慢性髓性白血病 慢性淋巴细胞白血病 华西医院血液科 朱焕玲 2017.11.8
慢性骨髓增殖性肿瘤 (The Chronic Myeloproliferative Neoplasm,MPN) 2016 WHO Revised Classification
慢性髓性白血病 (Chronic myeloid leukemia,cml)
慢性髓系白血病 (Chronic Myeloid Leukemia,CML) 概述发病机理临床表现实验室检查诊断和鉴别诊断疾病转化治疗
概述 CML 在医学历史上有五个第一 第一个白血病命名第一个发现染色体异常疾病 费城染色体 Ph1 第一个发现染色体上的融合基因 ~BCR/ABL 第一个发现融合蛋白 P210 第一个人工设计靶向治疗
发病率 1/100,000/y 占 15% of all leukemias M:F 1.3:1.0 Median age ~ 53 Etiology : unknown (radiation, etc.)
发病机理 t(9;22)(q34;q11) 染色体异位形成短小的 22 号染色体 费城染色体 Ph1 Ph1 产生新的融合基因 BCR-ABL BCR/ABL 编码融合蛋白即, 具有酪氨酸激酶活性, 使底物持续磷酸化, 信号持续传导, 细胞持续增殖 粘附降低 凋亡下降
Translocation of t(9;22) in CML
Ph1: 以 22 号染色体断裂点细微不同形成三种 BCR/ABL 基因 M-bcr ---- P210 bcr-abl (CML) m-bcr ---- p190 bcr-abl (ALL) µ-bcr ---- p230 bcr-abl
临床表现 85% 诊断时处于慢性期,50% 诊断时无症状 症状非特异 : 乏力 体重下降 盗汗 腹部胀满等 脾脏肿大是重要体征, 梗塞时可有疼痛 ; 半数有肝脏肿大 胸骨压痛 WBC 瘀滞症状
实验室检查 CBC: 白细胞增多 WBC, 各阶段粒细胞均有 ; 原始细胞 <10%; 嗜酸性粒细胞, 嗜碱性粒细胞 血小板 : 早期 /N, 晚期 Hb: 轻度贫血
Laboratory Examination PB
骨髓细胞形态学检查 细胞增生明显增加, 粒 / 红 从原始 - 成熟各阶段细胞均增高 原始 <10%. E., B. 巨核细胞 幼红细胞. N/ / 中性粒细胞碱性磷酸酶 NAP.
Bone Marrow Biopsy Bone marrow cellularity increased CML Normal
细胞遗传学检查 : Ph1 常规染色体核型分析 (CC) 诊断金标准 耗时, 20-25 分裂中期细胞 敏感性低于 PCR 90%-95%CML Ph1+ FISH: 不论分裂中期 间期均可
分子学检测 : BCR-ABL 融合基因 Methods: RT-PCR: 10-4-5 N-PCR: 10-6-7 微小残留病检测 其他实验室检查 : 高尿酸血症 ; 乳酸脱氢酶升高 LDH ;
诊断 脾脏肿大血象改变 NAP(-) Ph(+) or bcr/abl (+)
鉴别诊断 脾脏肿大鉴别 : 血吸虫, 肝硬化,etc. 类白血病反应 : 严重感染 恶性肿瘤转移, etc. 基础疾病 +NAP(++), 中毒颗粒 + E,B + Ph(-)
骨髓纤维化 : WBC<30X10 9 /L; NAP (++); Ph(-); PB: NRBC, tear drop. Other Ph1+ leukemia: ALL: adult ALL Ph1 20%+ Pediatric ALL Ph1 5%+
Classical MPN Algorithm Page 26
疾病分期 DN M!;!three stages 慢性期 ( Chronic stage, CP) 加速期 (Accelerate stage, AP) 急变期 (Blast stage, BP/BC) CP AP BC 5-6y 6-9m 3-6m
慢性期 : 5-6y; 症状轻微 ;B.<20%; 原始细胞 s<10% 急变期 : 数月 症状似急性白血病 ; 实验室符合以下任一 PB or BM 原始细胞 20% 髓外原始细胞浸润 急变类型 : 急髓变 急淋变 (20-30%) 其他少见类型 加速期 : 原始细胞 10-19%
CML 治疗
IM IFN+Ara-c IFN Bu HU
非干细胞移植治疗 CML 治疗 化疗 : 羟基脲 白消胺 干扰素 靶向治疗 : 酪氨酸激酶抑制剂 (Tyrosine kinases inhibitor,tki) 干细胞移植 其他
酪氨酸激酶抑制剂作用机理
Mechanism of action of IM
Non-transplant TKI 1 th : 伊马替尼 2 nd : 尼罗替尼, 达沙替尼 3 nd : 普纳替尼 inhibits all Abl kinases p210 bcr-abl, p190bcr-abl, v-abl, c-abl PDGFR and c-kit tyrosine kinases
CML 治疗目标 血液学缓解 细胞遗传学缓解,Ph1 阴性 分子学缓解 (MMR/MR 4.5 /MR 5,etc) BCR-ABL 功能性治愈 Leukemia-free survival Cure?
