人类药物史上最辉煌的篇章 关乎人类种群续绝的神奇药物 抗生素
在漫长的人类历史进程中, 饥荒 战争 地震等等灾害给人类带来无数悲剧, 但在这些悲剧中, 没有哪一种能像瘟疫一样给整个人类社会造成惨重的后果! 瘟疫摧残了曾经辉煌的古罗马文明, 玛雅文明, 印加文明, 许多国家的毁灭, 都与瘟疫相关联 在人类历史上, 被瘟疫杀死的人, 远多于死于战争或其他天灾人祸的人的总数. 天花 鼠疫 霍乱 流感 肺结核 疟 疾 斑疹伤寒 黄热病 埃博拉病毒病 乙肝 艾滋病 SARS
天花 : 危害人类上千年的恶魔 ; 埃及的木乃伊有天花的后遗症 ; 接种牛痘 一个英国医师的伟大发现 ; 人类唯一彻底控制住的传染病流感 : 杀人 超过第一次世界大战 ; 五亿人感染,4000 万人死亡 ; 禽流感 猪流感的阴影. 肺结核 : 人类尚未完全征服的疾病 ; 刻在人类文明中的伤痕 ; 肺结核的克星 链霉素 ; 肺结核卷土重来的隐患鼠疫 : 纸船明烛送瘟神 耶尔森氏杆菌鼠疫 3 次大流行 ; 鼠疫引发第一次欧洲革命霍乱 : 天灾易灭人祸难防 病从口入 ; 霍乱弧菌霍乱的 7 次大流行疟疾 : 杀人的 瘅气 ; 祸根源自疟原虫 ; 印地安人的启示 奎宁的发明青蒿素 中国科学家对人类的伟大贡献
第一章绪论 1. 抗生素及其发展 2. 主要抗生素的分类 3. 抗生素的作用机理
1.1 化学治疗学的开创与发展 化学治疗概念的提出 艾利希 Paul Ehrlich (1854-1915) 1908 年诺贝尔生理医学奖获得者 艾利希 1910 年宣布化合物砷凡纳明能有效治疗梅毒, 开创了化学药物治疗感染性疾病的新领域. 提出了药物对寄生物有 选择性毒力 的思想, 即化学治疗的概念 对艾利希的 选择性毒力 的挑战由于 606 等合成药有剧毒, 使人们产生了一种错误的概念即 : 凡是对人体无毒的药物, 细菌对这些药物也不敏感
选择性毒力 的实现 -- 多马克发明百浪多息 多马克 (Gerhard Johannes Paul Domark,1895-1964),1939 年诺贝尔生理医学奖获得者, 1935 年研制出第一个磺胺药 Prontosil 即红色染料偶氮磺胺 他发现百浪多息能使实验鼠免受链球菌的感染, 进一步的研究表明磺胺类物质对许多细菌的感染有良好疗效
百浪多息在体外无抗菌活性, 而在体内有活性 后来的研究表明, 百浪多息在体内经酶作用后释放出对氨基苯磺酰胺 ( 磺胺 ) 这个发现导致了磺胺类衍生物的发展, 并成为第一类真正成功的化学治疗剂 Sulfonamides p-aminobenzoic acid 所谓 选择性毒性 在这里便是由于细菌与人类的不同营养需要 不同的细胞结构引起的 第三步最有意义的发展是青霉素的发现
1.2 抗生素时代的开创 弗莱明发现青霉素 弗莱明 (Alexander Fleming,1881--1955) 从伦敦大学医学院博士毕业后留校任教, 讲授细菌学 他潜心研究抗菌物质 1921 年他发现了溶菌酶 1929 年发现青霉素
1928 年, 弗莱明在培养葡萄球菌时, 不巧 被青霉菌污染, 但发现其周围无葡萄球菌 生长 因此弗莱明推测, 青霉菌的分泌物 应该具有抑制细菌生长的功效, 并将其命 名为青霉素 (Penicillin) 由此在世界上首次首次发现抗菌素
如果说弗莱明发现抑菌现象是机遇, 那也应证了一句名言 : 机遇只偏重于有准备的头脑 提出问题 : 青霉素能用于化学治疗 观察到现象并提出问题需要创造性思维 正如爱因斯坦指出的 : 提出问题常常比解决问题更重要 问题的解决可能仅仅是数学问题或实验技巧问题 提出新问题, 新的可能性, 从新的角度看待问题, 都需要创造性思维, 并标志着科学上真正的进展 问题的解决 即将青霉素由细菌学的好奇物转变为医学上的神奇药物的中心人物是弗洛里和钱恩
弗洛里 (Howard Walter Florey,1898 1968) 出生于澳大利亚, 阿得雷大学医学院毕业后留学英国 当他到剑桥大学任病理学教授时, 聘请从纳粹德国逃出来的钱恩为他的同事 钱恩 (Ernst Boris Chain) 是一位兴趣异常广泛的化学家, 他在弗洛里的建议下研究抗生物质并选中了青霉素
