756 Chinese Journal of Practical Pediatrics Oct Vol. 28 No. 10 羟类固醇脱氢酶缺乏症等, 其中以 21- 羟化酶缺陷症最常见, 占 90%~95% 由于胎内已处于高雄激素环境, 女婴出生时可有不同程度的男性化表现, 出现阴蒂肥

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1 中国实用儿科杂志 2013 年 10 月第 28 卷第 10 期 755 临床病例讨论文章编号 : (2013) 阴茎短小尿道外口异位吕拥芬, 李嫔中图分类号 :R72 文献标志码 :A 关键词 : 性发育障碍 ; 尿道下裂 ;46,XX 性逆转综合征 Keywords:disorders of sex development;hypospadias;46,xx sex reversal syndrome 1 病历摘要患儿 14 个月, 社会性别 : 男, 于因生后发现外生殖器异常收治于上海交通大学附属儿童医院内分泌科患儿于生后即被发现外生殖器异常, 阴茎短小, 尿液从正常尿道开口位置的下方排出未发现有视力听力及嗅觉等方面的异常既往体健, 否认心肝肾等慢性疾病史否认外伤史生长发育同正常同龄儿童系 G1P1, 孕 38 周顺产, 出生体重 3200 g, 否认窒息抢救史父亲年龄 29 岁, 体健, 职业为警察母亲年龄亦 29 岁, 体健, 为职员母孕期间无患疾病史, 无特殊药物服用及有毒物质接触史家族中无类似疾病患者入院查体 : 体重 11.5 kg, 身高 80 cm 神志清, 反应好, 身材匀称, 无特殊面容心率 98 次 /min, 心音有力, 心律齐, 呼吸平稳, 双肺呼吸音粗, 无啰音腹部平软, 肝脏肋下 1cm, 质软四肢活动可, 神经系统无阳性体征阴茎龟头发育差, 阴茎外露短小, 长约 1.5 cm 包皮坠积, 尿道开口于阴茎根部, 双睾丸在位, 容积 0.8~1.0 ml,ph1, 双腹股沟无可回复性肿块入院前实验室检查 : 外院染色体核型提示为 46,XX 2 第一次病例讨论王斐住院医师 : 总结该病例特点如下 :(1) 患儿为 14 个月小婴儿 (2) 因生后发现外生殖器异常入院 (3) 体检 : 一般情况好, 无特殊面容, 生长发育正常阴茎龟头发育差, 阴茎外露短小, 长约 1.5 cm 包皮坠积, 尿道开口于阴茎根部, 双睾丸在位, 容积 0.8~1.0 ml, 双腹股沟无可回复性肿块 (4) 外院染色体核型提示为 46,XX (5) 无阳性家族史, 母孕期间无患疾病史, 无特殊药物服用及有毒物质接触史作者单位 : 上海交通大学附属儿童医院, 上海通讯作者 : 李嫔, 电子信箱 :lipin21@126.com 吕拥芬主治医师 : 患儿临床主要表现为尿道下裂伴小阴茎, 外院染色体核型却为 46,XX 尿道下裂为最常见的先天性泌尿生殖系统畸形之一, 发病率为 0.1%~1.0%, 仅次于隐睾, 男女均可发病, 主要见于男性因存在正常尿道包皮以及阴茎腹侧方面的发育缺陷, 尿道下裂临床表现为尿道外口异位, 阴茎弯曲, 阴茎背侧包皮堆积等, 也可合并多种畸形, 其中以阴茎阴囊转位占首位, 其余分别为隐睾鞘膜积液及腹股沟斜疝, 同时可合并小阴茎幼稚型睾丸等按 Duckett 报道的方法 ( 根据阴茎矫直后尿道口的位置 ) 尿道下裂临床分型如下 : 阴茎头型冠状沟型阴茎远段型阴茎中段型阴茎近段型阴茎阴囊型阴囊型会阴型将阴茎头型冠状沟型尿道下裂定为前端型 ; 阴茎远段中段及近段型定为中端型 ; 阴茎阴囊型阴囊型及会阴型定为后端型一般而言, 严重性从前端到后端逐渐增加严重的尿道下裂患者可能会有性模糊, 甚至在新生儿期难以判别其社会性别尿道下裂的发生可能涉及雄激素相关通路方面性别决定基因及异常的细胞间信息传递, 目前认为环境遗传及内分泌等诸多因素均可能参与其发病, 但至今还没有一种理论能够加以完整解释根据该患儿的生殖器外观可诊断为阴茎近段型尿道下裂朱志颖副主任医师 : 患儿表现为染色体核型呈 46,XX 