干细胞移植 优势 劣势 : 治愈可能 长期生存 50-80%,5y DFS 60% 机制 : 大剂量化疗 移植物抗白血病作用 GVL CP,<45-50y. 15-25% 可找到供者 15-30% 复发 并发症 GVHD
5y EFS/OS: 伊马替尼 vs allo-sct for CML-CP Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 597 600
其他治疗 白细胞祛除术 脾区放疗 : 联合化疗 急变期 急性白血病样方案
小结 CML 是干细胞克隆性疾病白血病增高 脾大主要临床表现 Ph1+, bcr/abl+ TKI vs SCT
慢性淋巴细胞白血病 概述 西方发病率高 中位发病年龄 65 岁 M:F = 2:1 免疫无能的克隆性 B 淋巴细胞蓄积 细胞形态学 小成熟淋巴细胞累及骨髓 外周血 淋巴结 免疫表型 表达 B 细胞抗原 (CD19,CD20), 且共表达 CD5+ 表面 IgM ± IgD, 轻链限制性
CLL Blood Film
临床表现 : 高度变异 无症状 乏力 非特异症状等 反复感染约占 10% (often pneumococcus) 淋巴结肿大 Lymphadenopathy (60%) Splenomegaly (50%) Hepatomegaly (< 40%) 并发症 免疫性溶血性贫血 免疫性血小板减少性紫癜 反复感染
实验室检查 Laboratory 外周血 骨髓淋巴细胞增多 B 细胞克隆性 : k vs l surface light chain single Ig gene rearrangement 低正常免疫球蛋白血症 Chromosome abn. 50% 13,12,14,17; 预后 中位生存 50-60 months 范围可数月到超过 20 yrs
诊断 : 中老年人 持续淋巴细胞增多 :LC>5X10 9 /L,40% of 骨髓细胞 免疫表型 :CD5+CD19+CD23+ 除外 : 病毒感染, 幼淋巴细胞白血病 毛细胞白血病
Binet 分期 ----------------------------------------------------------------------------------- Stage blood counts involved areas Mean survival(yr) ----------------------------------------------------------------------------------- A Hb>100 and plt.>100 <3 >10 B Hb>100 and plt>100 3 7 C Hb<100, or plt<100 or both any n. 5 ----------------------------------------------------------------------------------- the five areas of involvement include: head and neck, axillary, groins, spleen, liver.
Indolent Watch and wait Treatment for CLL SCT IFNa BKT inhibitor: ibrutinib Rituximab Treatment options fludarabine Radiation CVP/CHOP Alkylating agents
病例一 40y,m, 乏力, 脾脏肋下 7cm PB:WBC110X10 9 /L, 原始 3%, 中幼粒 10%, 晚幼粒 15%, 嗜碱性粒细胞 5%, 嗜酸性粒细胞 10% Hb100g/L, plt. 450X10 9 /L, 什么类型白血病 : 进一步安排什么检查?
病例二 35y,m, 乏力发热 15 天脾脏肋下 5cm, 皮肤散在出血点 WBC 50X10 9 /L, 原始 50%, plt20x10 9 /L,Hb89g/L 什么类型白血病? 进一步什么检查?
病例三 62y,m, 双颈部淋巴结肿大 2cm, 肝脾不大常规检测 : WBC 30X10 9 /L, LC80%,plt150X10 9 /L, Hb130X10 9 /L, 什么类型白血病? 进一步安排?