1940 年提出一种新方法, 即先用有机溶剂提取酸化的青霉素, 再用 ph 为 7 的水从有机相中将青霉素提取出来 正是这种简单的萃取法使青霉素的分离纯化迈出了关键的一步 弗洛里用 5% 的粗制品对小白鼠进行皮下注射实验, 能有效地治疗老鼠革兰氏阳性病菌感染 一年后即 1941 年, 进行了首次临床试验, 其成功是众所周知的 当时正值二战中期, 迫切需要治疗平民和士兵的伤口感染, 青霉素的出现挽救了数千万人的生命
1942-1945 年间数百人参加了有关青霉素的理化性质及工业生产方面的研究, 确定了青霉素的化学结构, 发现了不同类型 美国农业部北方地区实验室 NRRL 的真菌学家们发现了效价较高的产黄青霉 并采用液体深层通气搅拌培养法代替表面发酵法, 从而导致了产量的迅速提高 极大地降低了成本!! 由于青霉素对人类的巨大贡献,1945 年弗莱明 弗洛里 钱恩共享诺贝尔生理医学奖
1.2 抗生素发展的黄金时代 抗生素大规模筛选时代应从瓦克斯曼 (1888 1973) 的工作开始 1939 年法国微生物学家杜博斯 (1901-1982) 从土壤微生物中成功的分离出短杆菌素 这是是一种多肽混合物 由于毒性太大, 不能内服, 只能外用 他的这项研究影响了他的导师瓦克斯曼
从 1939 年起瓦克斯曼开始从土壤中系统地筛选抗生素 1940 年他报道了他筛选出的第一个抗生素 放线菌素 1942 年发现了链霉素 放线菌素 链霉素和新霉素等抗生素先后投入生产 由于链霉素有效地克服了当时的顽病 -- 结核病, 振救了无数人的生命 因而获得 1952 年诺贝尔生理医学奖 瓦克斯曼用链霉素和新霉素赚到的巨款建立了举世闻名的瓦克斯曼微生物研究所 他的最大贡献是系统的探讨了土壤中的拮抗微生物, 指出放线菌作为抗生素来源的巨大潜力, 并且建立了一整套筛选方法 他是当之无愧的抗生素研究的先驱者
1942 年瓦克斯曼为抗生素下了定义 : 抗生素是微生物在新陈代谢过程中产生的 在底微浓度下具有抑制其他微生物生长活动, 甚至杀灭其他微生物的化学物质 抗生素的黄金时代是在链霉素发现之后形成的 1947- 氯霉素,1948- 金霉素,1951- 红霉素 青霉素 链霉素 四环素和氯霉素是五十年代抗生素的支柱产品 50-60 年代最突出的抗生素是 1957 年发现的卡那霉素和 1963 年发现的庆大霉素 在这二十多年里, 每年有关新抗生素的报道不下百种 抗生素在治疗人类感染性疾病 保障人类健康方面取得了辉煌的成就, 使人类的平均寿命从 40 岁提高到了 65 岁
狭义抗生素 : 抗感染 抗肿瘤的抗生素 广义抗生素 : 还包括抗细胞毒性 抗病毒 杀虫 ( 包括昆虫 螨类 原生动物和线虫等 ) 植物毒性 调节植物生长等功能的物质 因此抗生素的含义已扩大, 即 : 抗生素是指在低微浓度下能抑制或影响活的有机体生命过程的次生代谢产物
2. 常见抗生素的分类 从这里入手来了解和认识抗生素
2.1 抗生素的分类方法 按来源分类微生物学家细菌 : 多粘菌素 polymyxin 真菌 : 短杆菌素 gramicidin 青霉素 penicillin 头孢菌素 cephalosporin 灰黄霉素 griseofulvin 放线菌 : 链霉素 streptomycin 四环素 tetracycline 庆大霉素 gentamicin 卡那霉素 kasugamycin 动植物 : 紫杉醇 taxol 大蒜素 allicin 鱼素 ekmolin
按作用对象分类 医生 医学家 抗感染 : 抗 G + 抗 G - 抗支原体抗衣原体 抗真菌 : 多氧菌素 polyoxin 灰黄霉素 griseofulvin 两性霉素 amphotericin 制霉菌素 nystatin 抗病毒 : 阿糖腺苷 Vidarabine 齐多夫定 Zidovudine 抗肿瘤 : 阿霉素 adriamycin 柔红霉素 daunorubicin 放线菌素 actinomycin 博来霉素 bleomycin
