肥胖型多囊卵巢综合征 治疗新观点
一正常生理 二肥胖病理 三药物治疗
正常生理 下丘脑 促性腺激素释放激素 脑垂体 黄体生成素 卵泡刺激素 卵 巢 雌激素 黄体素 雄激素 女性性激素的分泌示意图
正常生理 产生 卵巢 肾上腺 雄激素 C-19 类固醇 代谢 皮肤 脂肪 肝脏 胎盘
正常生理 正常女性睾酮分泌每日 0.2-0.3 mg 正常女性血清总睾酮 < 0.8ng/ml
正常生理 睾酮在体内的转运 1% 游离 2% 游离 19% 白蛋白 19% 白蛋白 80% 性激素结合蛋白 79% 性激素结合蛋白 正常的女性 多毛的女性
正常生理 女性体内的雄激素 A2 T DHEA DHT 雄 烯 二 酮 睾 酮 硫酸脱氢表雄酮 双 氢 睾 酮
正常生理 体内雄激素的来源 肾上腺皮质 25% 50% 90% 99% 50% 睾酮雄烯二酮双氢睾酮硫酸脱氢表雄酮 25% 50% 10% 卵巢
病态肥胖患者中约 33% 伴发 2 型糖尿病 PCOS, 65%PCOS 伴肥胖
高能量物质负荷对肝细胞的不良影响 糖原储存饱和 : 积累磷酸化的葡萄糖中间产物 肝脏脂肪变性 : 积累有毒的脂肪前体 扰乱了细胞内的磷酸盐稳态 : 思考 : PCOS,2 型糖尿病和肥胖的发生是肝脏对高能量负荷的反应吗? 磷酸盐对细胞内信号转导 绝大多数的代谢通路和能量守恒至关重要 ( 例如糖酵解 胰岛素受体 ADP/ATP 等 )
碳水化合物通过诱导胰岛素抵抗保护肝脏免于物质负荷过量 Loranne Agius, Biochemical Pharmacology, 2013
饮食 葡萄糖 G6PC GCKR 果糖 糖酵解 磷酸化糖类 转录因子 ChREBP ACC FAS 餐后高血糖增加了肝内磷酸化中间介质的浓度, 活化 ChREBP ChREBP 诱导基因活化 : 糖酵解和脂肪生成的酶类, 导致肝脏脂肪变性 催化肝糖产生最后一步反应的 G6PC 阻断肝糖摄取的 GCKR G6PC 和 GCKP 的活化保障了肝内磷酸化中间产物的动态平衡 肝糖形成肝糖输出 高血糖 脂肪形成脂肪输出 肥胖 ChREBP: 碳水化合物反应元件结合蛋白 G6PC: 葡萄糖 -6- 磷酸酯酶 GCKR: 肝脏葡萄糖激酶抑制剂 Loranne Agius, Biochemical Pharmacology, 2013
碳水化合物通过诱导胰岛素抵抗保护肝脏免于物质负荷过量 过多的葡萄糖和果糖负荷使肝脏通过减少糖酵解来阻止磷酸盐耗竭 糖原超负荷以及脂肪超负荷 肝糖生成增加, 输出增加, 导致糖尿病的发生 脂肪生成增加, 输出增加, 导致肥胖和脂肪的异位堆积
关于糖尿病 PCOS 发生的观念 传统观念 当胰岛 β 细胞不足以克服继发于肥胖的胰岛素敏感性降低时, 糖尿病就会发生 传统观念的重新阐述 当胰岛 β 细胞不足以克服继发于能量摄入过多导致的肝脏胰岛素敏感性降低时, 糖尿病就会发生 新兴观点 机体试图保护肝细胞不受过多物质负荷影响 ( 尤其是葡萄糖 果糖 脂肪酸 ) 的生化机制, 导致了糖尿病 ( 高血糖 ) 的发生
肥胖病理 高雄激素血症的病因 多囊卵巢综合症 75% 特发性多毛症 15% 肾上腺增生 3% 柯兴氏综合征 1% 高泌乳素血症 1% 卵巢肿瘤 1% 肾上腺瘤 0-1% 医源性 1%
病理生理 高雄激素血症的临床症状 月经紊乱 女性多毛 痤疮粉刺 阴蒂肥大 脱毛突发 语调低沉 体型改变 肌肉发达 不孕不育
PCOS 发病机制 是否始动? 肥胖胰岛素抵抗 FP 前者代偿 高胰岛素 PCOS 临床表现卵泡发育障碍卵巢多囊样改变排卵障碍 主要表现 高雄激素 19
肥胖病理 胰岛素抵抗 高雄激素血症 SHBG IGFBP-1 产生减少 高胰岛素血症 中心环节
Androgens 肥胖病理 Obesity Insulin resistance Serum insulin Hyperinsulinemic state ENDOGIN, 2008
胰岛素与睾酮的关系 J Steroid Biochem 1988; 31:995-999.