淋巴瘤 lymphoma
目录 概述及 WHO 分类 临床表现 实验室检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后
2016WHO 淋巴瘤分类 HL:2 大类,5 型 NHL: 早期前体细胞 成熟细胞 B-NHL T-NHL B T
各淋巴细胞肿瘤所占比例
概述 淋巴细胞恶性增生性疾病 分类 : ML HL NHL NLPHL CHL B-NHL T/NK 惰性 侵袭性 惰性 侵袭性
霍奇金淋巴瘤 HL HL 两大类共 5 型, 基于 R-S 及背景状况分型 结节性淋巴细胞为主型 (NLPHL) 经典型霍奇金淋巴瘤 (CHL) 富于淋巴细胞型 (lymphocyte rich, LRCHL) 结节硬化型 (nodular sclerosis, NSHL) 混合细胞型 (mixed cellularity, MCHL) 淋巴细胞消减型 (lymphocyte depletion, LDHL)
Reed-Sternberg cells
WHO 分类 NHL 各类型的侵袭性 惰性淋巴瘤 B 细胞型 B-CLL/SLL 淋巴浆细胞 L 滤泡性 L(I II 级 ) MALT 型结外边缘区 L 毛细胞白血病 浆细胞瘤 / 骨髓瘤 T 细胞型 蕈样霉菌病 T 细胞颗粒淋巴细胞白血病
侵袭性 L B 细胞型 : WHO 分类 NHL 各类型的侵袭性 B 细胞幼淋巴细胞白血病 T 细胞型 PTCL,NOS 滤泡性 L(III 级 ) 套细胞 L 弥漫性大 B 细胞 L 血管免疫母细胞 L 肠道 T 细胞 L 结外 NK/T 细胞 L 鼻型 间变性大细胞 L 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 )
早期前体 B 母细胞 or T 母细胞细胞淋巴瘤 / 白血病 成熟 BorT 细胞淋巴瘤
发生率 0.4-1.39/10 万,M>F 青中年发病居多 病因 发病机制不完全清楚, 可能有关 EB 病毒与 HD 关系极为密切, NHL 也有关 其他可能相关因素包括 : 逆转录病毒 幽门螺杆菌 患者免疫功能 淋巴瘤细胞生物学兼有相应发生阶段淋巴细胞特性及恶性细胞特性
全身系统症状 发热 盗汗 体重下降 临床表现 无痛性进行性淋巴结肿大 肿大淋巴结引起症状 肿大淋巴结融合引起症状 纵膈 : 咳嗽呼吸困难 腹膜后包块 : 肠道压迫 血管压迫 盆腔包块
临床表现 结外淋巴组织器官或非淋巴组织器官症状 : 肝脾肿大 粘膜相关组织 : 胃肠道 呼吸道 甲状腺 泪腺 头颈 : 中枢 眼球后 鼻咽 胸腔 泌尿生殖道 皮肤 骨骼 软组织 骨髓 其他
临床表现 细胞侵润破坏正常组织器官常见于 增殖活跃细胞 : 细胞体积较大 高代谢 侵袭性强 etc 淋巴母细胞淋巴瘤 / 白血病 生发中心来源细胞 : 大 B 细胞淋巴瘤 伯基特淋巴瘤等 免疫母细胞淋巴瘤 间变大细胞型淋巴瘤 细胞功能活跃的细胞引起相关症状 ( 高侵袭 ) NK/T 细胞淋巴瘤 : 穿孔素等等 肝脾 T 细胞淋巴瘤
临床表现 成熟淋巴细胞引起的相应症状 : 成熟淋巴细胞来源 : SLL/CLL WM MZL 皮肤蕈样霉菌病 B 细胞功能异常 抗体产生缺陷 : 已感染 ( 细菌 病毒等 ) 产生异常抗体 : 自身免疫性溶血性贫血 单克隆抗体高粘综合征等 etc T 细胞功能紊乱症状 : CD8 细胞引起纯红细胞再障 CD4 细胞辅助异常, 引起抗体产生异常 :AITCL
参数 HL NHL age 年轻人 随年龄而增高 无痛性淋巴结肿大 60-80% 颈 / 锁骨上 易远处结外侵犯 Ebstein 型发热 ( 周期热 ) 有 少见 发热 盗汗 消瘦 常见 多见于晚期 皮肤瘙痒 饮酒后肿瘤痛 结外受累 常见 有 少见, 有脾, 肺, 胸膜 肝 骨髓 腹部 皮肤 纵膈包块常见少见 进展相对慢除惰性外, 进展快 预后好差
