第三十二章 性激素类药及抗生育药 基本知识模块 性激素是由性腺分泌的激素, 主要有雌激素 雄激素和孕激素, 属于甾体化合物 性激素的分泌受下丘脑 垂体前叶调节 下丘脑分泌促性腺激素释放激素 (gonadotrop-in-rel easing hormone,gnrh),gnrh 可促进垂体前叶分泌促卵泡素 (folliclestimulating horm one,fsh) 和黄体生成素 (luteinizing hormone,lh) 在女性,FSH 促进卵泡的发育与成熟 ;LH 促进卵巢黄体生成,FSH 和 LH 协同促进卵泡分泌雌激素和孕激素 对于男性,LH 可作用于睾丸间质细胞, 促进雄激素生成和分泌 性激素对下丘脑及垂体前叶的分泌也有反馈调节作用, 这种调节是正反馈还是负反馈则取决于药物的剂量和机体的性周期 排卵前, 较高雌激素水平可促进垂体分泌 LH, 导致排卵, 此为正反馈 ; 在黄体期, 由于血中雌激素 孕激素水平较高, 可使 GnRH 分泌减少, 从而抑制排卵, 此为负反馈, 这种反馈称为 长反馈, 常用甾体避孕药就是根据以上负反馈调节而设计的 而促性腺激素水平对下丘脑 GnRH 释放的影响则称为 短反馈 在月经周期中, 子宫内膜, 血中 LH FSH 雌激素和孕激素呈现周期性变化( 见图 32-1) 图 32-1 雌激素和孕激素的分泌与调节 性激素受体位于细胞内, 是一类可溶性的 DNA 结合蛋白, 分子量较小, 脂溶性强 性激素一般通过与其受体结合形成复合物而发挥作用, 其复合物作用于 DNA, 影响 mrna 转录和蛋白质的合成, 从而发挥药理作用 临床所用的合成性激素除用于治疗某些疾病外, 主要用作避孕药物
第一节 雌激素类药物及雌激素拮抗药 一 雌激素类药物雌激素可促进女性性器官的发育和成熟, 维持女性第二性征, 参与形成月经周期, 较大剂量可抑制排卵 抑制乳汁分泌及抗雄激素, 并有增加骨骼的钙盐沉积等作用 雌激素主要有天然雌激素和人工合成雌激素 卵巢分泌的天然雌激素 (estrogens) 主要成分为雌二醇 (estradiol); 雌酮 (estrone) 和雌三醇 (estriol) 及其他激素, 多为雌激素的肝脏代谢产物 天然雌激素活性较低, 较常用的雌激素是以雌二醇为母体, 人工合成的甾体衍生物, 它们通常具有高效和长效的特点, 如炔雌醇 (ethinylestradiol) 炔雌醚 (quinestrol) 此外也合成了一些有雌激素活性的非甾体化合物, 其结构相对较简单, 如已烯雌酚 (dieth ylstibestrol) 等 ( 典雌二醇 ) (estradiol) 体内过程 雌二醇可从胃肠道和皮肤吸收, 但首过消除明显, 因此主要采用肌内注射和透皮制剂 外用时可避免肝脏首过消除作用, 且不损害肝功 药理作用 1. 促进女性性成熟, 维持第二性征 1 促进未成年女性子宫发育 乳腺腺管增生等 2 维持成年女性性征, 参与形成月经周期 使子宫内膜增殖 变厚, 并与黄体酮一起, 使子宫内膜进一步进入分泌期 同时, 促使阴道上皮增生, 浅表层细胞发生角化 并能提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性 2. 抑制排卵和泌乳大剂量雌激素可作用于下丘脑 - 垂体系统, 抑制 GnRH 的分泌, 从而抑制 FSH 和 LH 的分泌, 发挥抗排卵作用 并能在乳腺水平干扰催乳素的作用而抑制乳汁分泌 此外, 雌激素尚有对抗雄激素的作用 3. 