的尿道下裂其鉴别诊断如下 : (1) 真两性畸形 : 是指在同一个体中既有卵巢组织卵泡, 又有睾丸组织和输精管存在根据两种性腺组织的分布位置, 真两性畸形的性腺组织类型有 3 种情况 1 侧位 : 一侧性腺为卵巢, 另一侧为睾丸 2 双侧位 : 每侧都有卵巢和睾丸组织 3 单侧位 : 一侧为卵睾, 另一侧为单一性腺临床表现为外生殖器异常, 内外生殖器的分化主要取决于性腺组织形态和功能该患儿染色体检查提示 46,XX, 体检阴囊内可及睾丸, 故要考虑真两性畸形, 进一步行生殖系统 B 超, 必要时可行腹腔探查性腺活检 (2) 女性假两性畸形 (46,XX DSD):1 先天性肾上腺皮质增生症 : 包括 21- 羟化酶缺陷症 11- 羟化酶缺陷症 3B-

2 756 Chinese Journal of Practical Pediatrics Oct Vol. 28 No. 10 羟类固醇脱氢酶缺乏症等, 其中以 21- 羟化酶缺陷症最常见, 占 90%~95% 由于胎内已处于高雄激素环境, 女婴出生时可有不同程度的男性化表现, 出现阴蒂肥大, 严重者可无阴道开口, 尿道开口于阴蒂顶端部, 完全似小阴茎, 阴囊化的阴唇色素显著增深由于酶缺陷的程度不同, 患儿症状各异临床可分为经典型 ( 包括失盐型和单纯男性化型 ) 及非经典型实验室检查方面可有皮质醇下降, 促肾上腺皮质激素 17- 羟孕酮增高及电解质紊乱等患儿染色体为 46,XX, 要警惕本病, 进一步行相关实验室检查肾上腺 B 超等, 必要时可行 ACTH 激发试验 21- 羟化酶基因检测等 2 母亲患分泌雄激素的肿瘤 : 如分泌雄激素过多的卵巢囊肿卵巢肿瘤黄体瘤或肾上腺肿瘤母亲在孕期出现男性化表现, 胎儿外生殖器亦发生女性男性化的表现 3 母亲孕期使用外源性雄激素过多时, 亦可使女性胎儿发生男性化表现例如在孕 13 周前因先兆流产使用孕激素治疗严重者可引起胎儿阴道后部融合, 阴唇阴囊化, 阴蒂肥大似阴茎若 13 周后则仅引起阴蒂肥大接触各种雄激素制剂, 如睾酮达那唑等都可引起女婴外阴男性化 2 和 3 两种情况与该患儿病史不符, 故不考虑 (3) 男性假两性畸形 (46,XY DSD): 该患儿染色体提示 46,XX, 不考虑男性假两性畸形李嫔教授 : 正常性发育可分为性别决定和性别分化性别决定是具两性潜力的性腺发育为睾丸或卵巢的过程性别分化要求发育中的性腺能够恰当地生成肽类激素与甾体激素在男性, 性别分化过程包括苗勒结构 ( 子宫输卵管和上 1/3 阴道 ) 的退化, 沃尔夫结构 ( 将分化为精囊腺输精管及附睾 ) 的稳定, 外生殖器 ( 阴茎与阴囊 ) 的雄性化, 以及睾丸从其最初在尿生殖嵴的位置下降至最终所在位置在女性, 通常卵巢在青春期前静止, 直至雌激素合成刺激乳房与子宫发育, 而后卵泡发育形成月经周期性别决定及性别分化传统上可被分为 3 个主要组成部分 : 染色体性别性腺性别表型性别或解剖性别染色体性别是指核型 (46,XX;46,XY 或其他 ) 性腺性别指的是经历性别决定过程后是否存在睾丸或卵巢表型 ( 解剖学 ) 性别指的是在性别分化过程之后外生殖器及内部结构的表现通常三者是一致的, 否则为性发育异常该患儿的外生殖器外观为阴茎龟头发育差, 阴茎外露短小, 长约 1.5 cm 包皮坠积, 尿道开口于阴茎根部, 双睾丸位于阴囊内, 容积 0.8~1.0 ml 故其表型性别为男性但染色体为 46,XX, 染色体性别呈女性, 在表型性别与染色体性别相矛盾时我们要考虑以下几种可能 :(1)46,XX 男性性逆转综合征 : 本病患者核型为 46,XX, 性腺是发育不良的睾丸, 表型大部分呈男性该病患者睾丸似 47,XXY (Klinefelter 综合征 ), 生精小管发育不良和成年后小管退行性变而无生精, 但间质细胞 (Leydig 细胞 ) 则呈增生性改变 90% 出生时为男性表型, 至青春期前有正常的阴囊和阴茎青春期时睾丸不发育, 青春发育延迟或不呈现男性副性征而大部分有男性乳房发育成年期睾丸亦无生精, 无生育力无苗氏管结构, 血睾酮低下, 