腸癌治療新趨勢 - 個人化治療 台中榮民總醫院 大腸直腸外科主治醫師 蔣鋒帆
美國 -- 大腸直腸癌發生率 排名第三位的癌症 第二致死性癌症 (56700/ 年 ) 每年約有十三萬五千人得到大腸直腸癌 6% life long incidence 日本. 歐洲 -- 排名第二位的癌症 IV, 22% I, 24% 新加坡, 台灣 -- 排名第一位的癌症 III, 29% II, 26% Incidence of colorectal cancer in the U.S. and Western Europe 2006(n~300,000)
大腸癌公共衛生資訊 大都由良性的瘜肉逐漸形成 約略需 10 年的時間發展 早期診斷 5 年的存活率 : 90% ( 接受治療者 ) 晚期發現診斷 5 年的存活率 :10% 致病風險 年約 50 歲以上 家族史 瘜肉病史, 潰瘍性結腸炎 吸煙的人 肥胖 其他致病風險因子 臨床研究 : 30% 病人有瘜肉但是無症狀 瘜肉切除約可減少 90% 致癌風險 American Cancer Society. Colorectal Cancer: Facts and Figures. Special Edition 2005. (http://www.cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_6x_frequently_asked_questions_about_colon_cancer.asp.). Gorman C. Time Europe. 2000;155:Cover. Foxhall LE. American Academy of Family Physicians (http://www.aafp.org/x21003.xml), 2005.
什麼是個人化治療? 根據個人與腫瘤的狀況, 基因密碼採取適當的手術方式對症下藥 基因密碼 望聞問切
大腸直腸癌的治療 手術 主要方法 提供治癒治療的機會 化療 術後輔助性, 術前新輔助.. 電療 直腸癌的治療
手術切除 傳統手術 Conventional colorectal surgery 腹腔鏡手術 Laparoscopic colorectal surgery 新方法 單一傷口 SILS 機器手臂 Davenci 自然孔徑 (NOTES)
ADVANCED TECHNOLOGY
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大腸癌五年存活率 第 II 期 IIa 85% IIb 72% 第 III 期 IIIa 83% IIIb 64% IIIc 44% 如何辨別高危險的 II 期與低危險 III 期病人? 119,363 pts with colon cancer in the SEER US registry(1991~2000)
大腸直腸癌的治療 手術 主要方法 提供治癒治療的機會 化療 術後輔助性, 術前新輔助.. 電療 直腸癌的治療
傳統化療增進了整體存活時間 安寧緩和治療 單獨使用 5-FU 4-6 Meta-analysis JCO 2000 12.1 傳統化療 化療組合 (IFL) Saltz N Engl J Med 2000 14.8 化療組合 (FOLFIRI) Douillard Lancet 2000 化療組合 (FOLFOX) Goldberg JCO 2004 19.5 17.4 化療組合 (FOLFOX/FOLFIRI) Saltz JCO 2008 / Van Cutsem ESMO 2009 20.0 化療併用標靶 化療併用標靶藥物 (IFL + Bevacizumab) Hurwitz N Engl J Med 2004 20.3 化療併用標靶藥物 (FOLFOX/Xelox+Beva) Saltz JCO 2008 21.3 化療併用標靶藥物 (FOLFIRI + Erbitux) Van Cutsem ESMO 2009 23.5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 中位整體存活時間 ( 月 )
大腸直腸癌常用的化學治療組合及副作用 5-FU + Leucovorin ( 有注射及口服兩種劑型 ) 治療大腸直腸癌的基本的藥物 常見副作用為 : 噁心嘔吐, 腹瀉, 口腔黏膜炎, 手足症, 白血球下降 FOLFOX 是 5-FU + Leucovorin + Eloxatin ( 益樂鉑定 ) 的化療組合 常見副作用為 : 末端神經病變, 白血球下降 FOLFIRI 是 5-FU + Leucovorin + Campto ( 抗癌妥 ) 的化療組合 常見副作用為 : 末端神經病變, 白血球下降
適藥性基因檢測 藥物毒性反應 臨床效果預測 藥物選擇指標
個人的基因密碼 年齡不是問題?
基因造成不同 What a Difference Genes Make!