对代谢的影响能增加骨骼的钙盐沉着, 加速骨骺闭合, 促进青年女性骨生成 预防围绝经期妇女骨质丢失 有轻度水 钠潴留作用 能降低血清胆固醇, 也可使糖耐量降低 临床应用 1. 绝经期综合征雌激素替代疗法可抑制垂体促性腺激素的分泌, 减轻阵发性发热 出汗 头痛 恶心 失眠 情绪不安等症状 合用孕激素可预防围绝经期妇女钙丢失引起的骨质疏松 ; 绝经期和老年性骨质疏松症, 可合用雄激素, 减少骨质疏松 此外, 可局部用于老年性阴道炎及女阴干枯症等 2. 卵巢功能不全与闭经卵巢发育不全 原发性或继发性卵巢功能低下, 可用雌激素作替代治疗, 以促进患者外生殖器 子宫及第二性征的发育 与孕激素合用, 可产生人工月经周期 3. 功能性子宫出血用于体内雌激素水平较低时引起的出血, 雌激素可促进子宫内膜增生, 修复出血创面而止血, 也可与孕激素合用, 以调整月经周期 4. 乳房胀痛及回乳部分妇女停止授乳后可发生乳房胀痛, 雌激素可在乳腺水平干扰催乳素的作用, 故大剂量雌激素能抑制乳汁分泌, 减轻胀痛 5. 晚期乳腺癌绝经 5 年以上的乳腺癌可用大剂量雌激素治疗, 雌激素能缓解晚期乳腺癌不宜手术患者的症状 但绝经期以前或绝经 5 年以内的患者禁用, 以免促进肿瘤细胞的生长 6. 前列腺癌大剂量雌二醇抑制垂体促性腺激素分泌, 使睾丸萎缩从而抑制雄激素分泌, 同时雌二醇又有抗雄激素作用 故可使症状改善 肿瘤病灶退化 7. 痤疮雌二醇可抑制雄激素分泌而治疗痤疮
不良反应 1. 恶心 食欲不振 呕吐 头晕等类早孕现象, 早晨较多见 宜从小剂量开始并逐渐增加剂量可减轻此反应 2. 长期大量应用可致子宫内膜过度增生及子宫出血, 因此有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者应慎用 3. 可引起水 钠潴留, 大剂量应用时, 可出现胆汁淤积性黄疸 故高血压 水肿 心衰患者, 肝功能不全者慎用 ( 典炔雌醇 ) (ethinylestradiol) 合成强效雌激素, 雌二醇衍生物, 作用同雌二醇 口服活性大大提高 除作为口服避孕药的雌激素成分外, 也用于治疗闭经 绝经期综合症及绝经后疾病 ( 典炔雌醚 ) (quinestrol) 合成高效 长效雌激素, 雌二醇衍生物, 用于围绝经期综合征等 ( 典戊酸雌二醇 ) (estradiol valerate) 用于补充或替代雌激素不足, 治疗雌激素水平不足的各种疾病 ( 典己烯雌酚 ) (diethylstibestrol) 用于治疗雌激素不足的各种病症 也用于不能进行手术的晚期前列腺癌 二 雌激素拮抗药此类药物能竞争性拮抗雌激素受体, 抑制或减弱雌激素作用, 也称为选择性雌激素受体调节剂 (selective estrogen-receptor modulators,serm) 此外本类药对机体的器官具有二重作用, 在特异靶组织如骨骼系统及心血管系统发挥拟雌激素样作用, 而对生殖系统则表现为雌激素拮抗作用 ( 典氯米芬 ) (clomiphene) 氯米芬 ( 克罗米酚, 氯地菧酚胺 ) 本药有较强的抗激素作用和较弱的雌激素活性 低剂量能促进人的垂体前叶分泌促性腺激素, 从而诱使排卵 这可能是因为阻断下丘脑的雌激素受体, 从而消除雌二醇的负反馈性抑制 高剂量则明显抑制垂体促性腺激素的释放 临床用于避孕药引起的闭经和月经紊乱, 女性无排卵型不孕 男性不育症及晚期乳腺癌 