抗 IL-20 骨質疏鬆症藥物技轉成功案例報告 委辦單位 : 行政院經濟部智慧財產局 執行單位 : 財團法人生物技術開發中心
壹 背景介紹人體之骨骼終身都在不停的進行更新作用, 稱為骨質再造 (bone remodeling) ( 圖一 ) 該作用機制如下: 1. 蝕骨細胞 (osteoclast) 的徵集與活化 : 當骨有裂縫, 會吸引並活化蝕骨細胞 ; 2. 骨溶蝕作用 (bone resorption) 和骨母細胞 (osteoblast) 活化 : 蝕骨細胞進行骨溶蝕作用, 釋出鈣離子及磷酸根離子, 於是驅使骨母細胞前來 ; 3. 骨細胞的形成 : 骨母細胞增生衍成骨細胞, 骨裂縫修補衍成新骨質 (bone matrix) 形成及其後之骨礦質化 (mineralization), 完成骨骼生成作用 (bone formation); 4. 完成骨骼再造作用 : 蝕骨細胞及骨母細胞的溶蝕及增生反應, 可維持骨質的衡定, 形成循環 圖一 骨質再建模式 資料來源 : 東吳大學微生物系網站 一般來說, 當骨骼受到某機械壓力時, 當壓力的強度超過可忍耐的範圍時造成骨質受傷, 接著刺激活化骨質再造, 常可使骨骼變得更強壯, 例如齒列矯正就是以此機制作用再建齒列 因此在骨骼尚未發與成熟時, 運動可以增加骨質的密度, 但當骨骼已經發育成熟後, 運動卻只能防止骨質流失, 並不能刺激骨質大量 1
的增生 人體每年約 25% 的骨小樑 (trabeculae) 及 2~3% 的皮質骨 (cortical bone) 被換, 這個機制除了能修補微小創傷以外, 尚能使骨骼維持機械性之完整性, 以便能承受更多壓力 骨質再造當中, 蝕骨細胞及骨母細胞這二種細胞間之功能協調如果出現失衡現象, 就會出現臨床上常見之骨質流失或較罕見之骨質異常增加 骨質疏鬆症 (osteoporosis) 是一種骨骼強度受損的的疾病, 起因是骨質流失形成骨骼的脆弱, 則會提高骨折的風險 骨質疏鬆症是中老年人常見疾病,50 歲以上骨質疏鬆比例當中女性為 30-40%, 男性為 15-30% 骨質疏鬆的主要問題是初期沒有症狀, 不易被發現, 往往到後期因骨折造成病人嚴重損傷才被發現 骨質疏鬆症的盛行率世界各國的研究各有不同, 歸納粗估在約 4-15% 之間 隨著各國人口的老化, 罹患骨質疏鬆症人數也將快速增加, 預估 2020 年全世界將達 4 億人 國際骨質疏鬆症基金會 (International Osteoporosis Foundation) 認為全球三分之一的女性跟五分之一的男性有患骨質疏鬆症的危險性 骨鬆性骨折最常見的前三部位包括髖部 ( 股骨 ), 脊椎和手腕 我國中國醫藥大學於該醫院骨科網站指出, 髖部骨折是很嚴重的疾病, 約有 5%~20% 的髖部骨折的病人會在 1 年內死亡, 約有 50% 存活下來的病人將可能會不良於行, 有些人更因此造成永久的行動不便 脊椎骨骨折則會造成明顯的疼痛 畸形及長期的衰弱與不良於行, 行動不變 這些問題並非只發生於停經後的女性而已,65 歲以上的男性人口也有類似的現象發生 依全民健保資料顯示, 民國 85 至 89 年之間,65 歲以上男性每年髖部骨折約為 2500 例, 女性則約為 3500 例, 所以男性每年髖部骨折的發生率約為女性的 2/3 依目前平均壽命換算, 大約三分之一的台灣婦女在一生中會發生一次脊柱體 髖部或腕部之骨折 ; 男性也約有四分之一至五分之一的風險 以台灣健保統計來看, 每年髖部骨折醫療耗費, 急性住院期約 10 億台幣, 加上復健 11.3 億台幣共 21.3 億台幣 間接耗費如醫療器材 居家設備 看護 失業等共 68 億台幣 每位脊椎骨折與髖部骨折的病患, 受傷後一年的平均醫療耗費 ( 含直接 間接費用 ) 約各為新台幣 48 萬元與新台幣 55 萬元 因此, 防範與治療骨質疏鬆症無論在國外或國內都是重要的健康議題 一般民眾測量骨質疏鬆症的方式, 可參考國際骨質疏鬆症學會 (IOF) 的一分鐘骨鬆風險評估表, 其中有以年齡 服用藥物 經期等危險因子檢測質來做計算 另外一項工具為十年骨鬆骨折風險評估工具 (FRAX), 只要在 FRAX 網站上輸入年紀 性別及檢測值, 便可預測自己與家人 10 年內發生骨鬆骨折的風險 2
值 依照 FRAX 分析表, 可了解骨質疏鬆症的可能性與服藥時機 ( 表一 ) 表一 骨鬆骨折風險評估工具 (FRAX) 與服藥時機 骨質密度分類 停經女性或 50 歲以上男性應考慮使用骨質疏鬆 症藥物之時間點 T-Score 分數範圍 可能分數 +1.0 正常 T-score 為 -1 或更高者無需考量服用藥物 -1 或更 高 +0.5 0-0.5-1.0 T-score 為 -1.1 到 -2.5 之間時, 若有危險因子可 能造成在未來 10 年有骨折的危險性, 則應考 慮服用藥物 -1.1 低骨質密度 (Osteopenia) 於髖部 FRAX 分數低於 3% 或者其他部位低於 20% 應不需要服用藥物 -1.1 到 -2.4-1.5-2.0-2.4 於髖部 FRAX 分數為 3% 或者其他部位等於或 高於 20% 應需要服用藥物 -2.5 骨質疏鬆 有骨質疏鬆的症狀應服用藥物 -2.5 或更 低 -3.0-3.5-4.0 資料來源 : 國際骨質疏鬆基金會 骨質疏鬆症原因來自於低量的動情激素 鈣質或維生素 D 攝取不足或發炎反應等 在更年期雌激素及男性雄激素的缺乏, 使骨骼代謝失衡, 導致骨質流失快, 並且造成骨骼架構的損壞 其他危險因子如飲酒 吸菸等行為, 則可導致骨質快速流失而罹患此症 ( 表二 ) 在細胞層次觀察上, 骨質疏鬆症是源自於蝕骨細胞數目的增加或擁有過高活性 蝕骨細胞是一種耐酒石酸之酸性磷酸酵素及抑鈣素受體的多核巨細胞, 該種細胞形成需要巨噬細胞群落刺激因子 (macrophage 3
colony-stimulation factor, M-CSF) 及細胞核轉錄因子活化受體配體 (receptor activator of NF-κB ligand, RANKL) 其中細胞核轉錄因子活化受體 (RANK) 為 RANKL 的單一訊息受體, 可以誘導蝕骨細胞的發育與活化 表二 骨質疏鬆的危險因子 不可控制因素 可控制因素 1. 女性 1. 鈣質攝取不足 2. 年齡超過七十歲 2. 吸菸 3. 已達更年期或停經 3. 飲酒過量 4. 家庭成員有人患骨質疏 4. 缺乏運動 鬆症 5. 身材和體格特別矮小 5. 