Insulin sensitivity 多囊卵巢综合征患者胰岛素敏感性与睾酮的关系
Obesity Insulin SHBG IGF-1 Free testosterone 5-alfa reductase activity is stimulated ENDOGIN, 2008
PCOS 治疗现状 手术 抗雄激素 中医 促排卵 改变不良生活习惯 改善胰岛素抵抗
PCOS 治疗 胰岛素增敏 抗雄激素 促排卵剂 二甲双胍 醋酸环丙孕酮 氯米芬 TZD 复方去氧孕烯 促性腺激素 针对最主要发病机制 GLP-1 减重手术 氟他胺螺内酯地塞米松促性腺激素释放激素激动剂 来曲唑尿促性素
肥胖患者血清睾酮水平随体重减轻而下降 血清睾酮浓度的变化 ( nmol/l ) 体重减轻 (Kg) 注 : 1 BMI24±2kg/m 2 2 采用限制饮食的方法减轻体重 ; 3 随着体重的减轻, 性结合球蛋白 SHGB 明显增加 ( 从 29.2±7.9 增加到 40.8±9.3nmol /l,p 0.001) Int J Sports Med. 2008,29 (11):872-877.
游离雄激素指数 体重 kg 饮食联合西布曲明治疗使体重下降的同时, 游离睾酮水平下降 15 10 5 时间 : 月 Int J Obes (Lond). 2008,32(4):692-699.
PCOS 治疗目标 恢复月经正常生育防止子宫内膜病变 青少年高危 1. 建立正常的月经周期 2. 减少 PCOS 发病 育龄期患者 1. 排卵 2. 妊娠 3. 活产 老龄患者 1. 防止转化为 DM 2. 防止子宫内膜病变
药物治疗 高雄激素血症药物治疗种类及作用机制 减少卵巢雄激素生成的药物 减少肾上腺雄激素生成的药物 抗雄激素药物 减少雄激素前体物质在外周转化成有活性的雄激素 胰岛素增敏剂 酮康唑
药物治疗 一 减少卵巢雄激素生成的药物 口服避孕药 长效 GnRH 激动剂
药物治疗 口服避孕药 复合片是最常用的治疗药物, 可明显降低血浆中雄激素活性 雌孕激素复合制剂 避孕药中炔雌醇 避孕药中孕激素 LH FSH SHBG 5α- 还原酶 卵巢 睾酮 雄烯二酮 DHT 与雄激素受体结合 睾酮 DHT 清除
药物治疗 适应人群 有避孕要求且雌激素或孕激素无禁忌症的妇女 显效时间 一般用药6 1 2个月内 可见多毛症状的改善 与抗雄激素制剂联用 可增加疗效 维持时间 可持续1 2年 停药后雄激素的抑制作用可维持 6个月至2年
药物治疗 常用药物主要成分特点 妈富隆 (Marvelon) 噻勒嘶特 (Ciles) 特居乐 (Triquilar) 优思明 (Yasmin) 炔雌醇 0.030mg 去氧孕烯 0.150mg 炔雌醇 0.035mg 诺孕酯 0.250mg 第一阶段 6 片, 每片含 0.030mg 炔雌醇, 0.050mg 左炔诺孕酮第二阶段 5 片, 每片含 0.040mg 炔雌醇, 0.075mg 左炔诺孕酮第三阶段 10 片, 每片含 0.030mg 炔雌醇, 0.1 25mg 左炔诺孕酮 屈螺酮 3.000mg 炔雌醇 0.030mg 对 LH 的抑制作用更强, 治疗后 LH/FSH 比值下降 口服后迅速代谢为左旋炔诺酮 用药 3 个周期 后 90% 患的多 毛和痤疮明显 改善 改善高雄激素血症症状如痤疮 脂溢性皮炎等
