进展高风险 BPH 患者的药物治疗 北京大学深圳医院李贤新
内 容 BPH 前列腺体积与 LUTS BPH 的疾病进展性 疾病进展高风险 BPH 的药物治疗
前列腺增生症 (BPH) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % 中重度前列腺症状的发病情况 ( 中国 ) 66 69 58 42 40-49 岁 50-59 岁 60-69 岁 70 岁以上年龄 顾方六, 前列腺增生及前列腺癌 1998;25
不同年龄段的前列腺生长 年均前列腺增长 ( g ) 年龄 注 : 根据 1301 例健康体检者和 300 例手术标本证明 BPH 患者的前列腺超声检查分析得出 Xia SJ et al /Asian J Androl 2IJIJ2 Dec, 4 (4), 269-271.
PLESS 研究 : 安慰剂组前列腺体积变化 年龄越大, 前列腺增长速度愈快 Roehrborn CG, et al. J Urol. 2000 Jan;163(1):13-20.
基线 PV 越大, 前列腺增长速度越快 Olmsted Country Study 研究 年均前列腺增长 ml 基线前列腺体积 研究纳入 631 例 40-79 岁男性 ( 前列腺癌患者或既往接受前列腺手术者除外 ) 随访 7 年 TRUS 测定 PV Rhodes T, et al. J Urol. 1999 Apr;161(4):1174-9.
疾病进展 BPH BPE 前列腺增大 BOO 膀胱出口梗阻 LUTS 下尿路症状
2014CUA BPH 指南 : BPH 是中老年 LUTS 的主要原因 良性前列腺增生是引起中老年男性排尿障碍最为常见的一种良性疾病 1 组织学 BPH 的发生率随年龄的增长而增加 2 4526 名年龄超过 45 岁的门诊 LUTS 男性患者中,BPH 是引起 LUTS 的最主要病因, 约占 66.7%,BPH+OAB 约占 15% 1.2014 CUA BPH 指南 2. LUTS China II 期调查发现
BPH 老年男性高发 疾病随年龄进展 前列腺体积随着增龄逐渐增大 基线 PV 越大,PV 增加速度越快 2014 年 BPH 指南 : 中老年男性 LUTS 的最常见原因 BPH
BPH 前列腺体积与 LUTS 患者 BPH 的疾病进展性 疾病进展高风险 BPH 的药物治疗
2014 CUA BPH 指南 : BPH 是一种进展性疾病 多项研究证实 BPH 为一种缓慢进展的前列腺良性疾病, 其症状随着患者年龄的增加而进行性加重, 并出现相应的并发症 LUTS 加重 最大尿流率进行性下降 BPH 相关并发症的出现 BPH 手术几率增加
BPH 进展性 -OLMSTED 研究 前列腺体积增加 IPSS 增加 最大尿流率下降 AUR 发生率增加 随访 6 年手术率增加 Fitzpatrick JM. BJU Int. 2006 Apr;97 Suppl 2:3-6.
BPH 进展性 PLESS&MTOPS PLESS: AUR:7% 手术 :10% MTOPS: IPSS 4: 14% AUR:2% 手术 : 5% Fitzpatrick JM. BJU Int. 2006 Apr;97 Suppl 2:3-6.
BPH 进展性 -ALTESS ALTESS 研究 : 年龄 55 岁, 中重度 LUTS, 前列腺体积 30g, 基线 PSA1.4-10ng/ml; 随访 2 年 ; 主要研究终点 :AUR, 次要终点 :BPH 手术. 进展发生率为 22.1%( 阿夫唑嗪组为 16.3%,P<0.001) IPSS>4 分 :16.8%( 阿夫唑嗪组为 11.7%, P=0.0013) AUR 发生率为 1.8% ( 阿夫唑嗪组为 2.2%,P=0.82) BPH 相关手术为 6.5%( 阿夫唑嗪组为 5.1%,P=0.18) Roehrborn CG.BJU Int. 2006 Apr;97(4):734-41.
