比较乐卡地平 拉西地平和硝苯地平经肠道系统给药控释片对老年高血压患者的血压和心率的治疗 : 老年人和乐卡地平 (ELLE) 研究 Comparative effects of lercanidipine,lacidipine,and nifedipine gastrointestinal therapcutic system on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients:the ELDERLY and lercanidipine (ELLE) study Antonio Chcrubini, Fabrizio Fabris, Ettore Ferrari, Domenico Cucinotta, Raffacle Antonelli Incalzi, Umberto Senin (A Cherubini.al. 1Arch.Gerontol.Geriatr.37(2003)203-212) 摘要 本研究进行乐卡地平与拉西地平与硝苯地平对于口服给药治疗的患者降压效果和安全性的比较 患者年龄在 65 岁以内, 轻度或中度高血压者 患者随机接受 5 毫克乐卡地平,2 毫克拉西地平, 硝苯地平 24 或 30 毫克 降压效果不明显的病人在后 2 周, 剂量加倍 在 24 周内,3 个治疗组的患者血压都有所降低 三组患者的收缩压下降幅度基本相近 使用乐卡地平的患者舒张血压下降 (/ 18.3 毫米汞柱 ), 在使用硝苯地平的患者 ( 与乐卡地平相近, 即 / 17.7 毫米汞柱 ), 但使用拉西地平的患者血压下降幅度低于另外两组 (/ 16.6 毫米汞柱 ) 药品不良反应发生率, 乐卡地平组是 (19.4 % ), 与硝苯地平组高达 (28.4% ), 和拉西地平组的 (27.1%) 相比, 不良反应发生率最低 尤其是水肿, 在乐卡地平组 (2.8% ), 拉西地平组 (7.5%) 和硝苯地平组 ( 10.1% ) 这些数据表明, 乐卡地平能够有效降低老年患者的血压值, 并且具有良好的耐受性和安全性 1. 介绍 最新美国健康和营养调查 (2001 年富兰克林等人 ) 显示, 大约 4200 万的美国成年人群患有高血压, 其中四分之三是 50 岁或大于 50 的老年人 其中 65 岁或大于 65 的人群中有一半人患有高血压 美国国家委员会的第六报告中对治疗高血压的收缩压 (SBP) 和舒 张压血压 ( 舒张压 ) / 140/90 毫米汞柱 (1997 年 JNC) 给出了联合检测, 评价 此外, 这些百分比 65 岁或以上的单纯收缩期高血压 (ISH), 作为收缩压 / 140 毫米汞柱定义了一个 B/90 毫米汞柱舒张压 尽管所有的影响血压 * / 收缩压, 舒张压, 脉压和 * / 和冠状动脉的行为都和脑血管事件有风险直接的关系, 但是收缩压在年龄较大的成年人中仍然是最佳预测指标 (2001Psaty 等心血管事件 ) JNC 报告 (1997 年 ) 和国际专家小组 (1999 年指导小组委员会 ) 在高血压分类中对于收缩压和舒张压的给予同等重视 基于高血压的已知风险, 以及临床治疗的患者和高于 60 岁或舒张压上述一贯减少心血管发病率和总心血管死亡率的临床研究, 老年人高血压的治疗不再存在质疑 (1996 年汉森,; Mulrow 等,2000 年斯托森等 ) 8 个研究的 meta 分析, 入选 1.5 万名单纯收缩期高血压的老年患者 ( 160 毫米汞柱 ) 来证明使用抗高血压药物治疗的实质效果 (2000 年斯托森等 ) 最近的一项比较二氢吡啶类钙拮抗剂和安慰剂疗效的研究结果表明, 药物治疗老年单纯收缩期高血压 ( 收缩压 