药物治疗 长效 GnRH 激动剂 机理 : 持续给与 GnRH 垂体一过性大量释放 LH FSH 垂体去敏状态 卵巢去势作用 雄激素生成 副作用 : 潮热 阴道干涩 骨质丢失 缺点 : 价格昂贵 预防措施 : 使用不宜超过 6 个月, 或用雌激素 反加疗法 联合治疗来纠正钙丢失
药物治疗 二 减少肾上腺雄激素生成的药物 药物 : 糖皮质激素 禁忌症 : 小儿及青春期少女 副反应 : 失眠 轻度烦躁 常用剂量 : 地塞米松 ( 每晚 0.5mg 或 0.25mg, 或隔晚 0.5mg) 甲泼尼龙 ( 每日 4-8mg); 泼尼松 ( 每日 5~10 mg) 氢化可的松 ( 每日 15mg) 注意 : 早晨血皮质醇水平 <55.8nmol/L, 则应减量或停药
药物治疗 三 抗雄激素药物 醋酸环丙孕酮 (cyp rote rone acetate) 螺内酯 (spironolactone, 安体舒通 ) 氟他胺 (flutamide) 醋酸环丙孕酮螺内酯氟他胺
药物治疗 醋酸环丙孕酮 (cyp rote rone acetate) 机理 : 竞争雄激素受体 阻断雄激素效应 醋酸环丙孕酮 5α- 还原酶活性抑制睾酮 DHT 生成 促性腺激素分泌 卵巢 肝酶活性 睾酮清除
药物治疗 副作用 : 大剂量使用时可伴有低雌激素 不规则阴道出血和水肿 体重增加 乳房发胀 肾上腺机能不全和性欲缺乏等现象, 故目前常使用中低剂量并与雌激素联用 剂量方案 : 低剂量方案 : 从月经来潮第 5 天起使用环丙孕酮 2mg/ 日 + 炔雌醇 0.035-0.050mg/ 日, 共 21 天, 可有效改善痤疮和脱发, 但对多毛症效果较差 达英 ( 环丙孕酮 2mg+ 炔雌醇 0.050mg) 达英 -35 ( 环丙孕酮 2mg+ 炔雌醇 0.035mg) 中剂量方案 : 如同低剂量方案, 但环丙孕酮开始 10 天的用药剂量为 10mg/ 日
药物治疗 螺内酯 (spironolactone, 安体舒通 ) 机理 : 竞争雄激素受体 抗雄激素作用 螺内酯 5α- 还原酶活性抑制雄激素生成 P450 C17 酶 卵巢 肾上腺 螺内酯的作用机制与口服避孕药不同, 两种药物联合治疗可提高疗效
药物治疗 用药方法 : 初始 25mg/ 日 3 星期后 逐渐增加 100-200mg/ 日 安全有效剂量最低为 50mg/ 日最大为 200mg/ 日 维持时间 : 治疗 2~6 个月效果最佳, 本品对肾上腺抑制不明显, 可长期使用 副反应 : 轻微, 常为消化不良 多尿 疲劳和头痛 偶有高血压患者服用保钾利尿剂引起血钾升高 服药数周内应监测血钾 肝功能, 并防止低血压出现
药物治疗 氟他胺 (flutamide) 疗效优于螺内酯, 且不良反应更少 治疗过程中应密切监测肝功能 口服每次 250mg, 一日 2 次, 治疗多毛症疗效比螺内酯为优, 且对内分泌无不良影响
药物治疗 四 减少雄激素前体物质在外周转化成有活性的雄激素 药物 : 非那雄胺 (finasteride) 机理 : 非那雄胺 5α- 还原酶活性 DHT 雄烯二酮 服用剂量 :5mg/ 日 适应症 : 治疗多毛症的有效药物
药物治疗 五 胰岛素增敏剂 机理 : 胰岛素增敏剂 胰岛素浓度降低 卵巢合成雄激素 常用药物 : 二甲双胍 常用剂量 :1g,2/ 日 说明 : 二甲双胍与达英 -35 联合应用, 降低雄激素的效果增强 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2005,118:209-213.
