糞便潛血體外診斷醫療器材技術基準 104.7.17 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定, 提供醫療器材廠商辦理產品查驗登記, 臨床前測試應檢附資料及所須進行項目之建議 本基準未包含臨床評估等其他資料之要求, 醫療器材查驗登記申請案仍應符合相關法規之規定 廠商亦應依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床評估等 ) 之資料 2. 本基準依據現行之參考資料制定, 惟科技發展日新月異, 致法規更新恐有未逮處, 為確保國人健康安全, 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理與設計之安全性及功能性, 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 ( 含臨床前測試及 / 或臨床評估 ) 資料 ; 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 ( 含各測試項目之合格範圍及其制定依據 ) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 臨床評估資料應包括試驗計畫書 試驗數據 結果分析及結論 5. 如製造廠未進行表列測試項目, 應檢附相關文獻或科學性評估報告, 以證實產品仍具有相等之安全及功能 6. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者, 由各製造廠自行制定規格 ; 如本基準或表列參考方法已訂有規格, 惟製造廠另訂不同規格者, 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 7. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同, 但 (1) 具等同性者, 應檢附製造廠測試方法供審核 ;(2) 如不具等同性, 應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 8. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代, 製造廠得參照新版標準進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 : 本基準適用於免疫試驗法檢測糞便中潛血的糞便潛血檢驗試劑 免疫試驗法利用單株及 / 或多株抗體來特定偵測人類糞便中的血紅素 這些試驗可能是自動的或手動操作 使用檢體刮杓採集而得的檢體, 置放於含有萃取 / 保存液的檢體瓶中再進行檢驗 1
本基準之檢測法是用於偵測糞便檢體中是否出現潛血, 而不是檢測糞便中是否出現癌症特定之腫瘤標誌 ( 如 : 腫瘤抗原 外遺傳學生物標誌或特定基因 ) 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 公告品項 :B.6550 潛血試驗 (Occult blood test) 鑑別 : 潛血 (occult blood) 試驗是測量尿或糞便中潛血的器材 ( 潛血是含有非常少量的血只有經由化學試驗或顯微鏡或分光鏡才能測得 ) 風險等級 : 第二等級 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 1. 預期用途之說明應符合器材宣稱的性能及特徵, 包括 : 器材的檢測標的 糞便潛血試驗的類型 ( 如 : 糞便潛血免疫試驗法 ) 器材為定性或定量 檢體的種類 器材為使用於實驗室 診所或居家使用, 並明確說明適合使用此器材的病患族群 2. 糞便潛血試驗的臨床意義 3. 測試原理的描述, 例如 : 糞便潛血免疫試驗法 4. 器材成份之敘述, 包括其主成分之含量或含量百分比 5. 適用的檢體類型及其採集 儲存與運送方式之說明 6. 搭配使用的採便管及其規格特徵之說明, 至少包括採便量 萃取 / 保存液體積, 報告單位 ng/ml 換算為 μg Hb/gm feces 之換算公式 7. 搭配使用的儀器及其規格特徵之說明 8. 器材的檢測步驟之說明 9. 檢驗結果判讀之說明 10. 器材的性能規格及使用限制 11. 器材各種組合或包裝的敘述或完整清單 12. 配件及其他配合使用之相關產品敘述 2
四 臨床前及臨床評估測試 項目 規格 需求及 / 或應進行測試 參考指引或採 認標準 1. 對於變異型血紅素免疫測試之靈敏度 (Sensitivity of Immunological Tests to Hemoglobin Variants) 2. 干擾 (Interference) 針對免疫單株抗體試驗的器材, 製造業者應證明單株抗體可專一辨識正常及變異型血紅素的位置, 對於臺灣較盛行的變異型血紅素, 例如 : Hb G-Taichung 及 Hb-J Meinung 等患者的全血檢體可呈陽性反應 否則, 製造業者應於仿單的 使用限制 章節中指出, 此器材尚未確認可用於測試具有各種變異型血紅素之患者 單株和多株抗體辨識人類蛋白可能與其他物種間相關分子的抗原決定點產生交叉反應 以單株和多株抗體為基礎的免疫試驗器材, 製造業者應證明下述物質不會干擾相關的免疫試驗 : 牛 雞 魚 馬 豬 兔 山羊及綿羊的血紅素 肌蛋白或由牛 雞 魚 馬 豬或火腿 兔 山羊及綿羊製備的肉品 若特定類型的肉類萃取物於免疫試驗時呈陽性反應, 則製造業者應於仿單中加註警語, 請受試者在檢驗前或檢驗期間不可食用該類型肉類 或者, 可將肉類烹煮後, 再次進行測試 如果檢驗呈陰性反應, 則應在包裝仿單中說明可食用經烹煮全熟後的某些肉類 若烹煮過的肉類, 仍呈偽陽性反應, 則可對食用此種肉類人員進行檢驗, 以確定此種肉類在經過腸道後, 仍會造成偽陽性反應 製造業者應在仿單中明確規範檢體採樣過程應避免接觸馬桶水 若檢體可取自馬桶水中, 製造業者應對馬桶水中可能會干擾潛血試驗器材檢驗結果的物質進行分析 例如 : 馬桶清洗劑 靛青色清潔劑 除臭劑等 氟化物 氯化物 鐵及其他金屬等 體外診斷醫療器材查驗登記須知 CLSI EP7-A2(2005) 3 3