140/ 159 毫米汞柱 / 舒张压 90 毫米汞柱 ) 是有效, 安全并且具有良好的耐受性, 与左心室肥厚的改善和良好的生活质量有关 (Black 等, 2001) 尽管有这些研究, 只有约 25% 高血压患者接受治疗以达到目标血压 (1995 年伯特等人 ) 在 50 岁患者或以上的人群中, 主要患有老年收缩期高血压, 其中 82% 的患者的目标是降低收缩压, 另外有 17% 的患者的目标是降低舒张压 无论是般高血压, 还是老年收缩期高血压, 尤其是与年龄相关, 收缩压在未经治疗的患者中随着年龄的增加患病率升高, 而舒张压是随年龄增加至 50 岁后, 年龄再升高, 这时的舒张压反而呈下降趋势
( 伯特等人,1995 年 ) 高血压的发病机制在不同年龄段是不同的 老龄化进程的特点血管结构和功能, 以及改变神经体液机制涉及心血管控制 (Zannad,2000 年 ) 老年高血压患者中有很大一部分人群并发糖尿病以及其他并发症, 和血压低于 140/90 毫米汞柱下降到 130/80 应该是所有糖尿病患者的目标 ( 美国糖尿病协会,2002 年 ) 由于年龄的差异, 某一些抗高血压类药物可能更适合于老年病人使用 事实上, 钙拮抗剂和噻嗪类抗高血压药物对于年龄在 65 岁或以上患者更有效, 并且耐受性良好 ( 布朗,2001 年, 摩根等人,2001 年 ) 最近一项临床试验的结果支持了上述假设, 在试验中使用二氢吡啶类钙拮抗剂治疗的时能够使患者中 42% 降低中风的风险, 并减少了 26% 的致死与非致死性心脏病的风险,( 斯托森等,1997 年 ) 特别是, 近年来, 人们都关注于较新的, 不易诱导反射心动过速或交感神经活化的, 能够逐渐起效和延长作用时间的长效钙拮抗剂 ( 爱泼斯坦,2000 年 ) 乐卡地平是一种新型的具有亲脂性和高血管选择性, 并且降压作用持续时间长的二氢吡啶钙拮抗剂, 原因是其具有独特的药理活性和药代动力学特性 ( 梅雷迪思,1999 年 ) 临床研究表明, 每日剂量在 10/ 20 毫克产生的更大的降压效果优于安慰剂并且降压作用媲美其他抗高血压药物, 包括其他的二氢吡啶钙拮抗剂 ( 莱昂内提,1999 年 ; 布莱尔和 McKlellan,2000 年 ) 因此, 我们进行了一项研究, 比较乐卡地平 拉西地平与硝苯地平 ( 控释片 ) 的疗效和耐受性治疗, 研究中入选 65 岁以上的轻中度肺动脉高血压患者 2. 项目及方法 随机选取 324 例受试者, 分为 3 个治疗组 该 perprotocol 效能的群体包括 261 例 (176 妇女和 85 名男性 ) 年龄在 65 岁或以上 ( 平均年龄 73 岁 ) 轻中度原发性高血压患者, 定义为收缩压 140/ 180 毫米汞柱, 和舒张压 90/ 109 毫米汞柱 该协议是通过当地的伦理委员会并进行了根据良好的临床实践的规则 从每个病人得到书面通知并同意之后进入研究 这个多中心, 双盲, 随机, 平行对照组研究, 已接受抗高血压治疗的病人经过 7 天清洗期 经过 2 周安慰剂磨合期, 患者随机接受每日一次剂量乐卡地平 5 毫克, 拉西地平 2 毫克, 或硝苯地控释片 30mg 治疗 24 周 如果治疗结束时舒张压降低到 90 毫米汞柱, 患者被归为正常 记录在安慰剂结束磨合期, 治疗开始后的 2,8,16 和 24 周的血压和心率值 二十四小时之后, 研究药物的剂量, 与患者在坐姿, 血压每三分钟用听诊法测量 第五阶段被分别用来确定收缩压和舒张压 所有患者均在治疗前和后 8-24 周的治疗使用导联心电图 (ECG) 标准的实验室进行术前评估治疗和 24 周 观察临床实验室的任何重大变化 据报道, 本周有 24 人发生不良反应 