喝大量咖啡 資料來源 : 中山醫學大學附設醫院顏啟華 / 李文宏醫師 許多細胞激素 (cytokine) 生長因子及荷爾蒙對於造骨細胞的分化都有影響, 如 fibroblast growth factor(fgf) transfroming growth factor-1(tgf-1) bone morphogenetic proteins(bmps) parathyroid hormone(pth) 及 parathyroid hormone-related peptide(pthrp) 等 在促進發炎性的細胞激素方面, 介白素 15 17 23 等都已證實可協同 RANKL 做為誘導蝕骨前驅細胞或蝕骨細胞之表現行進行多核作用 介白素 20(Interleukin-20, IL-20) 也是屬於其中一種影響骨質疏鬆的多效發炎性細胞激素 IL-20 為介白素 10 (IL-10) 家族的一種, 其家族成員還包含有 IL-10 IL-19 IL-22 IL-24 及 IL-26( 表三 ) 介白素可以由多種細胞產生, 現在已知之介白素已有 33 種, 免疫系統大部份依賴介白素的訊息傳遞功能 因此, 一些罕見的介白素缺陷不足都常出現自體免疫性疾病或免疫缺陷 IL-10 是一個強效抗發炎反應的細胞激素, 其作用是藉由抑制單核球細胞 巨噬細胞以及中性白血球釋放 TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 以達到抗發炎的功能 這類介白素在胺基酸序列上有部分的相似性, 但是具有不一樣的功能 IL-20 不同於 IL-10,IL-20 會誘發某些發炎反應 (pro-inflammatory) 基因的表現來活化了 NF-κB 目前研究顯示, 在內皮細胞組織中,IL-10 跟 IL-20 的生物活性似乎存在著彼此互相拮抗的關係 IL-20 的訊號接收有兩個受體 IL-20R1 與 IL-20R2; 透過活化 IL-20R1/ IL-20R2 或 IL-22R1/ IL-20R2 等異質二聚物受體複合體 (heterodimer receptor complex),il-20 可以與多種類型之細胞產生作用 已知 IL-20 的訊息是經由角質細胞 (keratinocytes) 上的 STAT3(signal transducer and activator of transcription 3) 所傳遞 4
在角質細胞中過度表現 IL-20R1 與 IL-20R2 則會誘使皮膚發炎反應的產生 IL-20 涉及牛皮癬 (psoriasis) 類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis) 動脈硬化症 (atherosclerosis) 腦缺血性中風(ischemic stroke) 腎功能衰竭(renal failure) 這類發炎性疾病的形成 根據之前相關 in vitro 數據及臨床試驗的結果, 當 IL-20 基因於基因轉植老鼠中過度表現時, 會造成新生幼鼠之死亡及上皮細胞的異常分化, 且發生的皮膚病變和人類的牛皮癬十分相似 在類風濕性關節炎致病機轉中, IL-20 可由使滑液膜纖維母細胞 (synovial fiblast) 分泌單核球趨化蛋白 (MCP-1) IL-6 IL-8 且打入可溶性 IL-20R1 受體可以降低膠原蛋白引發性關節炎 (collagen-induced arthritis, CIA) 動物模式的嚴重程度, 可推測 IL-20 是一種促進 因子角色 表三 IL-10 cytokine 家族 資料來源 :Benjamin E. Rich et al., Current Biology Vol 11 No 13 成功大學張明熙教授等人發現骨質疏鬆症患者的血清比一般骨質健康者有較多 IL-20 IL-20 藉由提高破骨前驅細胞 (osteoclast precursor cells) 細胞膜上的 RANK 以及造骨細胞的細胞膜上 RANKL 的表現, 來促進破骨細胞的成熟與分化 因為 IL-20 是自體分泌的蛋白質, 張明熙教授團隊研發出可以阻斷 IL-20 功能的生物製劑, 稱之為阻斷 IL-20 的單株抗體 7E, 可以完全抑制破骨細胞的分化 5
該實驗結果發表於 2011 年實驗醫學雜誌 (The Journal of experimental medicine) 論文 Anti-IL-20 monoclonal antibody inhibits the differentiation of osteoclasts and protects against osteoporotic bone loss, 證實抗 IL-20 單株抗體 7E 可抑制蝕骨細胞的分化, 以防治骨質疏鬆問題 對照背部卵巢切除手術 (dorsal ovariectomized, OVX) 或假性手術 (sham controls) 的老鼠,OVX 手術處理之老鼠來模擬停經後婦女缺乏雌激素引起骨質疏鬆的動物模式, 證實其提高 IL-20 的血清量 以 IL-20 抗體 7E 處理 OVX 老鼠, 可降低 IL-20 的血清表現量, 證實該抗體與 17β- 雌二醇功能相似 另外可以觀察到隨著 7E 抗體劑量的增加, 確實在骨骼密度上統計上顯著的增加差異, 可推測 7E 抗體確實有治療骨質疏鬆的功能 接者, 該實驗室又培養出一批先天基因中沒有 IL-20 接受器 (IL-20R1 receptor) 的基因剔除鼠 (gene knockout mice) 進行實驗 實驗證實基因中缺乏 IL-20R1 接受器的基因剔除鼠比野生型小鼠具有更高的骨質密度, 而且此基因剔除鼠可以避免卵巢摘除所誘導的骨質疏鬆, 以保護骨質密度 2012 年論文 Anti-IL-20 monoclonal antibody suppresses breast cancer progression and bone osteolysis in murine models 則進一步指出, 在乳腺癌所導致骨質疏鬆的小鼠身上,7E 抗體可以抑制此症狀的產生 張明熙的研究提供了另外一種治療骨質疏鬆症的新藥, 未來 IL-20 的單株抗體將是一個有效的標靶藥 目前市面上由 GSK 公司和 Amgen 公司所共同所發展於 2010 年上市的唯一生物藥 Denosumab (Prolia), 為張明熙教授過去在 Amgen 公司任職時參與研發的 ;Prolia 僅是抑制破骨細胞分化因子 RANKL 的單株抗體, 相對的, 阻斷 IL-20 的單株抗體 7E 卻不僅可以抑制 IL-20, 也同時抑制破骨細胞分化因子 RANKL 的功能, 具有雙重阻斷的效果 貳 技術移轉過程一 技轉介紹 2012 年 5 月 15 日成功大學宣布張明熙教授研究團隊所研發的新藥 阻斷 IL-20 單株抗體, 以美金 1,330 萬元 ( 約新台幣 4 億元 ) 技轉歐洲第二大藥廠諾和諾德公司 (Novo Nordisk), 刷新台灣學術界技轉金額的最高紀錄 另外,Novo Nordisk 公司將提供額外經費與張明熙合作兩年期的新藥研發 Novo Nordisk 公司代表 Pierre Honore 表示, 該公司已經對於 IL-20 骨鬆藥物已經研究多年, 所以去年在實驗醫學期刊看到張明熙老師的論文, 就邀請張老師到丹麥演講, 並且展開合作洽談, 而後進行技術移轉 6