3. 閾值 (Cut-off) 4. 再現性 (Reproducibility) 製造業者應對器材評估病患常用藥物的干擾, 例如 : 維生素 C 鐵劑等 製造業者應證明其糞便潛血檢驗試劑的閾值與類似品相同或相似 若器材的閾值與類似品具顯著的差異, 則類似品的臨床靈敏度及特異性不適用於新產品, 必須另行評估送審器材之閾值與臨床相關性 比對送審器材與類似品的閾值可藉由序列稀釋人類正常血紅素溶液於糞便檢體來完成 建議閾值之比較可與再現性之研究合併進行 根據器材所宣稱之預期用途, 於實驗室 診所或居家場所, 進行產品再現性之研究 製造業者應製備已知濃度的人類血紅素序列稀釋液於溶液中或糞便中, 提供預期使用者進行重覆測試 ; 所測試之血紅素的濃度應盡量接近產品宣稱之閾值 稀釋檢體應重覆進行足夠次數的測試, 以適當表現再現性之研究 CLSI EP12-A2 (2008) 4 CLSI EP12-A2 (2008) 4 CLSI EP5-A2 (2004) 5 5. 線性 (Linearity) 對於定量試驗, 應藉由已知濃度的樣本, 進行分析法的線性範圍評估 CLSI EP6-A (2003) 6 適當時, 提交資料應敘明 : 檢體的類型與製備方法 檢體中血紅素的濃度 重覆次數 統計方法 允收基準 實驗數據 包括 : 線性迴歸線之斜率 截距與 95% 信賴區間, 線性範圍, 觀察到與估算線的偏差程度, 以及各濃度之觀察值與期望值的偏差程度 4
6. 分析靈敏度 (Analytical Sensitivity) 7. Prozone 效應研究 (Prozone Effect) 8. 安定性 (Stability) 9. 品質管制 (Quality Control) 10. 方法比較 (Method Comparison) 對於定量試驗, 應計算其空白試驗極限 (limit of blank,lob) 及偵測極限 (limit of detection,lod) 對於使用抗體來檢測待測物含量的器材, 可能具有 Prozone 效應 製造業者應使用非常高濃度血紅素的檢體, 測試器材的 Prozone 效應, 但無需對已可見為血便的檢體進行測試 若測試結果呈陽性, 製造業者應於仿單中註明可得到陽性結果之血紅素的最高濃度, 意即於此濃度以下不受 Prozone 效應之干擾 (1) 器材安定性 : 應提供器材於宣稱之儲存條件下的開封前 後安定性評估資料 也應評估不同運送過程, 例如 : 提高溫度 數次冷凍 / 解凍的循環, 對器材的安定性是否產生影響 (2) 檢體安定性 : 應提供資料證明仿單所宣稱的檢體保存條件與保存期間安定性, 所使用的檢體濃度應接近器材的閾值 提供器材之品質管制程序或內建品管之說明, 確認品質管制可如預期之目的, 並如同仿單宣稱可正確的監控各種變異情形 對於家用器材, 應提供一項簡單的程序或方法, 讓使用者得以合理地驗證器材的性能是否符合其原來的設計規格 製造業者應與具有相同方法學的類似品比較其再現性及閾值 ( 相關說明詳如 3. 閾值 及 4. 再現性 ) 此外, 尚需證明器材所獲得的結果與類似品已知的臨床結果為實質等同 兩種試驗方法的測試結果須以陽性 陰性及總合一致率之百分比 (overall percent agreement) 來呈現 CLSI EP17-A (2004) 7 EN 13640 (2002) 8 CLSI EP25-A (2009) 9 體外診斷醫療器材查驗登記須知 家用體外診斷醫療器材查驗登記須知 CLSI EP9-A2 (2002) 12 5
11. 非專業使用者操作評估 (Over the Counter Tests) 器材預期使用者如為非醫療專業人員, 建議以至少 50 名 50 歲以上 不同教育背景之非專業使用者, 評估在僅依據器材仿單說明的前提下, 即可如同實驗室專業使用者正確採集檢體 使用器材及判讀測試結果, 以證明器材仿單內容之適切性 製造業者應取得個別受試者提供的測試結果, 並由一位熟悉測試步驟的專業醫療人員評估檢體的採集方式是否正確 建議亦應要求非專業使用者判讀包括介於 borderline 之陽性檢體, 並與專業醫療人員判讀結果相比較, 以評估兩者針對此器材之測試結果在判讀上的一致性 建議以問卷調查方式來評估非專業使用者了解仿單資訊的程度 家用體外診斷醫療器材查驗登記須知 五 參考文獻 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (2013) 2. 家用體外診斷醫療器材查驗登記須知 (2010) 3. CLSI EP7-A2 Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved Guideline- Second Edition (2005) 4. CLSI EP12-A2 User Protocol for Evaluation of Qualitative Test Performance; Approved Guideline - Second Edition (2008) 5. CLSI EP5-A2 Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline-Second Edition (2004) 6. CLSI EP6-A Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures:A Statistical Approach; Approved Guideline (2003) 7. CLSI EP17-A Protocols for Determination of Limits of Detection and Limits of Quantitation; Approved Guideline (2004) 8. EN 13640, Stability Testing of In Vitro Diagnostic Reagents (2002) 9. CLSI EP25-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents (2009) 10. US FDA Guidance for the Content of Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices (2005) 6
11. IEC 62304, Medical device software - Software life cycle processes (2006) 12. CLSI EP9-A2 Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline (2002) 7