和细胞毒细胞密度来预测患者术后的总生存期 )( #$-- #! 7$ ).( *!$ )(.!! $' +)( 免疫评分方法! #!$ +: #$-- 5. $(#!$, $!(5#6 0"# -67 #6$)('$% '!""# #$--+)(, --"#-! '$%'!""# #$--*+"%$!,$! %*5 "%$!-$8"%*"%&"&$!"%*+"%$!,$! %!$-!6,#! ).(6$- "''$!"&$' 77!$! #$--9 #$--%!- 8"--$! #$--: $-7$!$ #$--!$-!6 #$--! "!#$! %% & #&'$! $! % 由于 ()/ 和 2 实验操作较为复杂经过筛选最终选择将不同肿瘤组织区域的 () 和 () 阳性细胞密度作为免疫评分的依据首先采用免疫组化技术在两张病理切片上分别染色 () 和 () 抗体然后用显微镜的图像作为数字照片的形式输入到数字病理系统中并用图像处理软件计数每平方毫米区域内的 () 和 () 免疫细胞数量再根据所得到的 ()3() 阳性细胞数量通过最优分割法.4.. 分析得出最佳临界值进而将患者分为高密度和低密度两群并进行评分高密度计分低密度计分最后将 () 和 () 阳性细胞各自在 ( 与 * 区域的密度评分相加得到免疫总分分根据肿瘤组织的免疫评分可划分成个分期其中分的患者在 ( 和 * 区域中 () 1 和 () 1 细胞均为低密度分患者的两种细胞则在 ( 和 * 区域中均为高密度 +"!$ 9 #$-- *%&"&$!"% (5 #$--!"#!$

3 '*%- -+%&83' 9 : **&%.#+&+& **&%,%-83'6: ++.#$ 2#.%$% %.3',&.- %.*%-+&7#+7 *#-+& 免疫评分在结直肠癌中的临床发现没有发生转移的结直肠癌患者行根治性手术切除后约有的患者将会复发这表明隐匿性转移在根治性手术时已经存在以往尚没有相关的生物学指标可以预测这部分术后结直肠癌患者的复发情况而这部分患者可能从辅助治疗中获益然而应用上述的免疫评分方法进行的两个独立队列例研究表明只有的高分患者年后出现复发而的患者仍存活相反的低分和分患者发生肿瘤复发患者年生存率仅有因此免疫评分可以有效预测结直肠癌患者的和! 而这些低免疫评分的患者可能从辅助治疗中获益 "#$%& 等研究发现结直肠癌患者生存预后与免疫评分正相关而与期患者 ' 分期没有明显联系例如在期结直肠癌患者中如果免疫评分为分则患者生存预后很差证明免疫评分比 ' 分期更为准确 # 等运用免疫评分方法对 ' 早期 ( 期的结肠癌患者进行随访发现免疫评分分患者与评分为分患者的差异在和! 中具有统计学意义其中免疫评分为分的患者生存期较长且 ) 的患者在结直肠癌术后年内没有复发而评分为分患者在结直肠癌术后年内即出现复发或转移由于在 ' 早期患者中看到很好的预测效果研究人员在年开始针对各个肿瘤阶段 ' 期的患者进行免疫评分的效果验证结果显示免疫评分可以预测更广泛分期的结直肠癌患者的预后继微卫星不稳定 *+,-%#.$$+. +&.#/$ 01 基因突变之后免疫评分是预测结直肠癌患者预后的又一指标 $,&+ 等发现在微卫星不稳定和微卫星稳定 *+,-%#.$$+..#/$ 的亚组结直肠癌患者中肿瘤内有较高的获得性免疫基因的表达通过分析发现免疫评分对结直肠癌生存和复发的预测要优于因此免疫评分不仅可以准确预测结直肠癌患者的生存周期而且也可能成为临床中免疫治疗的潜在靶点为了提高免疫评分在临床分期中的应用 "#$%& 等在年倡导了免疫评分全球协作并且得到了癌症免疫治疗协会 %,+. %- +**&%.