張明熙的研究論文在 2011 年 9 月發表於實驗醫學期刊 該研究引起許多期刊高度關注 除 2011 年 9 月自然綜說風濕病學期刊 (Nature Reviews Rheumatology) 和 2011 年 9 月第 4 期科學 - 產業 - 技轉期刊 (Science-Business exchange) 均分別進行專訪外, 並以專欄及封面報導 二 案例分析 1. 技術分析依據 ATC 編號分類, 一般常見骨質疏鬆症所使用預防性與治療性藥物的產品如表三 : 表三 常見骨質疏鬆症所使用預防性與治療性藥物 ATC 編號 ATC 分類名 A11C2 A12A0 G3C0 G3F0 G3J0 H4A0 H4E0 M5B3 M5B9 維他命 D 鈣片雌激素 ( 排除 G3A, G3E, and G3F) 雌激素 (estrogen) 和孕激素 (progestogen) SERM 抑鈣激素 (calcitonin) 副甲狀腺荷爾蒙 (parathyroid hormone, PTH) 雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物 (bisphosphonates osteoporosis) 其他骨鈣調節劑 (bone calcium regulator) 資料來源 :Datamonitor,DCB 整理 鈣片與維他命 D 可以減緩骨質流失, 預防骨質疏鬆症, 是常見建議使用於保養骨質健康與預防疾病營養食品 鈣質方面, 停經前的婦女及小於 50 歲的男性, 若無骨質疏鬆的危險因子, 每日議鈣攝取量為 1000 mg; 停經後婦女及大於 50 歲的男性, 或有骨質疏鬆的危險因子者, 每天建議鈣攝取量為 1200 至 1500 mg 維他命 D 方面, 有些理論認為維他命 D 劑量跟防止骨質疏鬆成正相關, 有些實驗則指出必須鈣片與維他命 D 合併使用才有效 小於 50 歲成人每日應攝取維他命 D 3 400 至 800 IU; 大於 50 歲成人每日應攝取維他命 D 3 800 至 1000 IU 由於更年期雌激素及男性雄激素的缺乏, 使骨骼代謝失衡, 導致骨質流失快, 並且造成骨骼架構的損壞, 因此雌激素和孕激素一類產品也歸類於預防減緩骨質 7
疏鬆的藥物 這類賀爾蒙療法曾經為第一線療法, 但是隨著服用賀爾蒙會導致乳癌 心肌梗塞 中風及靜脈栓塞之風險, 現今僅用於調適更年期後的不適, 但不建議用為治療骨質疏鬆症 骨組織骨吸收抑製劑 (SERMs, selective estrogen receptors modulators) 的功能如同雌激素一樣, 可以防止骨質疏鬆症 該種藥物在乳房作用為對抗動情素, 最早用在乳癌預防, 因此可以進一步降低骨質代謝率 目前建議用在小於 70 歲較年輕停經後婦女, 骨質疏鬆較不嚴重者 這類產品如 Raloxifene(Evista) 抑鈣激素可增加脊椎的骨質密度, 並降低脊椎骨折的危險性 副甲狀腺荷爾蒙的作用為間歇性給予副甲狀腺荷爾蒙, 可以增加成骨細胞的數目和活性而增加骨質的密度, 例如 Teriparatide(Forteo) 就是屬於這類藥物, 是使用人工合成方式生成, 並且用於皮下注射 雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物可以抑制和誘導裂骨細胞凋亡, 因此減少骨質被吸收, 進而維持或增加骨質密度和強度 如果由骨質疏鬆症患者服用, 則可以減緩症狀的進行 治療適應症包括停經後婦女骨質疏鬆症 男性骨質疏鬆症及類固醇使用導致骨質疏鬆症均可使用 分為口服與針劑型, 但是口服型有吸收率低落的問題 台灣常見的藥物為 Fosamax Plus D Bonviva 與 Aclasta; Fosamax Plus D 屬於口服藥物,Bonviva 與 Aclasta 屬於針劑 其他骨鈣調節劑例如 Strontium ranelate(protos) Denosumab(Prolia) 等 Strontium ranelate(protos) 為元素鍶, 可以抑制骨頭之再吸收, 刺激骨頭的形成, 降低骨折的危險性, 不過不能夠與鈣同時服用 Denosumab 為 RANKL 之抗體, 可以抑制其刺激裂骨細胞的作用 表四為國際骨質疏鬆基金會所列常用藥物列表 其中最大宗藥物為雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物, 藥物劑型分為口服 靜脈注射 噴劑等方式 表四 骨質疏鬆症常用藥物列表 學名 / 分類品牌名劑型使用頻率雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物 Alendronate Generic Alendronate and Fosamax 口服每日 / 每週 Alendronate Fosamax Plus D ( 每次 2,800 IU 或 5,600 IU 的 Vitamin D3) 口服 每週 Ibandronate Boniva Ibandronate Boniva Risedronate Actonel 口服 靜脈注射 口服 每月每年 4 次每日 / 每週 / 每月 2 次 / 每月 1 次 8
Risedronate Actonel with Calcium 口服每週 Risedronate Atelvia TM 口服 每週 Zoledronic Acid Reclast 抑鈣激素 Calcitonin Fortical Calcitonin Miacalcin Calcitonin Miacalcin 雌激素 靜脈注射鼻腔噴劑鼻腔噴劑注射 每年 1 次 / 每 2 年 1 次每日每日視情況 Estrogen Multiple Brands 口服每日 Estrogen Multiple Brands 皮下貼片每兩週 / 每週 SERM Raloxifene Evista 副甲狀腺荷爾蒙與相似物 Teriparatide Forteo RANKL 抑制劑 口服 注射 每日 每日 Denosumab Prolia TM 注射 每 6 個月 資料來源 : 國際骨質疏鬆基金會 由上述資料可知, 本案技術屬於骨鈣調節劑類型, 並且與 Denosumab 同屬 RANKL 抑制劑一類 2. 市場分析依據全國工業分析公司 (Global Industry Analysts, Inc) 的資料報導, 骨質疏鬆症的營收由於專利到期的問題, 由 2009 年開始萎縮 這種情形可能會維持到 2015 年, 但隨著新產品的上市, 將會抵消這個現象使營收又開始成長, 預計 2015 年可成長至 88 億美元 其中美國為最主要的市場, 歐洲市場次之 由於目前的治療方式存在某些安全性的威脅, 使得新型藥品將可在市場興起 這些可能有問題的藥品包括 SERM 組織蛋白酶抑制劑(cathepsin K inhibitors) 骨鈣調節劑 Datamonitor 估計全球在 2010 年骨質疏鬆症市場值 66 億美元, 預計 2015 年將達到 71 億美元, 呈現萎縮狀態, 但隨著老年人口的增長, 將在未來抵消專利到期所造成的市場萎縮現象, 於 2020 年可達近 92 億美金, 與全國工業分析公司的報告方向一致 ( 表五 ) 2010 年由雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物佔 58.17% 為最大宗,SERM 與副甲狀腺荷爾蒙類型藥物次之 ( 圖二 ) 到 2020 年時, 雌激素類型藥物大幅削減, 其他骨鈣調節劑類型市場興起, 且有約 12.6% 的年複合成長率 (CAGR), 9