血促黄体生成素 (LH), 卵泡刺激素 (FSH) 增高 (2)46,XX 真两性畸形 : 真两性畸形是极少见的间性畸形, 患者有双重遗传性别及双重性腺性别或伴有遗传性别和性腺性别相矛盾其重要特征是在同一个体中同时具备睾丸和卵巢组织, 其具体的发育完好程度取决于有功能的睾丸组织的量本病性染色体核型多数为 46,XX( 约占 58%), 另有 46,XX/46,XY; 46,XY;45,XO/46,XY;46,XX/47,XXY 等 (3) 女性假两性畸形 : 此类患者性染色体核型为 46,XX, 性腺为卵巢, 有正常苗勒氏管结构并发育成输卵管子宫和阴道, 中肾管萎缩, 异常仅限于外生殖器有不同程度的男性化表现, 如阴蒂肥大尿道下裂大阴唇闭合等其主要原因是由于胚胎期暴露于雄激素过多的环境中而导致外生殖器男性化, 男性化程度取决于性分化阶段的暴露时间主要病因有三种 :(1) 先天性肾上腺皮质增生症 ;(2) 母亲患男性化肿瘤 ;(3) 母孕期使用外源性性激素过多时本患儿阴囊可触及睾丸, 故不符合女性假两性畸形的表现目前我们要做的工作是 :(1) 进一步明确染色体性别在患者表型性别与外院染色体性别相矛盾时有必要进行染色体核型的复查, 并行 SRY 及 DYZ1 基因检测了解有无 Y 染色体遗传信息的存在 SRY(sex-determining re gion of Y) 基因是 SOX(SRY 相关 HMG 盒 ) 转录因子的家族成员, 定位于 Y 染色体短臂上, 长 850 bp, 仅有 1 个外显子, 共编码含有 204 个氨基酸的蛋白质近年来的大量研究已经证实 SRY 基因是睾丸决定因子的最佳候选基因 SRY 基因突变缺失或者易位都可以导致性发育异常 DYZ1 基因是位于 Y 染色体长臂 (3.4 kb) 的重复序列, 拷贝数为 3000~5000, 存在 Y 染色体时 DYZ1 扩增为阳性 ; 不存在 Y 染色体时为阴性 (2) 若证实染色体核型确为 46,XX, 则行腹部 B 超腹腔镜探查性腺活检以进一步明确性腺性别 (3) 若腹腔镜探查时性腺活检提示睾丸或卵睾, 则需进一步行 LHRH 及 hcg 激发试验了解下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能及睾丸功能 (4) 在明确遗传性别性腺性别及性腺功能的基础上, 结合外生殖器表现综合分析决定下一步的治疗 3 进一步诊治情况入院后行泌尿生殖系 B 超示 : 双侧睾丸及附睾未见明显异常 ( 右侧睾丸 13 mm 5 mm 6 mm, 左侧睾丸 13 mm 6 mm 6 mm), 盆腔未见明显子宫卵巢回声肾上腺无异常可见查血尿常规正常, 肝肾功能及电解质正常, 甲状腺功能正常范围皮质醇 201 nmol/l, 促肾上腺皮质激素 pg/ml( 均为上午 8 时 ),17- 羟孕酮 1.25 nmol/l, 孕酮 0.64 nmol/l 抽取患儿外周血行淋巴细胞分离培养, 常规制片, 胰酶消化法作 G 显带, 每例分析 20 个分裂相, 按照国际细胞遗传学命名体制 (ISCN-1995) 法进行核型分析结果 : 染色体核型为 46,XX( 图 1) 所分析的 20 个分裂像均为女性核型, 未发现染色体数目及明显结构异常

757 中国实用儿科杂志 2013 年 10 月第 28 卷第 10 期请泌尿外科会诊后于气管内插管麻醉下行腹腔镜探 1 2 3 4 5 查+膀胱镜探查+双侧性腺活检术术中直视置入膀胱镜尿道内见精阜未见阴道开口腹腔镜见输精管及患侧精索通过内环口未见卵巢子宫暴露双侧性腺呈睾丸形 6 7 13 8

3 / CEPX/DXZ1 位点特异性探针进行分子荧光原位杂交 FISH 检测 SRY 基因结果提示在所分析的 10 个中期细胞中没有发现 SRY 基因存在图 2 图 4 活检性腺病理进一步行 LHRH 及 HCG 激发试验了解其下丘脑-垂体- 性腺轴情况及睾丸功能患儿 LHRH 激发试验结果详见表