病理学检查 完整淋巴结活检至关重要 ; 组织学 细胞学 IHC 分子病理综合分析 淋巴瘤诊断金标准为病理学依据 HL: RS 细胞 背景细胞 NHL: 淋巴结结构破坏 各种淋巴瘤病理特性 DLBCL: 淋巴结结构破坏 淋巴瘤细胞弥漫生长 免疫组化分为 : GCB 来源 non-gcb 来源 (CD20 阳性 CD10 bcl6 MUM1) 分子病理 :FISH 等
DLBCL Page 70 DLBCL, 非特指 富 T/ 组织细胞大 B 淋巴瘤 原发中枢大 B 淋巴瘤 原发皮肤大 B 淋巴瘤, 腿型 老年 EBV + 大 B 淋巴瘤 伴慢性炎症淋巴瘤样肉芽肿病大 B 淋巴瘤 原发纵膈大 B 淋巴瘤 血管内大 B 淋巴瘤 ALK + 大 B 淋巴瘤
B 细胞发育转化与 DLBCL B 特点淋巴瘤关系 : 示意图 1. 初诊 60% 结内,40% 结外 ; 2. 诊断依赖淋巴结活检病理 ; 3. 累及 BM 占 11-27%; 累及 BM 者中约 1/3 累及 PB. 4. 表型 FSC 大,CD19+CD20+ GCB 来源 :CD10+ 初级 nongcb 来源 :CD10- 滤泡 B1 10% 可 CD5+(de novo) 干细胞 前 B 细胞 ALL/ B-LBL BM LN 抗原刺激 套细胞 CLL; MCL DLBCL 免疫母细胞 髓索髓窦 中心母细胞 DLBCL BL 浆样细胞 CLL /SLL 次级滤泡 中心细胞 FL HL 边缘带细胞 浆细胞 B2 记忆细胞 MZL LPL 浆细胞瘤 MM
实验室检查 血象改变 : HL 常有贫血 血小板低,WBC 升高, 嗜酸性粒细胞增高 NHL 多正常, 可伴有淋巴细胞增高, 晚期可白血病样, 改变 血生化 LDH 高 ALP 升高 ( 累及骨骼 胆道系统 ) ESR 增高 B-NHL 可有抗人球蛋白实验阳性 M 蛋白
影像学检查 影像学检查仅能了解病变范围, 不能确定疾病性质 超声 : 浅表淋巴结状况 CT: 对深部组织受累了解有力 PET/CT( 正电子发射计算机断层显像 ): 对代谢活跃病灶有功能显示, 活跃病灶高度提示肿瘤 内镜 : 胃镜 肠镜 支气管镜 胸腔镜 )
PET/CT 图
鉴别诊断 反应性淋巴结肿大 : 结核 实体肿瘤 发热 : 感染性疾病 风湿免疫性疾病
临床分期
原则 : 治疗 类型 侵袭性 分期 患者个体因素决定 HL: 治愈可能 一线方案 : 在此处键入公式 I-II 期 :ABVD 4-6 疗程 RT III-IV 期 :ABVD 6-8 疗程 RT 其他二线方案 免疫治疗 :PD1 单抗
Indolent Watch and wait Treatment for NHL SCT IFNa BKT inhibitor: ibrutinib Rituximab Treatment options fludarabine Radiation CVP/CHOP Alkylating agents
原则 : 治疗 类型 侵袭性 分期 患者个体因素决定 NHL: 异质性大 B/T 治疗不同 惰性 : 侵袭性 : CHOP CD20 单抗 Hyper-CVAD SCT 免疫或靶向治疗 :CAR-T 等
危险度评分 : 预后 IPI:age 期 LDH ECOG 评分 结外受累 预后 IPI CR 率 % 5yOS(%) 低危 0-1 87 73 低中危 2 67 50 中高危 3 55 43 高危 4-5 44 26
HL 预后 病理类型 所占比例 % 5yOS(%) NLPHL 争取治愈 CHL LRCHL 5-15 90 NSHL 40-75 70 MCHL 20-40 70 LDHL 5-15 35
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