另外新型藥物預測市佔率達 28.21%, 其中以副甲狀腺荷爾蒙類型藥物為最大宗, 其他骨鈣調節劑類型次之 ( 圖三 ) 表五 估計 2010-2020 年各項骨質疏鬆症藥品全球收入 ( 單位 : 千元美金 ) 分類 2010 年 2015 年預測 2020 預測 CAGR (2010-2020) 雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物 3,864,755 2,808,476 3,282,848-1.6% 鈣片 392,990 434,800 456,963 1.5% 維他命 D 347,599 472,997 476,004 3.2% 其他骨鈣調節劑 250,612 676,645 822,270 12.6% SERM 785,823 526,009 571,642-3.1% 副甲狀腺荷爾蒙與相似物 712,798 1,095,294 795,756 1.1% 雌激素 ( 排除 G3A G3E G3F) 16,323 6,018 4,961-11.2% 雌激素和孕激素 17,085 17,394 19,195 1.2% 抑鈣激素 256,184 181,384 164,554-4.3% 待上市 - 雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物 0 140,142 254,634 0.0% 待上市 -SERM 0 201,177 329,906 0.0% 待上市 - 副甲狀腺荷爾蒙與相似物 0 121,803 965,969 0.0% 待上市 - 抑鈣激素 0 105,283 197,115 0.0% 待上市 - 雙重作用骨形成劑 0 54,624 257,595 0.0% (DABA) 待上市 - 其他骨鈣調節劑 0 275,311 585,554 0.0% 合計 6,644,169 7,117,357 9,184,966 3.3% 資料來源 :Datamonitor,DCB 整理 雌激素 ( 排除 G3A G3E G3F) 0.25% 雌激素和孕激素 0.26% 抑鈣激素 3.86% 副甲狀腺荷爾蒙與相似物 10.73% SERM 11.83% 其他骨鈣調節劑 3.77% 雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物 58.17% 維他命 D 5.23% 鈣片 5.91% 10 2010 年
圖二 2010 年骨質疏鬆症藥物市佔率圖 資料來源 :DCB 整理 雌激素 ( 排除 G3A G3E G3F) 0.05% 其他骨鈣調節劑 8.95% 維他命 D 5.18% 鈣片 4.98% SERM 6.22% 副甲狀腺荷爾蒙與相似物 8.66% 雌激素和孕激素 0.21% 其他 28.21% 抑鈣激素 1.79% 待上市 - 抑鈣激素 2.15% 待上市 - 雙重作用骨形成劑 (DABA) 2.80% 待上市 - 副甲狀腺荷爾蒙與相似物 10.52% 待上市 - 其他骨鈣調節劑 6.38% 雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物 35.74% 待上市 -SERM 3.59% 待上市 - 雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物 2.77% 2020 預測 圖三 2020 年骨質疏鬆症藥物市佔率預估圖 ( 含新興藥物 ) 資料來源 :DCB 整理 由於骨質疏鬆症藥物需要做大型臨床試驗, 且上市後需要與第一線醫生具有良好關係以利市場銷售 因此在此領域當中的廠商大都屬於國際藥廠 (Big Pharma company, 年營收超過 100 億美元的藥廠 ) 在 2010 年 Eli Lilly 公司透過藥品 Evista (raloxifene) 和 Forteo(teriparatide) 的銷售, 為最領先的骨質疏鬆藥品廠商, 也是唯一同時以合成代謝和抗骨質吸收作用藥品處於市場上的廠商 ( 一般廠商會採取避免銷售兩種同種治療標的病患的藥物以免瓜分市場 ) 但是 Eli Lilly 在其產品線較弱, 未來可能會遭受學名藥與新藥的威脅 Roche 公司則是以藥品 Bonviva (ibandronate) 和 Alfarol (alfacalcidol) 為市場第二大廠商 ( 表六 ) 表六 2010 年主要骨骼疏鬆症廠商概況 公司名 品牌藥數 產品線藥 營收 強項 弱項 量 物 (2010) 數量 Eli Lilly 2 2 1,854 在有限制的市場競 產品線弱 爭狀態有兩個一流 的產品 Roche 3 0 1,129 透過中外製藥公司 沒有產品線產品 為日本維生素 D 的 11
Warner- Chilcott 領導品牌 2 0 1,027 Actonel 為第一線治 療方式替代黃金療 法 沒有產品線產品 Merck & Co 1 1 925 在此領域有非常強 健的市場經驗 由於學名藥產品侵 蝕市場, 品牌藥銷售 量急速下降 Novartis 2 4 579 廣泛的市場與產品 產品線弱 線組合 Sanofi 1 0 315 Actonel 為第一線治 沒有產品線產品 療方式替代黃金療 法 Servier 1 1 314 唯一為雙重藥理作 用骨形成劑的產品 雙重藥理作用骨形 成劑為中心組合 GlaxoSmith Kline 2 1 256 與第一線醫生和專 家有良好關係 骨質疏鬆症非核心 治療的重心 Eisai 1 0 237 在日本市場佔高佔有率 Takeda 1 0 201 收購 Nycomed 公司 與其骨質疏鬆症產 沒有存在於美國與歐洲市場沒有存在於美國市場 品組合 Nycomed 1 1 90 第二個進入歐洲副 以歐洲市場為中心 甲狀腺素市場的產 品 Amgen 1 2 33 第一個上市的新型 藥物 限制用於基層護理 市場 資料來源 :Datamonitor,DCB 整理 12
圖四 各公司產品狀態圖 資料來源 :Datamonitor 若以已上市品牌藥和產品線待上市藥物數量來分析各公司狀態來觀察, 思考各公司的市場佈局狀態, 則可知 Novartis 公司為總產品數量最多的公司 ; 但是若要考量未來產品狀態的佈局, 則應著重於產品線觀察, 因此 Roche 雖然在目前擁有 3 項產品, 但卻缺乏待上市產品研發, 是否在未來還會持續著重於骨質疏鬆市場的開發, 則有待觀察 ( 圖四 ) 在各種產品當中, 目前臨床上最主要使用的產品為 Merck 公司產品 Fosamax 主流產品 Fosamax Actonel franchise(sanofi Aventi 公司 ) Bonviva(Roche, GSK 公司 ) 這類產品都是屬於抗骨吸收機制型的藥品 雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物有幾個產品即將取得藥證上市, 且得力於比目前市售產品投藥次數較低, 將可望在未來市場佔有一席之地 比較分析目前已上市品牌藥產品和產品線待上市產品的商業與臨床使用吸引力, 並以 Fosamax 作為比較基準點, 則應以長期安全性與有效性為骨質疏鬆症藥品考量的重點 ( 圖五 ) 在已上市品牌藥產品方面, 該公司認為骨質疏鬆症用藥 Prolia 比起 Fosamax 這類藥品, 由於間歇性投藥的緣故, 以其高療效擁有較高的吸引力, 但是長期安全性有可能會阻礙整體吸引力 Novartis 公司產品 Aclasta 則得力於每年僅需投藥一次的緣故, 有高度療效 耐受性及安全性, 因此在市場與臨床整體吸引力是很高的 SERM 類型藥物則是因為安全性問題與較低療效, 使其吸引力低於雙磷酸鹽骨質疏鬆藥物 目前 Roche 公司產品 Edirol 由於較低療效與安全性的問題, 成為在市場和臨床上吸引度度最低的藥品 13
圖五 已上市品牌藥產品商業與臨床使用吸引力示意圖 資料來源 :Datamonitor,DCB 整理 圖六 2011 年骨質疏鬆症臨床試驗藥物狀態 資料來源 :Datamonitor 14