杀虫 : 莫能菌素 monensin 阿维菌素 avermectin 除草 : 双丙磷胺 bialaphos 丰加霉素 toyocamycin 酶抑制剂 : 洛伐他丁 lovastatin 普伐他丁 pravastatin 免疫抑制剂 : 环孢菌素 A cyclosporina 免疫增强剂 : 乌本美司 ubenimex 受体拮抗剂 : 葱曲霉素 asperlicin
按化学结构分类 药物化学家 β- 内酰胺类 青霉素类 : 青霉素 G 氨苄青霉素 阿莫西林 头孢菌素类 : 头孢氨苄 ( 先锋霉素 Ⅳ) 头孢唑啉 ( 先锋霉素 Ⅴ) 头孢拉定 ( 先锋霉素 Ⅵ) 非典型 β- 内酰胺类 : 克拉维酸 舒巴坦
氨基糖苷类 链霉素 庆大霉素 霉卡那素 丁胺卡那霉素 卡那霉素 阿米卡星 小诺米星 妥布霉素 新霉素 核糖霉素 盐酸大观霉素 硫酸安普霉素
大环内酯类 泰乐菌素 北里霉素 红霉素 乙酰螺旋霉素 阿齐霉素 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 交沙霉素 吉他霉素 竹桃霉素, 替米考星
四环素类 四环素 土霉素钙盐 强力霉素 金霉素 多西环素 米诺环素 氯霉素类 氯霉素 琥珀氯霉素 甲砜霉素 氟苯尼考 ( 氟甲砜霉素 )
林可酰胺类 林可霉素 克林霉素 多肽类抗生素 万古霉素 多粘菌素 E 磷霉素 制霉菌素 杆菌肽锌 黏杆菌素 维吉尼亚霉素 硫肽霉素 持久霉素 恩拉霉素 阿伏霉素
喹诺酮类 诺氟沙星 ( 氟哌酸 ) 氧氟沙星 甲氟沙星 环丙沙星 培氟沙星 依诺沙星 洛美沙星 托氟沙星 恩诺沙星 氟罗沙星 加替沙星 司帕沙星 左氧氟沙星 吉米沙星 莫西沙星 克林沙星
磺胺类 复方新诺明 磺胺嘧啶 磺胺甲基嘧啶 磺胺二甲基嘧啶 磺胺甲氧哒嗪 磺胺甲基异恶唑 磺胺间甲氧嘧啶 磺胺间二甲氧嘧啶 磺胺喹恶啉 其它合成抗菌药物 维吉尼亚霉素 延胡索酸泰妙菌素 赛地卡霉素 黄霉素 ( 班堡霉素 ) 痢特灵 甲硝唑 黄连素等
按作用机制分类 生物化学家 抑制细胞壁合成抑制核酸复制与转录抑制蛋白质合成抑制膜功能抑制能量代谢系统抗代谢物
3. 抗菌药物的作用机制 一种抗生素要表现出活性, 必须要 : 能被适当地摄入生物体内或粘附于体表 ; 能渗透到寄生虫或肿瘤或微生物细胞中去 ; 物理性地结合于细胞结构 ( 靶分子 ), 在分子水平上干扰某一基本代谢过程, 并抑制细胞生长 抗生素干扰代谢过程 产生抑制的某一种机制, 就称为这一抗生素的作用机制, 或作用方式
抗菌药物的作用机制 影响胞浆膜的通透性 抑制细菌细胞壁合成 抑制核酸代谢 抑制蛋白质合成
抗菌药物的作用机理 氨基糖苷类 头孢菌素类头霉素类 大环内酯类麦迪霉素红霉素 四环素类 氯霉素 蛋白质合成抑制 多粘菌素 B 胞质膜抑制 细胞壁合成抑制 DNA 合成抑制 喹诺酮类 RNA 合成抑制 青霉素类氨苄青霉素邻氯青霉素 磷霉素 利福霉素类 核酸合成抑制
4. 常用术语 抑菌药 : 指某种或某一类抗菌药物仅具抑制病原菌生长繁殖的能力而无杀灭作用, 如四环素类 磺胺类 氯霉素和红霉素等 杀菌药 : 不仅具抑制病原菌生长繁殖的能力, 而且具有杀灭作用, 如青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类等
抗菌谱 : 抗菌药物的抗菌作用范围 单一菌种 : 异烟肼结核杆菌 某属细菌 某类细菌 : 青霉素革兰氏阳性菌 ; 多粘菌素革兰氏阴性菌 ; 氟喹诺酮类革兰氏阳性 阴性菌 衣支原体 支原体 厌氧菌等
抗菌活性 : 抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力 MIC: 最低抑菌浓度 MBC: 最低杀菌浓度 耐药性 : 细菌 病毒 寄生虫等病原微生物对抗感染药物的敏感性降低或消失
化疗指数 : 半数致死量 (LD50) 与半数有效量 (ED50) 的比值 化疗指数越大, 表明该化疗药物的治疗效果越好, 对机体的毒性越小, 临床应用的价值越高