Drug Design and Discovery /
Drug Design and Discovery 1 Structurally Specific drug Pharmacophore. 2 Pharmacokinetic phase 3 Pharmcodynamic phase 4 Lipo hydro partition coefficient lgp
5 Lead compound 6 Bioisosteres 7. Prodrug 8. Soft drug
Drug Design and Discovery 9 Combinatorial chemistry 10 Quantitative structure activity relationship QSAR Hansch
Drug Design and Discovery 11 Rational drug design 12 Computer aided drug design CADD 13 DNA Recombinant DNA technology DNA DNA
13 Drug Design and Discovery
Biological Basis of Drug Actions /
Biological Basis of Drug Actions -
1. Biological response
G-proteins Model for Cellular Signal Transduction Pathway L Drug as ligand G α β γ Effector Signal
β
-
PP P
pka ph
-
13 Drug Design and Discovery
The Approach and Methods in Drug Research /
The Approach and Methods in Drug Research
Me-too
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences. (Lansoprazole) (Omeprazole)
DNA RNA 5
(High-Throughput Screening),
- Les dérivés de l acide glycyrrhétinique obtenus (Ia VI) Glycyrrhiza glabra saponine - GL OH OH (I a ) COOH 19 20 21 H O 11 12 18 17 22 25 26 13 COOH 1 14 28 16 O 2 9 OH 10 8 15 3 5 27 OH 4 7 O 6 O COOH 23 O 24 OH 29 30 aglycone- GA HO O 11 H (Ib) 30 COOH Caractéristiques physico-chimique et spectrales pour chaque molécules. triol-11 α ΟΗ HO H CH 2 OH triol-11 β ΟΗ HO H CH 2 OH ( 1 H RMN, IR, SM, UV, CLHP). HO diène hetero- ( II ) CH 2 OH 11-déoxo-GT H HO CH 2 OH ( IV) diène homo-- H CH 2 OH HO HO HO ( III ) (VI ) ( V)
Résultats et Discussions Mesure de l effet antioxydant des dérivés de l acide glycyrrhétinique dans les microsomes hépatiques de rat Diminution de % de la production des ERO en présence des produits 120 Fluorescence (%)... 100 80 60 40 ** 32 ** 34 100 100 95 93 ** 84 # ** 69 # 77 79 ** ** ** # 70 71 # 73 ## ** 49 ** ** 58 # ## ** 49 ** ** 56 ** 62 0.5mg/ml 1,0mg/ml ** 75 ** 69 20 0 Cont-1 Cont-2 I a (GL) I b (G A) II (11a- OH-GT) III (D - 11,13-GT) IV (11b- OH-GT) V (D 9,12- GT) VI (11- deox-gt) Vit E Control-1: microsomes; Control-2: microsomes +NADPH+diluant; [*p<0,5; **p<0,01 vs.cont-2]; [ p<0,05; p<0,001 vs. Vit E]; [#p<0,05; ##p<0,001 vs. GA lead compound]. ANOVA t-test. 4 dérivés sont plus inhibiteurs (II, III, IV et V) que les autres. Diminution de % de fluorescence de 41% à 51%. [GA (Ib, lead compound 31%); Vit E (31%)].
Prévision du mécanisme cellulaire antioxidant de GA par le model de biologie moléculaire H 2 O Pro-oxydant 2 OH SOD O 2 - O 2 GSH Anti-oxydant CysGly (RSH) GGT ph 7,4 DM Fe 3+ Fe 2+ RS - RS RSSR Cys + Gly Peroxydation lipidique Oxydation des protéines GSH Es GGT? FT Noyau Transcription GGT DM : Dipeptidase mbranaire Es : Enzymes du GSH FT : Facteur de transcription LT : Leucotriènes