26 pg/ml 图 2 SRY 基因检测 DYZ1 基因检测 1 引物 YFn 5'-TCCACTTTATTCC 表1 AGGCCTGTCC-3' YRn 5'-GAATGGAATGGGAACGAATG 0分伸温度 72 40 s 进行 30 次循环 72 延伸 10 min 4 保 60 分 G-3' 扩增

3 757 中国实用儿科杂志 2013 年 10 月第 28 卷第 10 期请泌尿外科会诊后于气管内插管麻醉下行腹腔镜探查+膀胱镜探查+双侧性腺活检术术中直视置入膀胱镜尿道内见精阜未见阴道开口腹腔镜见输精管及患侧精索通过内环口未见卵巢子宫暴露双侧性腺呈睾丸形图 X Y 态可见附睾大小约 13 mm 5 mm 6mm 取双侧性腺活检提示均为曲细精管组织见图 4 染色体核型结果分析 SRY 基因检测用 SRY/ Yp11.3 / CEPX/DXZ1 位点特异性探针进行分子荧光原位杂交 FISH 检测 SRY 基因结果提示在所分析的 10 个中期细胞中没有发现 SRY 基因存在图 2 图 4 活检性腺病理进一步行 LHRH 及 HCG 激发试验了解其下丘脑-垂体- 性腺轴情况及睾丸功能患儿 LHRH 激发试验结果详见表 1 HCG 激发试验结果显示睾酮激发前 0.69 nmol/l 激发后为 15.5 nmol/l 双氢睾酮激发前为 pg/ml 激发后为 pg/ml 图 2 SRY 基因检测 DYZ1 基因检测 1 引物 YFn 5'-TCCACTTTATTCC 表1 AGGCCTGTCC-3' YRn 5'-GAATGGAATGGGAACGAATG 0分伸温度 s 进行 30 次循环 72 延伸 10 min 4 保 60 分 G-3' 扩增循环条件为 s 退火温度 s 延存结果琼脂糖黏胶电泳图提示没有检测到 DYZ1 基因见图 3 30 分 90 分 LH IU/L 0.42 患儿 LHRH 激发试验 FSH IU/L E pmol/l T nmol/l 第二次病例讨论吕拥芬主治医师经过入院后完善的一系列检查可明确患儿的染色体性别为 46 XX 性腺性别及表型性别为男性其皮质醇促肾上腺皮质激素 17-羟孕酮及孕酮均正常范围肾上腺 B 超无异常可见故可排除肾上腺性征综合征因未见卵巢子宫等女性附件故不必再行 ACTH 激发试验同时根据 B 超腹腔镜探查+膀胱镜探查+双侧性腺活检检查可排除真两性畸形混合型性腺发育不良等故患儿 46 XX 男性性逆转综合征的诊断明确朱志颖副主任医师患儿 46 XX 男性性逆转综合征的诊断已明确接下来需考虑其性腺功能情况临床上常用 1 患儿 2 患儿父亲 3 患儿母亲 4 6 健康男性 5 7 健康女性对照图3 DYZ1 基因琼脂糖黏胶电泳图以判断下丘脑-垂体-性腺轴功能的检查是 LHRH 激发试验和 HCG 激发试验前者用于了解下丘脑-垂体-性腺轴

4 758 Chinese Journal of Practical Pediatrics Oct Vol. 28 No. 10 状态, 后者用于判断睾丸功能但目前小儿尚无生殖激素水平的详细标准, 故对儿童的某些内分泌功能 ( 如下丘脑和垂体功能 ) 测定有一定困难通常认为 LHRH 激发试验中正常反应为 LH 在 30~45 min 内升高 3~6 倍,FSH 增加 20%~50%;HCG 激发试验中正常反应为 T 增加水平可达 3 倍以上该患儿 LH 基值为 0.42 IU/L,30 min 时达峰值为 8.83 IU/L;FSH 基值为 3.12 IU/L,90 min 时达峰值为 24.2 IU/L, 故考虑为高促性腺激素性发育不全在 hcg 激发试验中, 睾酮基值为 <0.69nmol/L, 激发后为 15.5 nmol/l, 故提示患儿存在能合成和分泌雄激素能力的睾丸组织双氢睾酮基值为 pg/ml(0.12nmol/l),hcg 激发后为 pg/ml(0.55nmol/l), 故不支持 5 α- 还原酶缺乏的诊断李嫔教授 : 目前患儿 46,XX 男性性逆转综合征的诊断明确, 垂体促性腺激素分泌功能可, 睾丸能合成和分泌雄激素接下来面临的问题是 :(1) 患儿染色体为 46,XX, 为何性腺及外生殖器发育为男性, 即发生性逆转综合征的原因是什么? 