所有其他 ( 不良反应 ) 的不利影响的检测调查或报告的病人自发地在每个人的访问记录和药物治疗的关系研究是由研究者决定 有严重或恶性高血压或继发性高血压, 体位性低血压, 最近的证据心肌梗死或中风, 充血性心力衰竭 ( 心功能 Ⅲ 类 / 四类 ) 或其他主要心血管事件, 肾功能不全 ( 肌酐 > 1.5 毫克 / 分升 ), 肥胖 ( 身体质量指数, 身体质量指数 > 30), 临床相关性心律失常, 胃肠系统疾病, 或肝脏疾病的患者被排除在研究之外 2.1 统计分析 初步的统计分析显示, 相当于降低舒张压之间乐卡地平和拉西地平与硝苯地平控释片和乐卡地平后 24 周的治疗 通过对比使用非中心进行了 F 检验 ( 韦勒克与米氏,1991 年 ) 协变分析舒张压, 收缩压和心率 (HR) 变化, 以此作为 covariable 基准, 进行测试的区间处理, 并分析各治疗组与基线的差异 无论是 x2 检验或 Fisher 的精确测试都是用于分析影响到病人的百分比 与 AES 的病人数目, 以及在每个参观人数患者心电图结果, 也分析手段的 x2 检验或 Fisher 的精确检验 结果报告为 means9/s.d 连续变量和频率和百分比类别变项 在 P<0.05 是表示研究结果有明显差异 3 结果
324 例被随机分为 : 乐卡地平组 108 个病人, 拉西地平组 107 和硝苯地平组 109 32 名患者退出研究 (12,8, 从每个组 12, 分别 ), 结果乐卡地平组, 拉西地平组的受试者分别为 99,96 和硝苯地平组为 97 其中, 因 31 人违反协议, 因此被排除研究 基线人口统计学及临床特征的患者中包括 perprotocol 人口的疗效相似 ( 表 1) 所示图的基线收缩压, 舒张压, 和 HR 值类似的三个治疗组 经过 2 年的积极治疗,14 % 的患者在乐卡地平组需要增加剂量比 19 %, 患者在拉西地平组和 11% 的硝苯地平组病人, 这些差异并未达到统计显着 在所有三个组, 积极治疗 2 周内收缩压和舒张压均明显下降, 并继续治疗在 8 和 16 周后仍有明显下降 在治疗期结束后, 收缩压和舒张压均显著减少 收缩压下降了 26.89 /13.1 毫米汞柱的乐卡地平组,25.89/15.0 毫米汞柱的拉西地平组, 和 28.69/11.2 毫米汞柱的硝苯地平组 舒张压下降了 18.39/7.6 毫米汞柱的乐卡地平组,16.69/8.1 毫米汞柱的拉西地平 组,17.79/6.3 毫米汞柱的硝苯地平组 乐卡地平与硝苯地平组在舒张压的降低方面有特异性的差异,; 然而, 乐卡地平与拉西地平两组之间没有进行统计学比较, 因为乐卡地平的疗效较拉西地平明显, 在 3 组 ( 图 1) 进行研究时, 心率没有明显改变 如图所示, 在治疗期结束时, 在 3 个治疗组病人直接的降压结果有显著不同 (P<0.001) 乐卡地平与硝苯地平组的疗效要高于拉西地平组 3.1 安全性 不考虑副反应的发生是否与用药有关时, 乐卡地平组有 52 例患者 (48.2% ), 拉西地平有 56 例 (52.3% ), 硝苯地平组有 66 例患者发生不良反应 其中 12 例患者因不良事件终止研究 : 乐卡地平组有两位, 拉西地平组的两位, 而硝苯地平组有 8 位患者终止治疗 表 1 在人口学和临床特征基线
图 1 每日一次的乐卡地平管理的影响 5 或 10 毫克, 拉西地平 2 或 4 毫克, 与硝苯地平 30 或 60 毫克的 收缩压 ( 收缩压 ), 舒张压 (DBP) 和和心率 (HR) 为基准, 后 2,8,16 和 24 周的治疗 血液中的压力 变化有显着性在各治疗组较基线 (PB/0.01, 共变数分析 ) 这些不良事件被认为是严重的不良事件, 硝苯地平组有两名患者死亡 ; 其中一名病人突发死亡, 另一位患者突发肺炎等 拉西地平 组的的一个高血压患者住院 2 天后发生的危险, 后采用积极的治疗措施 开始研究者认为此事件为不当的治疗效果 其余九名病人停止研究