LUTS 加重 :IPSS 年均增 0.29-2 分 最大尿流率进行性下降 : 下降 2%/ 年 40 岁以上降 1.3% %/ 年,70 岁以上降 6.5% %/ 年 相关并发症 : 反复血尿 尿路感染 膀胱结石 急性尿潴留以及肾功能损害 累计发生风险每年为 6.8-12.3% AUR 发生率最高 BPH 患者慢性肾功能不全发生率为 9% BPH 手术几率上升
BPH 临床进展的危险因素 BPH 进展危险因素 : 年龄 血清 PSA 前列腺体积 最大尿流率 残余尿 IPSS 症状评分 前列腺慢性炎症 代谢综合征 前列腺突出膀胱内程度
BPH 进展高危因素 MTOPS 随机双盲安慰剂对照研究 随机 双盲 安慰剂对照研究, 研究共纳入 3047 名中老年男性 ( 年龄 50 岁 ), 均具有不同程度的 LUTS 症状, 最大尿流率为 4-15mL/s 研究结果 : 影响 BPH 的三个高危因素 年龄 ( 62 岁 ); 血清 PSA( 1.6ng/ml); 前列腺体积 TPV( 3lml) 均使 BPH 临床进展风险增加 血清 PSA 1.6ng/ml TPV 3lml Roehrborn.CG.Eur Urol.2004;3(Suppl.):88,A344.
BPH 进展高危因素 前列腺体积与年龄 PSA 之间存在强相关性 基于 PSA 预测前列腺体积的年龄分层 Age 体积 PSA Roehrborn CG, McConnell JD. Benign prostatic hyperplasia: etiology, pathophysiology, epidemiology, and natural history[j]. Campbell-Walsh Urology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2007. 18
前列腺体积是 BPH 临床进展高危因素 体积 >30ml, 发生 AUR 的相对危险度增加 2 倍, 需手术的风险增加 8 倍 一项 2115 名男性 4 年的调查研究 1 一项 2115 名男性 6 年的调查研究 2 1.Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ, et al., Natural History of Prostatism: Risk Factors for Acute Urinary Retention. The Journal of Urology 1997;158:481-7. 2.Jacobsen S J, Jacobson D J, Girman C J, et al. Treatment for benign prostatic hyferplasia among community dwelling men: the Olmsted country study of urinary symptoms and health status.. Urol, 1999.162:1301-6. 19
BPH 为一种缓慢进展的前列腺疾病, 症状随着年龄增加而进 行性加重, 并出现相应的并发症 年龄 PSA 和前列腺体积是进展高危因素, 其中基线前列腺 体积三大疾病进展风险因素的核心 基线前列腺体积越大, 疾病进展风险越高
BPH 前列腺体积与 LUTS BPH 的疾病进展性 疾病进展高风险 BPH 的药物治疗
BPH/LUTS 的治疗目标 短期目标 : 缓解下尿路症状 长期目标 : 延缓疾病进展预防合并症 总体目标 : 提高生活质量, 减少并发症
BPH 治疗方式的选择 等待观察 药物治疗 5α- 还原酶抑制剂 前列腺体积增大伴中 - 重度下尿路症状 防止 BPH 高临床进展风险, 减少急性尿潴留或需要手术的风险 α- 受体阻滞剂 外科治疗治疗方式的选择应充分了解患者的意愿
5α 还原酶抑制剂 非那雄胺 抑制睾酮向双氢睾酮转变, 缩小前列腺体积 改善排尿困难 Testosterone 5 -reductase DHT Conversion of Testosterone to Dihydrotestosterone Finasteride Testosterone 5 -reductase Enzyme Inhibition DHT
Gormley GJ et al. N Engl J Med. 1992,327:1185-1191. D. VAUGHAN, J. etal. UROLOGY 60: 1040 1044, 2002. 非那雄胺 7-8 年随访 : 持续改善症状 缩小前列腺体积 增加 Qmax
PLESS: 持续缓解症状, 降低 AUR/BPH 手术治疗风险 JOHND. MC CONNELL, etal. N Engl J Med 1998;338:557-63
基线 PV 越大, 5aRI 效果改善症状越明显 非那雄胺早期研究 ( 非那雄胺单药治疗 1 年数据 ) 结果 : 基线前列腺体积 >30ml, 非那雄胺改善最大尿流率与安慰剂相比有统计学差异 基线前列腺体积 >40ml, 非那雄胺改善症状评分与安慰剂相比有统计学差异 Boyle P, et al. Urology 1996;48:398-405.