青少年和儿童高危人群所获益处 2011 年的文献二甲双胍用于 8-12 岁阴毛早现女孩减低多毛 雄激素和月经稀发 48
二甲双胍早治疗组获益更多 100 雄激素增高患者比例 100 月经失调患者比例 100 a p 0.001 b p 0.05 c p 0.01 PCOS 患者确诊比例 80 60 40 20 0 32% 早治疗组 68% 晚治疗组 80 60 40 20 0 5% 早治疗组 37% 晚治疗组 80 60 40 20 0 5% 早治疗组 42% 晚治疗组 49
二甲双胍早治疗组获益更多 内脏 / 皮下脂肪比 肝内脂肪含量 3. 50
二甲双胍组妊娠率高于对照组 妊娠患者比例 100 3. 80 60 40 54% 40% 20 0 MET 组 对照组 51
二甲双胍治疗前治疗后 性结合球蛋白 SHBG(nmol/l) 游离雄激素指数 (FAI) Eur J Endocrinol. 2007,157(1):69-73.
药物治疗 潜在的优点 : (1) 同时纠正代谢和内分泌紊乱 ; (2) 允许重新恢复排卵功能, 但是很少或者无卵巢过度刺激和多胎妊娠的危险 ; (3) 可能减少长期应用引起糖尿病和心血管疾病的危险 Lancet,2003,369:1894-1901.
Clinical Trial of Exenatide Treatment in Patients with PCOS Elkind-Hirsch Karen et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2670-8.
Inclusion criteria: Inclusion and Exclusion Criteria 18-40 years old Overweight/obses (BMI>27) Diagnosis of PCOS Menstrual disorder and hyperandrogenism and/or polycystic ovaries Exclusion criteria: Diabetes Smoker Usage of Injectable Hormone within 6 months Taking sex hormone Taking drug that affect gastrointestinal motility or carbohydrate metabolism within 3 months Taking lipid lowering and/or antiobesity drug within 3 months Elkind-Hirsch Karen et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2670-8.
Study Design and endpoints An open-label prospective, randomized, outpatient clinical trial with three treatment groups over 24 weeks. Primary endpoint: menstrual frequency Secondary endpoint: change in ovulation rate, insulin action, anthropometric measures, androgen level, and inflammatory markers. 5 μg ExBID 10 μg ExBID Primary endpoint 24 wks 18-40 years old Overweight/obses (BMI>27) Diagnosis of PCOS Met 500mg Met 1000mg 5 μg ExBID+ Met 500mg 10 μg ExBID + Met 1000mg 24 wk Intervention Phase Elkind-Hirsch Karen et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2670-8.
Baseline Characteristics Elkind-Hirsch Karen et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2670-8.
Change of menstrual frequency, body weight, and abdominal girth. Elkind-Hirsch Karen et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2670-8.
Change in ovulation rate, insulin action, anthropometric measures, androgen level, and inflammatory markers. Elkind-Hirsch Karen et al., J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2670-8.
药物治疗七 溴隐亭 适应症 : 多囊卵巢综合征伴有泌乳素 (PRL) 升高 治疗剂量 : 每日 5~10mg 溴隐亭 溴隐亭
减重手术治疗肥胖 PCOS,2 型糖尿病 可调节胃束带手术 Banding 袖状胃切除术 Sleeve 胆胰分流术 BPD 胃肠绕道手术 Gastric Bypass
减重手术的疗效 Weight Reduction CVD Cancer PCOS OSAS Comorbidity Reduction 2 型糖尿病