连续大剂量连续服用可引起卵巢肥大, 故卵巢囊肿患者禁用 第二节 孕激素类药 孕激素类药物包括天然存在的黄体酮 (progesterone) 和人工合成的孕激素药物 天然孕激素主要由卵巢黄体分泌, 妊娠后期逐渐由胎盘分泌, 直至分娩 在近排卵期的卵巢及肾上腺皮质中也有一定量的孕激素产生 临床多用人工合成品及其衍生物 可分为两类 : 一类为 17α- 羟孕酮类, 如甲羟孕酮 (medroxyprogesterone) 甲地孕酮 (megestrol) 氯地孕酮 (chlormadinone) 等 ; 另一类为 19- 去甲睾丸酮类, 如炔诺酮 (norethisterone) 炔诺孕酮 (norgestrel) 双炔失碳酯 (anorethidrane dipropionate) 等 ( 典 )( 基黄体酮 ) (progesterone) 体内过程 口服在肝脏有广泛的首过消除 舌下 直肠 阴道给药较好 肌内注射吸收迅速, 血中 t1/2 仅为几分钟 血浆中的黄体酮大部分与蛋白结合, 游离的仅占 3%, 其代谢产物主要与葡萄糖醛酸结合, 从肾排出
药理作用 黄体酮主要由卵巢黄体分泌, 妊娠后逐渐由胎盘分泌, 系天然孕激素, 为 维持妊娠所必须 其药理作用主要为 : 1. 对生殖系统的作用 1 在月经周期后期, 与雌激素协同作用, 使增生的子宫内膜继 续增厚 充血, 腺体增生并分支, 内膜由增殖期转化为分泌期, 为孕卵着床和胚胎发育做准 备 2 与缩宫素竞争受体, 降低子宫对缩宫素的敏感性, 抑制子宫收缩, 保证胎儿安全生长 3 与雌激素共同作用, 促使乳腺腺泡发育, 为产乳作准备 4 使宫颈口闭合, 黏液减少变稠, 限制精子穿透 5 大剂量孕激素抑制垂体促性腺激素分泌而抑制排卵 2. 利尿增加尿素氮的排泄, 结构与醛固酮相似, 能竞争性地对抗醛固酮, 从而促进 Na + 和 Cl - 的排泄并利尿 3. 升高体温使月经周期的黄体相基础体温轻度升高 临床应用 1. 功能性子宫出血因黄体功能不足所致子宫内膜不规则的成熟与脱落而引起子宫出 血时, 可应用黄体酮替代治疗, 使增生内膜进一步发育成熟, 并同步地转化为分泌期, 维持 正常的月经 2. 痛经及子宫内膜异位症与雌激素合用, 可抑制排卵和减轻子宫痉挛性收缩而止痛, 大剂量孕激素也可使异位的子宫内膜退化, 合用雌激素增加疗效 4. 子宫内膜腺癌大剂量应用可使子宫内膜癌细胞分泌耗竭而致退化, 可使患者病情 缓解 症状改善 不良反应 头晕 头痛 恶心 抑郁 乳房胀痛等 易发生阴道霉菌感染 长期应用 可引起子宫内膜萎缩 月经量减少等 甲羟孕酮 ( 典 )( 基 ) (medroxyprogesterone) 为强效孕激素, 无雌激素活性 作用同黄体酮, 是黄体酮的 10~30 倍 氯地孕酮 (chlormadinone) 口服强效孕激素, 无雌激素和雄激素活性 是复方炔雌醚片和三合一炔雌醚片的组成成 分 用于长效口服避孕 晚期前列腺癌 乳腺癌等 第三节 雄激素类药和同化激素类 一 雄激素类药雄激素类药物包括天然雄激素及其衍生物 天然雄激素 (androgens) 主要成分为睾酮 (testosterone), 主要由睾丸间质细胞分泌, 在女性体内的肾上腺皮质 卵巢和胎盘也有少量分泌 临床常用的多为合成睾酮衍生物, 主要有甲睾酮 (methyltestosterone) 丙酸睾酮 (testosterone propionate) 和苯乙酸睾酮 (testosterone phenylacetate) 等 睾酮 (testosterone) 体内过程 口服易吸收, 首过消除明显, 故口服无效 可采用油溶液肌内注射, 也可做成片剂值于皮下, 吸收缓慢, 作用可长达 6 周 在血液中, 大部分与蛋白结合, 肝内代谢, 代谢物以葡萄糖醛酸或硫酸结合物经肾排出体外 药理作用 1. 