明确原因可能对下一胎行产期诊断有指导意义, 避免类似胎儿的出生 (2) 患儿接下来的治疗该如何选择性别取向 46,XX 男性性逆转综合征的发生机制有 :(1)Yp-Xp 末端易位 : 以往的研究认为,46,XX 男性患者可能是其父亲精子在第 1 次减数分裂时通过异常 Xp-Yp 末端交换产生含有易位 Yp-DNA 的 X 配子, 而 Yp-DNA 含有 SRY 基因大部分 46,XX 的男性可检测到 SRY 基因但该患儿 SRY 及 DYZ1 基因检测均阴性, 可行多重连接依赖式探针扩增 (MLPA) 方法进一步排除因 Yp-Xp 末端易位所含片段少而不能被外周血染色体检查检测出的可能此法是利用简单的杂交连接 PCR 扩增反应, 于单一反应管内同时 [1] 检测最多 40 个不同的核苷酸序列的拷贝数变化 (2) 性染色体和常染色体之间的易位 : 若 SRY 基因存在于常染色体, 亦可导致 46,XX 男性性逆转综合征但本患儿 FISH 结果提示 SRY 阴性, 故不支持 (3) 参与性别决定的其他基因分子发生突变 : 目前认为在性别决定的路径中, 大部分性发育异常和 SRY SOX9 NR5A 1( 核受体家族 5,A 组成员 1)3 个基因相关另外发现,AMH ARX DMRTI FGF9 GATA4 NR0B1 WNT4 和 WT1 等也可能参与性别决定的过程, 这些基因主要通过改变性别决定过程中蛋白的水平或者蛋白的功能来发挥作用本患儿是否因参与性别决定的基因突变所致性逆转需行相应的基因分析来明确处理性发育异常的目的是给患者决定一个最为合适的社会性别, 达到能结婚与性生活, 有可能怀孕者尽可能辅助完成生育性别选择取决于性发育异常的性质, 遗传性别固然重要, 但仅作为参考, 不能作为主要的决定因素主要的决定因素是外生殖器解剖条件以及在外科整形后能具备的性功能, 同时兼顾生育能力所选择的性别应该是能最低限度地减少以后为纠正性别所需的外科处理或者激素治疗当有 Y 染色体物质存在时, 另一个要考虑的问题是增高的性腺肿瘤易患性和发病率 5 伦理讨论患儿若按女性抚养, 需要进行的相应手术治疗 : 双侧睾丸切除术, 女性外生殖器整形术, 上述治疗可能需要分期进行若按男性抚养, 需要进行的相应手术治疗 : 尿道下裂尿道成形术, 上述治疗同样可能需要分期进行患儿也可以选择延迟手术, 直至患儿成长至足以能自行决定的时侯再行重建手术然而, 对于成人时再进行重建手术是否会获得更好的结果尚不得而知, 也可能不利于患儿在成长过程中建立正常的社会心理状态可能出现的其他相关问题告知 : 由于现有医学诊治的局限性性别畸形本身的复杂性, 尤其是患儿在婴幼儿时期即被要求明确性别予以治疗, 患儿本人无法对其自身性别进行确定和判断, 其青春期后可能出现何种改变仍不确定, 可能会出现以下情况 :(1) 性别畸形可能引发一系列后遗症 : 性腺丧失将来畸形复发心理异常不育青春期延迟等 (2) 手术问题 : 外科手术仅仅是性别畸形治疗过程中一个环节, 仅限于外生殖器畸形的矫正和病变性腺的切除, 而非终极治疗患儿需要接受长久全面的治疗手术干预对于患儿未来生理和心理发育的影响往往无法预计, 大量性别畸形患儿通过现有的手术方法进行生殖器重建的长期结果仍然不满意性别畸形的治疗需要经过一系列的手术治疗, 期间可能出现相应并发症, 需要再次进行手术等治疗, 对患儿及家长造成心理生理和经济负担, 甚至可能造成患儿相应功能丧失或死亡 (3) 其他治疗问题 : 性别畸形的诊治需要由小儿内分泌科泌尿外科外科内科心理学科医师等多学科团队共同参与, 且需要由小儿内分泌科内科心理学科等的终身随访和治疗 (4) 性功能及生育问题 : 无论选择何种性别或采取何种治疗方法, 患儿青春期后可能无法实现正常性功能和生育能力为了维持患儿的第二性状, 可能需要长期甚至终身应用激素替代治疗, 并且有可能因此引起一系列相关并发症 ( 包括心血管疾病骨骼发育异常性格改变诱发肿瘤等 ) (5) 心理问题 : 患儿无论选择何种性别或采取何种治疗方法, 患儿可能仍会由于外生殖器外观与正常有不同程度的差异而存在自闭孤独自卑等心理问题 (6) 治疗时间问题 : 该病可能需要终身治疗, 患儿需要接受定期随访服药及相关的手术治疗等患儿父母充分理解病情, 并通过伦理委员会的审批, 决定行男性重建手术 6 总结对性发育异常的患者需明确 : 遗传性别 ; 性腺性别 ; 内外生殖器解剖结构 ; 性激素合成酶有无缺陷 ; 睾丸间质细胞和促性腺激素的分泌功能 ; 靶细胞对雄激素的敏感性等在具体的诊断过程中, 应该与其他疾病的诊断一样, 收集有关病史体格检查以及特异性实验室辅助检查的资