傳統化療併用標靶藥物增進了整體存活時間 安寧緩和治療 單獨使用 5-FU 4-6 Meta-analysis JCO 2000 12.1 傳統化療 化療組合 (IFL) Saltz N Engl J Med 2000 14.8 化療組合 (FOLFIRI) Douillard Lancet 2000 化療組合 (FOLFOX) Goldberg JCO 2004 19.5 17.4 化療組合 (FOLFOX/FOLFIRI) Saltz JCO 2008 / Van Cutsem ESMO 2009 20.0 化療併用標靶 化療併用標靶藥物 (IFL + Bevacizumab) Hurwitz N Engl J Med 2004 20.3 化療併用標靶藥物 (FOLFOX/Xelox+Beva) Saltz JCO 2008 21.3 化療併用標靶藥物 (FOLFIRI + Erbitux) Van Cutsem ESMO 2009 23.5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 中位整體存活時間 ( 月 )
腫瘤的基因密碼標靶在哪裡? Shc PI3-K Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK 凋亡 增生 血管新生 轉移
Shc PI3-K Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK
Shc Grb2 Sos-1 PI3-K Ras MEK MEKK-1 Raf JNK ERK MKK-7 AKT Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Shc Grb2 Sos-1 PI3-K Ras MEK MEKK-1 Raf JNK ERK MKK-7 AKT Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
經由生物標記預測療效以選擇藥物避免浪費 爾必得舒 (Erbitux) 癌思停 (Avastin) 作用機制 : 表皮生長因子單株抗體 (anti - Epidermal Growth Factor Receptor mab) 副作用 : 青春痘狀皮膚疹輸注反應 預測療效之生物標記 : 有 KRAS ( 克羅斯音譯 ) 基因檢可預測療效, 避免不必要的副作用 作用基轉 : 血管生長因子單株抗體 (anti - Vascular Endothelial Growth Factor mab) 副作用 : 影響傷口癒合出血不易止血高血壓血栓 預測療效之生物標記 : 目前並無基因檢測可以預測療效
KRAS 基因檢測能幫患者選擇最好的治療組合 KRAS 是參與表皮生長因子受體被活化後傳遞腫瘤細胞成長和轉移訊息的一種蛋白質 ERBITUX 如果 KRAS 的基因發生突變就會製造出不正常的 KRAS, 這個不正常的 KRAS 不會受到表皮生長因子受體的調控, 反而會自動地一直傳遞腫瘤成長和轉移的訊息 所以 KRAS 基因是否發生突變可以作為預測標靶藥物治療效果的指標提供更好的治療效果並節省不必要的支出
個人化治療是癌症治療的趨勢經由生物標記及患者的狀況來量身訂作的個人化治療是獲得最大治療效果並避免無謂副作用的最佳治療方式 77 40 57 0 10 20 30 40 50 60 70 80 腫瘤反應率 ( 百分率 ) 只有肝臟轉移的族群 43% 93% p<0.0001 單用化療中位整體存活時間 ( 月 ) 腫瘤有迅速縮小的族群 P=0.0094 化療併用標靶藥物化療併用標靶藥物單用化療化療併用標靶藥物化療併用標靶藥物 KRAS 基因沒有突變的患者 KRAS 基因沒有突變的患者 18% 42% 28.3 23.5 20 0 20 22 24 26 28 30
整體存活比率 (%) 有切就有痊癒的機會 100 80 60 40 20 有約六成的患者可以存活超過五年以上 有進行切肝手術 沒有進行切肝手術 0 0 12 24 36 48 60 72 存活時間 ( 月 ) 只有約兩成的患者可以存活超過五年以上 從發表在國際知名醫學期刊的研究結果可以知道, 肝臟轉移的大腸直腸癌患者只要有機會接受切肝手術就有長期存活甚至是痊癒的可能 Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677 3683
最新歐洲癌症醫學會報告 早期積極化學治療的好處 年齡問題
TTP estimate OS estimate EARLY TUMOR SHRINKAGE CORRELATES WITH OUTCOME IN PRETREATED PATIENTS (BOND) ITT (including KRAS wt and mt) 1.0 0.8 x TTP (mo) median: 1.6 (1.5 1.7) vs 7.4 (5.1 6.7) HR 0.21 (0.14 0.31); p<0.005 x x x x + Radiologic tumor response at week 6 >10% <10% OS (mo) median: 7.3 (6.4 8.2) vs 13.4 (11.7 15.0) HR 0.22 (0.14 0.35); p<0.005 Radiologic tumor response at week 6 1.0 >10% <10% 0.8 0.6 x x 0.6 0.4 0.4 0.2 0 x x x x x x x 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (months) TTP, time to progression Piessevaux H, et al. Ann Oncol 2009;20:1375 1382 0.2 0
OS estimate EARLY TUMOR RESPONSE CORRELATES WITH OUTCOME IN PATIENTS WITH IRINOTECAN-REFRACTORY MCRC (KRAS WT TUMORS) Data were analyzed from 113 patients in four clinical trials (EVEREST, BOND, SALVAGE, and BABEL) at four Belgian centers 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Response at 6 weeks Tumor decrease >9.66% Tumor decrease <9.66% Median OS: 74.9 vs 30.6 weeks p<0.0001 Patients with KRAS wt tumors with a decrease in tumor size of >9.66% at week 6 had significantly longer median OS compared with all other patients (74.9 vs 30.6 weeks; p=0.0000025) 0.0 0 50 100 150 200 250 300 Time (weeks) De Roock W, et al. Ann Oncol 2008;19:508 515
Survival curves by age and treatment Improvement in efficacy from adding Erbitux to CT was observed in patients 70 years
大腸直腸癌的治療 手術 主要方法 提供治癒治療的機會 化療 術後輔助性, 術前新輔助.. 電療 直腸癌的治療
對癌症全面抗戰. 理性與感性 個人化醫療 飲食家庭心理.. 五術 ( 山醫命卜相 )