表七 近年骨質疏鬆症待上市產品列表 ( 列至臨床試驗第三期 ) 藥品名學名類別作用機制開發公司合作夥伴進展 Prolia Denosumab 其他骨鈣 調節劑 RANKL 抑制 劑 Amgen GlaxoSmithKline, Daiichi Sankyo 已核准 ED71 Eldecalcitol 維他命 D 相似物 維生素 D 受體 同類劑 Chugai Taisho Pharmaceutical 待核准 PTH Parathyroid hormone 副甲狀腺荷爾蒙相似物 PTH 受體同類劑 Asahi Kasei n/a 臨床 3 期 EX101 Alendronic acid 雙磷酸鹽 Farnesyl Diphosphate 合成酶抑制劑 EffRx Nycomed 臨床 3 期 SMC021 Calcitonin (salmon) 抑鈣激素 抑鈣激素受體 同類劑 Emisphere Technologies Novartis 臨床 3 期 GCSB5 n/k n/k n/k Green Corporation Cross n/a 臨床 3 期 MK0822 Odanacatib 其他骨鈣 調節劑 Cathepsin 抑制劑 K Celera Group Merck & Co, 臨床 3 期 Aprela Bazedoxifene; conjugated estrogens SERM 雌激素受體同類劑 Ligand Pfizer 臨床 3 期 GTH42V Alendronic acid 雙磷酸鹽 Farnesyl Diphosphate 合成酶抑制劑 Teijin Pharma n/a 臨床 3 期 資料來源 :Datamonitor,DCB 整理 15
圖七 產品線待上市產品商業與臨床使用吸引力示意圖 資料來源 :Datamonitor,DCB 整理 在 2011 年整體骨質疏鬆症市場上, 已經有 2 項產品即將上市,10 項產品於臨床第三期,20 項產品在臨床試驗第二期,13 項產品在臨床試驗第一期, 以及 58 項產品於臨床試驗前期, 可說是競爭激烈 ( 圖六 表七 ) 在產品線待上市產品當中, 在快完成臨床試驗的產品有屬於舊型已知機制的藥品, 也有屬於較新了解機制的新型態產品 Odanacatib 是屬於高度商業與臨床吸引力的藥品, 為一種組織蛋白酶抑制劑 ; 該產品由 Merck 公司開發, 得力於該公司強健的市場經驗 SMC021 抑鈣激素 EX101 這三個待上市產品, 則面臨學名藥市場的競爭, 使其降低了臨床與商業吸引力 副甲狀腺賀爾蒙相似物類型的產品則具有中度吸引力, 這是由於缺乏開發夥伴與臨床第三期試驗結果支持的緣故 由此可知在新興骨質疏鬆藥品市場內, 應該要著重於臨床試驗的結果支持, 避免學名藥市場的競爭 ( 圖七 ) 由上述市場分析來看, 由於維他命 D 相似物 賀爾蒙療法等類型藥品市場的式微, 因此如同 IL-20 抗體新型機制的藥品能夠避免學名藥品的競爭而擁有市場空間 IL-20 抗體此類新興藥物將在未來市場陸續上市, 並且可望逐漸提高市佔率 其中最相近的競爭者 Prolia 與 IL-20 抗體機制相近, 為未來的主要市場競爭者 未來市場仍將由擁有新專利與產品線, 並且與臨床第一線醫師關係良好的 16
大型藥廠主導, 因此 IL-20 抗體在市場上由 Novo Nordisk 公司順利完成臨床試驗開發後, 證明其安全性與長期療效後, 又得力於沒有學名藥品的競爭, 將可逐步進入市場 3. 專利分析本文針對 IL-20 相關專利以 Thomson Innovation 專利資料庫搜尋以下 IL-20 同意關鍵字, 限定於檢索專利內容則包含專利標題 (title) 專利摘要(abstract) 及專利權利範圍 (claims) 做篩選查出 1357 件專利, 再輔以人工方式篩選專利選出 224 件相關專利 若加入抗體相關關鍵字, 則範圍限縮至 138 件 ; 在骨質疏鬆症相關領域則有 14 件 ( 表八 表九 ) IL-20 同義關鍵字 表八 IL-20 同義關鍵字表 Interleukin 20 Interleukin-20 IL-20 IL 20 IL20 IL10D ZCYTO10 資料來源 :Datamonitor,DCB 整理 表九 IL-20 相關專利檢索策略表 檢索條件關鍵字關鍵字查詢範圍專利數 (A) IL 20 or IL-20 or IL20 or Title/ Abstract 1,357 Interleukin-20 or / Claims interleukin 20 or IL10D or ZCYTO10 人工檢閱篩選相符之專利 224 (B) (A)+ antibody or IgG? or Title/ Abstract 138 immunoglobulin / Claims (C) (A)+ Title/ Abstract 14 osteoporosis / Claims (D) (A)+(B)+(C) Title/ Abstract 14 / Claims 資料來源 :DCB 整理 每年申請 IL-20 專利年份當中, 由 1997 年起逐年穩定上升, 到 2010 年 38 件與 2011 年 34 件為最多件 ( 圖八 ) 以國家別來分析, 最主要落於美國專利, 共有 59 件 美國專利以專利之主要國際分類號 (IPC) 來分類, 重要分類為 C07K A61K C12P A61P 與 G01N;PCT 專利則是落在 C07K A61K C12P A61P 與 C12N( 表十 ) 顯示 IL-20 的所有專利之主要 IPC 落在 A 部 - 人類生活必需, C 部 - 化學 ; 冶金 ; 組合技術, 以及部分落於 G 部 - 物理 17
每年申請專利數量 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 申請年度 圖八 IL-20 每年申請數量 資料來源 :DCB 整理 表十 IPC 分類號美國與 PCT 專利件數 IPC 分類號 含義 US 件數 WO 件數 C07K 胜肽 34 19 A61K 醫用 牙科用或梳妝用的配製品 41 26 C12P 發酵或使用酶的方法合成目標化合物或組合物或從 外消旋混合物中分離旋光異構體 18 9 A61P 化合物或藥物製劑的特定治療活性 17 14 G01N 借助於測定材料的化學或物理性質來測試或分析材 料 12 4 C12Q 包含酶或微生物的測定或檢驗方法 8 2 C12N 微生物或酶 ; 其組合物 6 12 C07D 雜環化合物 3 7 C07C 無環或碳環化合物 1 1 A01K 畜牧業 ; 禽類 魚類 昆蟲的管理 ; 捕魚 ; 飼養或養 殖其他類不包含的動物 ; 動物的新品種 0 2 資料來源 :DCB 整理 18
圖九 各國 IL-20 專利重要 IPC 分類數量表 資料來源 :Thomson Innovation 專利資料庫 IL-20 專利申請者數量圖 專利數量 80 60 40 20 0 ZYMOGENETIC S INC UNIV NAT CHENG KUNG NOVO NORDISK AS NOVARTIS AG HUMAN GENOME SCIENCES INC CELL SIGNALING TECHNOLOGY INC 數列 1 69 26 14 13 10 9 圖十 IL-20 重要申請人數量表 資料來源 :Thomson Innovation 專利資料庫,DCB 整理 專利發明人當中, 則以 XU, Wenfeng(38 件, 屬 ZymoGenetics 公司 ) 張明熙 (34 件, 成功大學 ) 與 CHANDRASEKHER, Yasmin, A.(27 件 ) 為最多 ( 圖九 ) 觀察 IL-20 專利在各公司的專利分布, 主要為 ZymoGenetics 公司共有 69 件為最大宗, 其次為成功大學有 26 件,Novo Nordisk 公司有 14 件,Novartis 公司有 13 件 ( 圖十 ) ZymoGenetics 公司專利範圍包含 IL-20 可溶性受體 IL-20 19