5 中国实用儿科杂志 2013 年 10 月第 28 卷第 10 期 759 料加以分析具体的诊断步骤如下 :(1) 病史 : 应仔细询问孕期用药史及家族史母亲妊娠史等 (2) 外生殖器检查 : 注意力应放在外生殖器发育的对称性, 是否有可触及的性腺及具体的位置, 尤其应注意阴蒂的大小, 阴唇融合的程度及性腺的部位 (3) 染色体核型分析,SRY 基因的检测 (4) 垂体 - 性腺轴功能检查 (5) 血 AMH 测定 (6) 影像学检查, 包括 B 超膀胱镜肾上腺影像学检查 (7) 剖腹探查或膀胱镜检查人类性别决定机制研究的过程是漫长而艰巨的直到 50 年代后期, 细胞遗传学研究表明, 有 Y 染色体的胚胎发育成男性, 而无 Y 染色体的则发育成女性, 从而确定了 Y 染色体在人类性别决定中的中心作用 1990 年 Sinclair 等从人类 Y 染色体上分离和克隆了 SRY 基因后, 该基因与性别决定和分化的关系得到了广泛而深入的研究目前普遍认为 SRY 是 TDF( 睾丸决定因子 ) 的最佳候选基因然而由于性别决定和分化过程的复杂性及其调控因素的多样性, 并不是所有核型为 46,XY 的个体都发育为男性, 也并不是所有 46,XX 的个体都发育为女性这是由于人类性分化是一以 SRY 基因为主导, 多基因参与的有序级联协调表达的过程性逆转综合征 (sex reversal syndrome) 是一种特殊的性分化异常疾病, 不同于真假两性畸形患者染色体核型和性表型相反, 主要包括 46,XX 男性和 46,XY 女性 2 型, 也有极少数为 45,X 男性该病临床上十分罕见, 鉴别诊断困难, 容易误诊因患者不能认清自己的真实性别, 常常给其心理学习生活和婚姻带来诸多困扰, 所以及时诊断及干预非常重要 46,XX 男性性逆转综合征发病率约为 1 / ~ 1 / , 家族发病罕见患者社会性别性腺性别心理性别和行为性别均为男性, 染色体核型为 46,XX 青春期前确诊率 <20% [2], 成年后可有性腺发育不良 ( 如睾丸体积小等 ) 男子女性化乳房无精症等, 常因不育就诊时才被检出 SRY 阴性的患者出生后即可表现阴茎发育异常, 常为生殖器两性畸形 ;SRY 阳性的患者有正常的阴茎勃起和 [3] 射精, 生育期前不易发现患者促性腺激素水平升高, 睾酮水平低或处于正常下限值, 精液常规示无精症睾丸活检提示精原细胞缺乏, 输精管道管径减小伴玻璃样变和管周纤维化, 可见 Leydig 细胞增生现对目前 46,XX 男性性别逆转综合征发病机制研究总结如下 6. 1 SRY 基因阳性 Yp-Xp 末端易位 46,XX 男性患者可能是其父亲精子在第 1 次减数分裂时通过异常 Xp-Yp 末端交换产生 [4] 含有易位 Yp-DNA 的 X 配子, 而 Yp-DNA 含有 SRY 基因在动物实验中发现,SRY 基因能够协同类固醇生成因子 1(SF-1) 基因提高 SRY 基因相关的高迁移率蛋白家族基 [5] 因 9(SOX9) 的水平, 从而提高 Sertoli 细胞的分化在能够检测到 SRY 的 XX 男性中, 约 80% 的病因可能与 Yp-Xp [6] 末端易位有关 [7] 性染色体和常染色体之间的易位 Chien 等曾报道 1 例 46,XX 男性胎儿羊水脱落细胞 FISH 结果显示 SRY 基因存在于 3 号染色体的短臂末端, 提示性染色体和常染色体之间的易位也可导致性逆转 6. 