图 2 标准化病人的百分比 ( 左, 群体之间的 PB/0.001) 和响应者 ( 右,PB/0.001 群体之间 ) 在 24 同乐 卡地平 5 或每日一次的剂量治疗周结束 10 毫克, 拉西地平 2 或 4 毫克, 硝苯地平 30 或 60 毫克 所发生的不良反应 : 抑郁症 ( 硝苯地平组 ), 低血压 ( 硝苯地平组 :2 病人 ), 消化不良 ( 乐卡地平组 :2 例 ), 乏力 ( 拉西地平组 ), 肾性高血压 ( 硝苯地平组 ) 和水肿 ( 硝苯地平组 :2 例 ) 不良反应发生率乐卡地平组 19.4 %, 拉西地平组 27.1% 的, 而硝苯地平组 28.4 % 最常见的不良反应按照发生的频率分为, 踝水肿, 肝酶升高, 头痛, 面部潮红 ( 图 3) 这些不良反应的发生率中, 头痛在硝苯地平 组发生率最高, 而水肿的发生率在乐卡地平组最低 在几个对照组中乐卡地平组的头痛发生率最低 (PB<0.10) 图 4 总结了不良反应整体的发病率,, 并因这些原因而导致退出研究的患者 有 51 个病人临床上显着实验室的最终变化研究,20 例被认为是药品导致的不良反应 与药物相关的不良反应在硝苯地平组 (7.3%) 高 图 3 发病率 (% 最常见的不良药物反应 ) 在治疗 24 周 同乐卡地平 5 或 10 毫克, 拉西地平 2 或 4 毫克每日一次的剂量和硝苯地平 30 或 60 毫克
图 4 发病率 (%) 不良反应, 药物不良反应, 因不良反应停药在 24 日同乐卡地平 5 或 10 毫克, 拉西地 平 2 或 4 毫克, 每日一次剂量治疗周硝苯地平三十日或 60 毫克 较拉西地平组 (6.5%), 它是在最低的乐卡地平组 (4.6% ) 心电图指标无明显变化在任何小组研究期间 4 讨论 本研究结果表明, 钙离子拮抗剂乐卡地平, 拉西地平, 和硝苯地平, 能够明显降低年龄在 65 岁或以上的轻度高血压患者的收缩压和舒张压 在使用多个药物低剂量经过 2 周的治疗后, 能够达到显著地治疗效果 ( 乐卡地平组 86% 的患者治疗效果显著, 治疗组 88 例 81%, 硝苯地平组 89%) 乐卡地平在降低舒张压效果上可媲美硝苯地平并优于拉西地平 尽管疗效显著, 有显著的降压效果并且不良反应较少, 不会诱导反射激活交感神经系统 与二氢吡啶类钙拮抗剂治疗相关的不良反应包括头痛和局部水肿在同类中较低的 ( 腿和脚踝 )( 奥斯特格伦等,1998; 舍费尔等,1998 年, 摩根等人,2001) 乐卡地平组不良反应发生率最低 (19.4%, 拉西地平 27.1%, 硝苯地平组 28.4% ), 主要是由于服用乐卡地平的患者踝部水肿的发生率降低 乐卡地平的耐受性归功于其高亲 脂性药物和独特的膜控动力学, 因而产生一个平稳起效和降压作用持续时间长的特点 (Herbette 等,1998) 其不良反应的发生与临床研究中在年轻患者中所表现的相近 ( 莱昂内提,1999 年 ), 这也表明乐卡地平对于 65 岁或以上的患者耐受性好 总之, 本研究的结果表明, 乐卡地平因其较低的踝部水肿发生率, 因此较硝苯地平的降压效果更好 在这三种药物的研究, 乐卡地平有最低的不良反应发生率, 包括脚踝水肿 这些数据与以往的研究结果一致, 在较年轻的成人高血压患者中的治疗结果也显示了乐卡地平在年龄较大的成人高血压患者中也能够有效降低血压, 并且保持卓越的耐受性和安全性
参考文献 21 篇略