抗體生產製造方式, 應用範圍為急性及慢性發炎相關疾病, 申請國別也非常完整 成功大學的專利則由張明熙為發明人, 範圍則是中風 炎症 口腔癌與骨質疏鬆症 若僅考量骨質疏鬆症, 以專利地圖分析, 落在訊號傳導突變群 抗體藥物預防與治療, 和以藥物表面接觸傳輸系統技術為主軸 ( 圖十一 ) 且 14 件全屬於成功大學所擁有的專利, 顯示在這項應用上, 目前並沒有太大的專利威脅 張明熙的專利由成大技轉育成中心協助委託美國律師事務所進行多國相關專利申請, 由 2010 起陸續拿到美國 PCT 歐盟 台灣等地專利, 完善該標的專利布局的整體性 ( 表十一 ) 圖 IL-20 專利地圖 ( 紅色部分圈選為骨質疏鬆症專利, 共 14 件 ) 資料來源 :Thomson Innovation 專利資料庫 表十一 張明熙為發明人所有關於 IL-20 專利表 Publication Title Pub. Date US20060142550A1 Antibodies to interleukin-20 and method for inhibiting 2006-06-29 US7435800B2 interleukin-20 induced cell proliferation 2008-10-14 WO2007081465A2 Antibodies to interleukin-20 and method for inhibiting 2007-07-19 20
WO2007081465A3 interleukin-20 induced cell proliferation Anticorps dirigés contre l'interleukine 20 et procédé d'inhibition de la prolifération cellulaire induite par l'interleukine 20 2008-03-06 AU2008266227A1 2008-12-24 US20080311115A1 Anti-IL-20 antibody and its use in treating IL-20 associated 2008-12-18 US20090048432A1 inflammatory diseases 2009-02-19 US7611705B2 2009-11-03 CA2691892A1 Anti-IL-20 antibody and its use in treating IL-20 associated inflammatory diseases Anticorps anti-il-20 et son utilisation dans le traitement de maladies inflammatoires 2008-12-24 associees a IL-20 WO2008157161A1 Anti-IL-20 antibody and its use in treating IL-20 associated inflammatory diseases Anticorps anti-il-20 et son utilisation dans le traitement de maladies inflammatoires 2008-12-24 associées à IL-20 EP2170950A1 Anti-IL-20 antibody and its use in treating IL-20 associated inflammatory diseases Anti-IL-20-antikörper und dessen 2010-04-07 EP2170950A4 verwendung bei der behandlung von mit IL-20 assoziierten entzündlichen krankheiten anticorps anti-il-20 et son utilisation dans le traitement de maladies inflammatoires 2012-03-28 associées à IL-20 TW201019957A Compositions for treating IL-20 induced kidney disease 2010-06-01 US20040248097A1 Interleukin-20 variants and promoters 2004-12-09 US20110305699A1 Treating oral cancer with anti-il-20 antibody 2011-12-15 US20110256093A1 Treating Disorders Associated with IL-20 Receptor-Mediated Signaling Pathway by Blocking IL-20 Receptor Activity 2011-10-20 Treating disorders associated with IL-20 receptor-mediated WO2011130611A2 signaling pathway by blocking il-20 receptor activity Traitement 2011-10-20 de troubles associés à la voie de signalisation médiée par le WO2011130611A3 récepteur IL-20 par blocage de l'activité du récepteur IL-20 2012-03-15 US20100086549A1 2010-04-08 Use of anti-il-20 antibody for treating stroke US8012478B2 2011-09-06 WO2010042640A1 Use of anti-il-20 antibody for treating stroke Utilisation 2010-04-15 21