α - 受体阻滞剂 适用于中 - 重度下尿路症状的 BPH 患者 α - 受体阻滞剂不影响前列腺体积, 不减少急性尿潴留的发生 连续使用 α 1- 受体阻滞剂 1 个月症状无明显改善则不应继续使用
Comb AT 研究 : a 受体阻滞剂单药治疗长期疗效受基线前列腺体积影响 随访时间 ( 月 ) 和基线相比 IPSS 改善 Claus G. Roehrborn, etal. Europeanurology,2009,55:461 471
5α RI 联合 a 受体阻滞剂治疗 适用于有中 - 重度下尿路症状且有前列腺增生进展风险联合治疗在降低前列腺增生临床进展方面优于单药治疗, 在下尿路症状以及最大尿流率的改善方面有更好的疗效, 与 a 受体阻滞剂相比, 联合治疗可以降低患者急性尿潴留或 BPH 接受手术治疗的风险
John D. McConnell, etal. N Engl J Med 2003;349:2387-98. MTOPS: AB 和 5aRI 联合治疗优于 AB 单药治疗
长期联合用药有效降低 AUR 发生风险 韩国为期 10 年的回顾性研究 长期坚持 5aRI 为基础的治疗降低 AUR 风险达 79% 降低 BPH 相关手术风险达 62% 一项观察性研究, 共纳入 620 例将 α 受体阻滞剂单药治疗或 α 受体阻滞剂联合 5 α 还原酶抑制剂治疗作为初始治疗的 BPH 患者, 旨在比较 α 受体阻滞剂单药治疗 (n=368) 与 α 受体阻滞剂联合 5 α 还原酶抑制剂治疗 (n=252)10 年对 BPH 进展的影响 比较两组急性尿潴留 (AUR) 或 BPH 相关手术的发生率 根据随访时间 前列腺特异性抗原 (PSA) 和前列腺体积 (PV) 分级将 AUR 和 BPH 相关手术的发生率进行分类 Shin TJ, Kim CIl, Park CH, et al. α-blocker Monotherapy and α-blocker Plus 5-Alpha-Reductase Inhibitor Combination Treatment in Benign Prostatic Hyperplasia; 10 Years Long-Term Results. Korean J Urol 2012;53:248-252.
改善症状 : 联合 vs 单药 研究 疗程 ( 月 ) PV 5aRI AB 5aRI+AB VA-COOP 12 37ml -3.2-6.1-6.2 ALFIN 6 41ml -5.2-6.3-6.3 PREDICT 12 36ml(DRE) -6.6-8.3-8.5 MTOPS 54-72 36ml -5.6-6.6-7.4 CombAT 24-48 55ml -5.3-3.8-6.3 短期治疗 : 和 a 受体阻滞剂无明显差异 长期治疗 : 优于单药治疗 Claudius Fu llhase,etal. European Urology,2013,64: 228 243.
降低疾病进展发生率 : 联合优于单药 研究项目 5aRI AB 5aRI+AB MTOPS 4 年 2003 总临床进展 * 10% 10% 5% IPSS>4 9% 7% 5% AUR <1% 1% <1% BPH 手术 3% 2% 1% Com bat 4 年 总临床进展 * 17.8% 21.5% 12.6% IPSS>4 13.1% 14.2% 8.6% AUR 2.7% 6.8% 2.2% BPH 手术 3.5% 7.8% 2.4% * 定义为 :IPSS>4, BPH 相关手术,AUR,BPH 相关尿失禁, 反复尿路感染 ;BPH 相关肾功能不全 注 :MTOPS 研究和 Comb AT 研究入组不同, 所以发生率存在显著差异 Claudius Fu llhase,etal. European Urology,2013,64: 228 243.
改善生活质量 : 联合治疗优于 AB 单药治疗 Chyng-Wen Fwu,etal. The Journal of Urology, 2013,190: 187-193
越晚联合用药, 临床进展风险越高 2009 年发表的一篇回顾性分析从美国 2 大全国医学数据库中选出约 7000 名联合使用 α-blocker 和 5ARI 的 BPH 患者按照使用 α-blocker 后加用 5ARI 的时间分为早期联合和晚期联合两组, 分别评估各自的临床进展发生率 Naslund M,et al.curr Med Res Opin.2009 Nov;25(11):2663-9.
2014 CUA BPH 诊治流程图 根据症状判断是否需要治疗 评估进展风险 高风险进展患者, 早期 长期服用以 5ARI 为基础的治疗方案阻止疾病进展 37 2014CUA BPH 指南
Take Home Message BPH 是中老年男性 LUTS 的主要原因, 前列腺体积增大是 BPH 进展不容忽视的因素 在 BPH 诊疗过程中应当重视基线前列腺体积 : 基线 PV 越大, 疾病进展风险越高 早期 长期应用 5a 还原酶抑制剂可以降低疾病进展风险