-#2 %,#&,- '3 的支持免疫评分全球协作的目的是验证以下几点验证免疫评分的可行性和重复应用性验证免疫评分在 (( 期结肠癌患者中的评估预后作用证实免疫评分可以预测期结肠癌患者复发的高风险性最后的结果在年 3! 会议上报道个国家个病理中心组成的肿瘤免疫治疗国际联合协会评估了未行新辅助化疗的例结肠癌患者 (( 期的免疫评分与复发时间 ''1 的相关性患者分为培训和内部验证两个亚组使用标准化程序进行定量使用 3 和 3 抗体进行免疫标记将原发结肠癌的整体切片进行病理数字化定量发现 ''1 在 (( 期高评分的患者中显著延长低免疫评分为期结肠癌的高危因素免疫评分在预测患者的 ''1 和! 上要优于 ' 分期系统由于直肠癌的临床病理学和治疗标准与结肠癌存在区别癌症免疫治疗协会 '3 并没有将直肠癌纳入免疫评分研究而 &+.+ 等开展了一个辅助性的研究进一步评估免疫评分在局部直肠癌患者中的效用发现高免疫评分组和低免疫评分组存在统计学差异免疫评分为 ( 分的预后最差结合其他可能与临床预后相关的指标只有淋巴结阳性比率 $*2 &%4 -#.+%51 和免疫评分与患者的和! 具有显著的相关性 3 6 细胞的密度与直肠癌的复发成负相关 3 6 细胞的数据未出在!"#!$

4 直肠癌组织的活检组织中细胞的浸润密度与术前放化疗的疗效呈正相关鉴于免疫评分在结直肠癌中的准确预测等研究发现有远处转移的结直肠癌患者肿瘤内的淋巴细胞密度如!"#"$% 和 &%' 等是显著降低的在肿瘤的区域高免疫评分高淋巴管密度 ($ )** +*$,- 和高密度的!" 细胞会降低肿瘤转移的可能性所以免疫评分是肿瘤发生远处转移的关键决 % 定性因素可以作为患者生存预后的重要标志物 & 结论与展望免疫评分可以作为预测结直肠癌患者./ 和 / 的生物学指标并且可以确定癌症患者复发和转移的高风险性对结直肠癌患者能否从术后辅助化疗中获益做出分类以往临床上多采用 #0 分期判断预后而免疫评分目前已被证实对结直肠癌的预后及复发的评估更有价值因此结合两个分期系统筛选相应的人群进行更加合理的个体化治疗具有潜在的应用前景尽管目前多项研究证明免疫评分可以较为准确预测结直肠癌患者的预后但要作为临床常规检测指标仍需要明确以下几个问题是否可以综合 #0 分期和免疫评分两个系统建立 #0 继而制定治疗决策和判断预后免疫评分的质量控制问题目前尚缺乏免疫评分的统一实施标准或指南如何将免疫评分检测在临床上变得更实用高效是亟待解决的问题不同地域不同种族之间是否需要加入一些新的检测指标来完善免疫评分系统鉴于免疫分期对结直肠患者临床预后更准确的预测我们对免疫评分未来的展望有如下几点是否可以应用免疫评分判断结直肠癌放化疗靶向治疗和免疫治疗的预后免疫评分能否解释左右半结肠癌治疗及预后的差异问题免疫评分能否解决结直肠癌化疗耐药的问题随着基础机制研究的不断深入以及临床试验的不断总结免疫评分系统将在多种恶性肿瘤中发挥越来越大的作用必将带来生命科学领域的巨大飞跃对提高患者的生存期具有实际意义参考文献 1 / '*($* ( 2$( (2 *$($* $*3& 1 (2 3&&453&6 1 7,8!,9$ (: ((** ; + (+ 2$($ ; 2$( (2 ( : ( (23456: 1 陈琼刘志才程兰平等 : 3333 年中国结直肠癌发病与死亡分析 1: 中国肿瘤 3456: 1 $22 2<."< $ ( 92*$ ( 82( ; $ *)$ +$ ; $ #0 (**;($ (2+ =$ $ ;;$ (+ *>$?