d anticorps anti-il-20 pour traiter un accident cérébrovasculaire TW201014603A Use of anti-il20 antibody for treating stroke and medicament thereof 2010-04-16 US7837994B2 Use of anti-il-20 antibody for treating osteoporosis 2010-11-23 US20100086548A1 Use of anti-il-20 antibody for treating rheumatoid arthritis 2010-04-08 US20110002925A1 and osteoporosis 2011-01-06 TW201014604A Use of anti-il-20 for treating rheumatoid arthritis and oseoporosis and medicament thereof 2010-04-16 AU2009302383A1 Use of IL-20 antagonists for treating rheumatoid arthritis and 2010-04-15 US20110064731A1 osteoporosis 2011-03-17 KR2011094272A Use of IL-20 antagonists for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis Use of rheumatoid arthritis and Ｉ L 2011-08-23-20 antagonist for the treatment of osteoporosis. WO2010042634A1 Use of IL-20 antagonists for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis Utilisation d antagonistes d IL-20 pour traiter 2010-04-15 la polyarthrite rhumatoïde et l ostéoporose CA2739794A1 Use of IL-20 antagonists for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis Utilisation d'antagonistes d'il-20 pour traiter 2010-04-15 la polyarthrite rhumatoide et l'osteoporose Use of IL-20 antagonists for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis verwendung von IL-20-antagonisten zur 2011-07-06 EP2340039A1 behandlung von rheumatioder arthritis und osteoporose Utilisation d'antagonistes d'il-20 pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et l'ostéoporose US20110305698A1 Treating breast cancer and inhibiting cancer-associated bone loss with anti-il-20 antibody 2011-12-15 資料來源 :Thomson Innovation 專利資料庫,DCB 整理註 : 藍色部分為骨質疏鬆症相關專利 4. 技轉對象分析 Novo Nordisk 是一家本部位於丹麥的製藥企業, 專精於糖尿病 生長激素 血友病與賀爾蒙替代療法 (hormone replacement therapy, HRT) 藥品的公司 該公司在 1977 年開發賀爾蒙替代療法領域產品, 該類產品傳統上用來治療骨質疏鬆與女性陰道乾燥 (vaginal dryness) 但因為隨著服用賀爾蒙會導致乳癌 心肌梗塞 中風及靜脈栓塞之風險, 現今在醫學上僅用於調適更年期後的不適, 但不建議用為治療骨質疏鬆症 例如該公司產品 Activelle Eviana Novofem Estrofem 都 22
是應用於停經超過一年以上婦女之雌激素缺乏引起的症狀 停經婦女骨質疏鬆症之預防 賀爾蒙替代療法市場在 2002 年時被婦女健康倡議研究 (Women's Health Initiative, WHI) 質疑臨床上長期使用的安全性, 希望導向非賀爾蒙性的治療, 使得市場在 2003 年開始受到巨大的影響 主要在此市場的公司包含 Bayer 公司 Besins Healthcare 公司 Hisamitsu Pharmaceutical 公司 Noven Pharmaceuticals 公司 Mylan 公司 Novartis 公司 Orion Corp 公司 Pfizer 公司與 Novo Nordis 公司 GlobalData 公司在 2010 年估計該療法營收為 21 億, 由 2001-2009 年間的年複合成長率為 -6.8%,2016 年為 23 億, 年複合成長率僅為 1.2%; 這些市場成長的限制除了受限於產品競爭激烈外, 還由於一直無法排除其長期服用的安全性的質疑 不過,Datamonitor 公司估計 2010 年市場為 17.83 億,2019 年達 18.69 億, 該成長可能來自於全球老齡化人口增加的因素 ( 圖十二 ) Novo Nordisk 公司也在此領域的產品受到很大的壓力 ; 例如 Estrofem 由 2010 年預測收入為 73.7 萬美元, 降到 2019 年預測收入為 16.2 萬美元, 年成長複合率為 -15.5%( 圖十三 ) 圖十二 2010-2019 年全球賀爾蒙替代療法市場概況 資料來源 :Datamonitor 23
ESTROFEM 市場收入預測 ( 千元 ) 800 700 600 500 400 300 200 100 0 ESTROFEM 圖十三 Estrofem2010-2019 年市場收入預測 資料來源 :Datamonitor,DCB 整理 Novo Nordisk 公司在骨質疏鬆症領域做過長久的研究投入 1994 年 Novo Nordisk 與瑞典公司 Karo Bio 公司進行合作以篩選骨質疏鬆症的標的藥物, 於後曾發表對於雌激素相關的專利 該公司並曾於 1998 年與日本武田藥品工業株式會社 ( 日本武田化學 ) 合作開發 levormeloxifene, 是一個實驗性的選擇性雌激素受體調節劑 當時在日本臨床試驗已經進入第三期, 在美國與歐洲展開臨床試驗第二期的研究 但是後來因為不良反應的產生而停止開發 觀察 Novo Nordisk 公司的 IL-20 專利情況, 該公司專利集中於以血管新生方面的應用以防止腫瘤, 並還擁有與自身免疫性或炎症性疾病的應用 ( 表十二 ) 該公司也同時開發 IL-20 於關節炎治療的產品線, 目前該產品處於臨床試驗第二期 ( 圖十四 ) 表十二 Novo Nordisk 公司的 IL-20 專利列表 Publication Number Title Inventor Publication Date AU2009265808A1 Anti-human interleukin-20 Pass Jesper 2010-01-07 CN102137871A antibodies Ostergaard Soren 2011-07-27 Clausen Jes Thorn IL209717D0 2011-02-28 TW201022288A 2010-06-16 US20110091475A1 2011-04-21 24