2 SRY 基因阴性 SOX 基因的过度表达或缺失 SOX 基因家族是一类以性别决定基因 SRY 为代表的控制发育的基因, 在性别决定方面发挥重要作用当 SRY 缺失是 SOX9 基因过度表达可触发睾丸的发生 [8] 在小鼠动物实验中发现 SOX10 的过度表达可引起性逆转,SOX10 可协同 SF1 基因增强 SOX9 的作用 SOX8 可以弥补 SOX9 的不足, 可以替代 SOX9 在性别决定中发挥重要作用, 与性逆转综合征的发生有一定的联系参与性别决定的其他基因分子发生突变除 SRY SOX9 NR5A1 外,AMH ARX DMRTI FGF9 GATA4 NR0B1 WNT4 和 WT1 等基因也可能参与性别决定的过程 SF-1 剂量敏感性性反转 - 先天性肾上腺发育不全基因 (DAX-1) 和苗勒管抑制物质基因 (MIS) 的减少会导致 XX 男性性逆转 [9] 未能检出 XX/XY 嵌合体血核型一般情况下是与性腺性别相一致的, 但有时并不能完全反映性腺确切性别原因在于皮肤和性腺组织来源于外胚层, 外周血来源于中胚层, 骨髓来源于内胚层 [10] 目前染色体的检查只限于外周血取样, 个别情况才用骨髓或皮肤组织在胚胎发育早期发生基因突变会导致不同胚层的不同核型因此对存在内外中 3 胚层的嵌合体一般难以检出参考文献 : [1] Schouten JP,Mcelgunn CJ,Waaijer R,et al.relative quantifica tion of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligation-depen dent probe amplification[j].nucleic Acids Res,2002,30(12): e57. [2] Domenice S,Nishi MY,Billerbeck AE,et al.molecular analy sis of SRY gene in Brazilian 46,XX sex-reversed patients:ab sence of SRY sequence in gonadal tissue[j].med Sci Monit, 2001,7: [3] Wang T,Liu JH,Yang J,et al.46 XX male sex reversal syn drome:a case report and review of the genetic basis[j].androlo gia,2009,41(1): [4] Hawkins JR.Mutational analysis of SRY in XY female[j].hum Mutat,1993,2(5): [5] Sekido R.SRY:A transcriptional activator of mammalian testis determination[j].int J Biochem Cell Biol,2010,42(3): [6] Mcelreavey K,Cortes LS.X-Y translocations and sex differentia tion[j].semin Repord Med,2001,19(2): [7] Chien SC,Li Yc,Ho M,et al.rare rearrangements:a jumping satellite in one family and autosomal location of the SRY gene in an XX male [J].Am J Med Genet A,2009,149A(12):

760 Chinese Journal of Practical Pediatrics Oct. 2013 Vol. 28 No. 10 2775-2781. [8] Huang B,Wang S,Ning Y,et al.autosomal XX sex reversal caused by duplication of SOX9[J].