+$ ;2 +*$( ( (2( 1 /82 34&536 A<8 A( B$ ( $( 2$( (2 *$( 2$2( #0 (**;($1 45%6% 1% 0($(( 782 9/ A A(* $ = #0 (**;($ ;2 2$( (2 2)+ (2C 1 0($ ') "+( ".2+( A$ ( 0($82( 8$ $ (2 8(* %6 1 (.2+( A9(*. # (+($) 8 2)2$ 2$( (2( ) 2*$) 1 (2 '*4%56 1 ""+( A$ ( $2($) (( ** ; 2$( (2 *= 8*2 * ( *$22 2+$2 ; ($$ *82))( $( 2*($$ *$($ 1 8$&&456 1 / 7"8 BDA8 7B #82 2)2$( ( (2 8 $2(1 ( (2 %45&6 1 宋启斌褚玉新胡钦勇肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用 1 中国肿瘤 %45 &6 1 (2(( 992(<<.2(* 2$( (2 2)2$( 8$2$8$ 2$(;( ($ (+ $* (2 *4&5 %6 1!8,,!(,A$ ( ( *$8+ ; (8$ 8 * $2( + =$ $2( ;2 2$( (21 * 82( ; /822 ; $2($+ #2(+$( (+ *$ 朱卫李佳丽张利红等自体免疫细胞治疗联合化疗治疗大肠癌的临床研究 1 中国中西医结合外科杂志 B.8 D'8 D$ ( ( 2*$ )(8 ; 8 2)2$ 2$( (** 1!"#!$ %

5 -) * ! "#$%& ' ( )*+)*, - 陈钰锋吴现瑞吴小剑等, 免疫微环境在结直肠肿瘤中的临床预后价值 -., 中华实验外科杂志 /)*+)*,. 0 & 1' &, $& &! %% 2& % & & % $& &%-., '))3**/ +4, &, %$! % % %8%& &2 8%&& & 8%&& & -.,! 0&&& ')/*4+ **, - 邹一丰蔡泽荣陈钰锋等, 结直肠癌肝转移与肿瘤局部免疫微环境的关系 -., 中华胃肠外科杂志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致作者通讯作者本刊对所有来稿不收任何形式的审稿费同行评议审稿费用由本刊承担来稿刊登后即给作者通讯作者通过邮局以印刷品挂号形式寄赠当期杂志册如未能及时收到请登录 &&$C222,, 在所在杂志页面信息公告栏目中查询该期杂志作者邮寄名单凭挂刷号可在当地邮局查询因办刊经费困难从年起稿酬改为给作者通讯作者寄赠当期杂志以后的期杂志每期册或合订本在此期间如您的邮寄地址有变化请及时联系本刊 DD*4 电话传真 *+"% C E,% 关于开具版面费发票提供税号的通知由于营改增的实施本刊的版面费发票改为国税发票如您的版面费发票台头为贵单位名称需提供贵单位的税号或组织机构代码证号请您在百忙中向贵单位财务部门咨询一下并在本刊投稿网站作者版面费登记栏中完善税号登记信息以便本刊开具发票如果您的版面费发票台头是个人则不需税号谢谢合作!"#!$

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<483136D1A7BFC6D1D0BEBFB7BDCFF2BBE3D7DC2E786C73> 肿瘤学领域 (H16) 申请代码和研究方向一览表 (2014 年试用版 ) 申请代码领域内容研究方向 H1601 H1602 H1603 H1604 H1605 H1606 H1607 H1608 肿瘤病因肿瘤发生肿瘤遗传与表观遗传肿瘤免疫肿瘤预防肿瘤复发与转移肿瘤干细胞肿瘤诊断病毒与肿瘤发生化学因素与肿瘤发生物理因素 ( 含辐射 ) 与肿瘤发生细菌等微生物感染与肿瘤发生生活方式 (