CA2728685A1 Anti-human interleukin-20 Pass, Jesper 2010-01-07 EP2297203A1 antibodies Anticorps Ostergaard, Soren 2011-03-23 anti-interleukine-20 humaine Clausen, Jes Thorn KR2011039218A 2011-04-15 MX2010013565A 2011-01-14 WO2010000721A1 2010-01-07 WO2005014028A1 Interleukin-20 for treating and Olsen, Uffe Bang 2005-02-17 EP1653995A1 diagnosing conditions associated with neovascularisation Hansen, Anker Jon Romer, John Hasselager, Erik 2006-05-10 EP2087905A2 Interleukin-20 zur behandlung und diagnose von mit neovaskularization verbunden Clausen, Jes Thorn Iversen, Lars Fogh 2009-08-12 zuständen Interleukine-20 dans le traitement et le diagnostic des etats associes a la neovascularisation US20060188476A1 Interleukin 20 (IL-20) and its use in neovascularisation Olsen, Uffe Hansen, Anker Romer, John Hasselager, Erik Clausen, Jes Iversen, Lars 2006-08-24. 資料來源 :Thomson Innovation 專利資料庫,DCB 整理 圖十四 Novo Nordisk 公司關節炎相關產品之臨床試驗進度 資料來源 :Novo Nordisk 公司網站 由上述資料可知 Novo Nordisk 公司獲得張明熙 IL-20 抗體骨質疏鬆症專利應用之權利, 不但可以擴充原先萎縮的賀爾蒙替代療法市場到骨質疏鬆症領域, 且 25
該公司已長期對於 IL-20 有所研究 在臨床試驗若可順利完成後,IL-20 抗體產品線將可於關節炎與骨質疏鬆症兩個領域獲利 參 結論張明熙教授所研發 IL-20 骨質疏鬆症抗體 7E 專利技術移轉給 Novo Nordisk 公司一案, 分析其技術發展趨勢 市場狀態 專利狀態發現該類技術都處於成長或轉捩點狀態, 多項因素影響下, 讓此案得以順利進行 以技術來說,IL-20 骨質疏鬆症抗體屬於骨鈣調節劑類型, 並且與 Denosumab 有相似的功能 由於 Denosumab 的順利上市, 代表該市場已經開始接受新型 RANKL 抑制劑藥物, 也因此阻斷 IL-20 的單株抗體 7E 若於後取得藥證時, 也得以類似模式進入市場, 可以縮短該類新類產品上市的適應期 在市場方面, 由於近年數個品牌藥的專利到期問題, 使得對於學名藥與新型藥物的需求在未來幾年會逐漸上升 ; 新型藥物由若可證明比傳統藥物有更好的優點, 例如安全性高 非侵入性劑型 療效高等特性, 則可擺脫學名藥的競爭進入市場 也因此, 大型藥廠對於取得獲利較高的新型藥物做成品牌藥銷售, 是有高度興趣的 基於這一點上, 使得長期關注骨質疏鬆市場且找不到產品線突破點的 Novo Nordisk 公司願意在單株抗體 7E 的研發上早期投入資金, 並承擔研發風險 在專利方面, 由於 IL-20 骨質疏鬆症的專利都為成功大學所有, 簡化了該技術移轉專利競爭對手問題, 也較不會有專利上的糾紛與競爭事宜 該項專利在美國 PCT 歐盟 台灣等地專利, 強化該標的整體的專利布局 在本案當中, 授權人為學術機構, 經由該校技轉育成中心協助技術移轉工作, 並且委託美國律師事務所進行專利布局, 使本案技術移轉成果呈現高度經濟價值 整理本案技術移轉計畫成功的因素, 可以歸類如下 : 1. 授權方為學術機構, 由該校技轉中心協助單位進行技轉事務辦理, 進行了技術曝光與專利布局等協助 2. 授權標的本質具有優勢 : 標的擁有技術優勢 落於市場成長區塊 技術具有市場區別化特性 專利布局完整等因子 3. 被授權方依本身需求以取得技術, 得以解決該公司需求問題 26
肆 參考文獻論文與報告資料 : 周伯禧醫師, 骨質疏鬆的最新進展, 高雄醫師會誌 2010. vol.18, No.4 蔡益堅, 何彥瑤 : 台灣地區老年髖骨骨折罹病天數及經濟成本台中 : 台灣省家庭計劃研究所, 1994 Benjamin E. Rich et al., Current Biology Vol 11 No 13 Global Hormone Replacement Therapy (HRT) Market to Reach US$3.04 Billion by 2017, According to a New Report by Global Industry Analysts, Inc. San Jose, California (PRWEB) 2011/10 Hormone Replacement Therapy - Pipeline Analysis and Market Forecasts to 2016 Online PR News 2010/6 Hsu YH, Hsing CH, Li CF, Chan CH, Chang MC, Yan JJ, Chang MS.Anti-IL-20 monoclonal antibody suppresses breast cancer progression and bone osteolysis in murine models. J Immunol. 2012 Feb 15;188(4):1981-91. Epub 2012 Jan 11. Key Companies: Osteoporosis, Datamonitor 2011/11 Product Profiles: Osteoporosis, Datamonitor 2011/12 R&D Trends: Osteoporosiss, Datamonitor 2011/12 Yu-Hsiang Hsu,Wei-Yu Chen, Chien-Hui Chan,et al.anti-il-20 monoclonal antibody inhibits the differentiation of osteoclasts and protects against osteoporotic bone loss J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1849-61. Epub 2011 Aug 15. 資料庫與網站 : 東吳大學微生物系網站 : 骨質再造中國醫藥大學於該醫院骨科網站生技公司網站 :Novo Nordisk 公司 Global Osteoporosis Therapeutics Market to Reach US$8.8 Billion by 2015, According to a New Report by Global Industry Analysts, Inc. 2011/1/11 Thomson Innovation 專利資料庫 27