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6 760 Chinese Journal of Practical Pediatrics Oct Vol. 28 No [8] Huang B,Wang S,Ning Y,et al.autosomal XX sex reversal caused by duplication of SOX9[J].Am J Med Genet,1999,87 (4): [9] Kojima Y,Hayashi Y,Mizuno K,et al.up-regulation of SOX9 in human sex-determining region on the Y chromosome(sry) negative XX males[j].clin Endocrinol(Oxf),2008,68(5): [10] Baumstark A,Barbi G,Djalali G,et al.xp-duplications with and without sex reversal[j].hum Genet,1996,97(1): ( 收稿 ) 继续医学教育专栏力欣奇继续医学教育园地思考病例系列 (9) 答案 ( 病例见本刊 2013 年第 9 期彩页 ) 应做检查包括 : 胸部 CT+ 增强 + 气道重塑, 支气管镜, 支气管及肺血管造影检查结果如下 : 胸部 CT 平扫 + 增强 + 气道重建示 : 在气管隆突区气管食管之间, 可显示异常左肺动脉的块影, 左肺动脉影起自右肺动脉后上方发出, 先向后向上越过右主支气管, 然后向左自气管食管间经过, 略高于气管隆突, 后进入左侧肺门, 呈右侧主支气管狭窄支气管镜 : 右侧主支气管受压迫的部位管腔狭窄支气管及肺血管造影 : 左侧主支气管发育不良左肺动脉发育畸形呈迷走左肺动脉畸形 ( 肺动脉吊带 ) 最后诊断 : 异位迷走左肺动脉 ( 肺动脉吊带 ); 新生儿肺炎 ; 先天性心脏病诊断依据 :(1) 出生后 10d 新生儿期发病 ;(2) 气喘伴呼吸困难 3d 就诊, 气喘呼吸困难呈双相性, 进食哭闹时明显, 经皮氧饱和度下降, 安静状态下病情平稳 ;(3) 不伴发热咳嗽呕吐等 ;(4) 查体 : 双肺呼吸音粗, 可闻及喘鸣痰鸣音及喉传导音, 未闻及固定细小湿鸣音, 呈临床症状重, 体征轻现象 ;(5) 机械通气下 (SIMV 模式 ), 低氧血症不能改善, 血气分析呈呼吸性酸中毒 ( 失代偿期 );(6) 给予抗炎平喘辅助呼吸疗效不显著, 且病情进行性加重 ;(7) 心脏 B 超示 : 室间隔缺损 (8 mm) 房间隔缺损 ( 两处 2 mm 3 mm), 胸部 CT 平扫 + 增强 + 气道重建示 : 双侧肺炎右侧主支气管狭窄异位左肺动脉畸形 ;(8) 支气管及肺血管造影示 : 左侧主支气管发育不良左肺动脉发育畸形呈迷走左肺动脉畸形 ( 肺动脉吊带 )( 图 1) 图 1 患儿支气管及肺血管造影图像鉴别诊断 : 对于本病的诊断, 临床上要鉴别是肺内因素还是肺外因素所致的呼吸困难, 肺内因素有感染性和非感染性因素, 如先天性支气管肺发育不良, 先天性支气管狭窄占位性病变肺外因素应鉴别血管因素及非血管因素如纵隔内占位性病变先天性心脏病等血管因素应与各种类型的先天性主动脉弓畸形鉴别, 其中包括梗阻性先天性主动脉弓畸形, 如主动脉缩窄和主动脉弓中断, 非梗阻性先天性主动脉弓畸形如双主动脉弓和右位主动脉弓伴迷走左锁骨下动脉等, 也可包括分流性先天性主动脉弓畸形, 如动脉导管未闭治疗措施 :(1) 手术治疗 : 对呼吸道和食管受压症状明显的病例, 均应施行手术治疗, 根据病变切断或游离造成气管食管受压的血管, 包括动脉韧带等纤维条索状组织, 充分松解游离气管食管以消除压迫症状 (2) 抗生素使用 : 术前及合并肺炎者, 及时查痰菌药敏试验, 合理选择适当抗生素控制感染 (3) 加强呼吸道管理 : 及时拍背清除呼吸道分泌物, 给予湿化痰液以利痰液排出, 保持呼吸道通畅 (4) 镇静 : 适当给予镇静药物, 减少烦躁不安以加重呼吸道梗阻, 必要时给予气管插管机械通气治疗 (5) 维持水电解质酸碱平衡 : 给予补液以维持水电解质酸碱平衡液, 必要时给予鼻饲加强营养, 改善全身状况 ( 感谢陕西省榆林市儿童医院贺波李慧荣老师提供答案 )

756 Chinese Journal of Practical Pediatrics Oct. 2013 Vol. 28 No. 10 羟类固醇脱氢酶缺乏症等, 其中以 21- 羟化酶缺陷症最常见, 占 90%~95% 由于胎内已处于高雄激

756 Chinese Journal of Practical Pediatrics Oct. 2013 Vol. 28 No. 10 羟类固醇脱氢酶缺乏症等, 其中以 21- 羟化酶缺陷症最常见, 占 90%~95% 由于胎内已处于高雄激中国实用儿科杂志 2013 年 10 月第 28 卷第 10 期 755 临床病例讨论文章编号 :1005-2224(2013)10-0755 - 06 阴茎短小尿道外口异位吕拥芬, 李嫔中图分类号 :R72 文献标志码 :A 关键词 : 性发育障碍 ; 尿道下裂 ;46,XX 性逆转综合征