对生殖系统的作用促男性性成熟, 维持第二性征, 促进精子的生成及成熟 外源性大剂量睾酮可反馈性抑制垂体前叶分泌促性腺激素, 使雄激素合成和精子发生功能受抑制 ; 也可减少女性卵巢分泌雌激素, 尚有直接抗雌激素作用 2. 同化作用能明显促进蛋白质合成 ( 同化作用 ), 减少蛋白质分解 ( 异化作用 ), 形
成正氮平衡, 促进生长发育, 使肌肉增长, 体重增加 并使水 钠 钙 磷的排泄减少 3. 提高骨髓造血功能睾酮即可刺激肾分泌促红细胞生成素, 也可直接刺激骨髓造血功能, 因而, 在骨髓功能低下时, 较大剂量睾酮可促进红细胞生成增加 4. 免疫增强作用促进免疫球蛋白合成, 增加机体免疫功能, 尚有糖皮质激素样抗炎作用 临床应用 1. 男性雄激素替代疗法用于先天性或后天缺损性无睾症或类无睾症 ( 睾丸功能不全 ), 男子性功能低下等 2. 妇科疾病睾酮有对抗雌激素 抑制垂体促性腺激素分泌的作用, 并能对抗催乳素刺激乳癌组织的作用, 因此可缓解围绝经期综合征 功能性子宫出血 晚期乳腺癌和卵巢癌等的症状 3. 再生障碍性贫血可使患者骨髓造血功能得到改善, 但起效缓慢 目前, 重组红细胞生成素已基本替代了雄激素在治疗贫血方面的应用 不良反应 1. 女性患者长期使用可引起男性化, 如痤疮 多毛 声音变粗等 ; 男性长期使用引起睾丸萎缩 精子生成抑制 2. 胆汁郁积性黄疸甲睾酮等 17α 位有烷基的睾酮类药物对肝脏有一定毒性, 若发现黄疸, 应立即停药 3. 孕妇和前列腺癌患者禁用 ; 肝 肾功能不全者, 高血压 心力衰竭患者慎用 ( 典 )( 基甲睾酮 ) (methyltestosterone) 为睾酮的 17α 甲基衍生物, 作用与睾酮相同, 口服有效, 可舌下给药 可用于男性性功能减退 绝经妇女晚期乳腺癌姑息治疗等 ( 典 )( 基丙酸睾酮 ) (testosterone propionate) 作用与睾酮 甲睾酮相同但肌内注射起效慢 作用时间较持久 可用于男性青春期发育迟缓 绝经后妇女晚期乳腺癌的姑息治疗等 二 同化激素类药同化激素 (anabolic hormone) 是一类蛋白同化作用较强, 男性化作用较弱的睾酮衍生物, 如苯丙酸诺龙, 司坦唑醇 ( 康力龙 ) 等 ( 典苯丙酸诺龙 ) (nandrolone phenylpropionate) 同化作用强, 能促进蛋白质合成, 抑制蛋白质分解, 减少尿氮排出, 使钙 钠 钾 磷和水潴留, 但男性化作用很弱 临床上主要用于治疗蛋白质合成不足或分解增多, 如严重烧伤 大手术后恢复期 骨折不易愈合和骨质疏松 儿童生长发育迟缓等 服用时应同时增加食物中的蛋白质成分 本类药物属体育竞赛违禁药品 长期使用可引起水钠潴留 血钙过高, 女性患者可发生轻微男性化 月经紊乱或闭经等 可能引起肝内毛细胆管胆汁郁积而发生黄疸 肝功能不全者慎用 ; 孕妇 高血压患者及前列腺癌患者禁用 ( 典司坦唑醇 ) (stanozolol) 能促进蛋白质合成, 抑制蛋白异生 ; 并能降低血清胆固醇 三酰甘油水平 ; 促进钙 磷沉积, 减轻骨髓抑制, 因此也能用于再生障碍性贫血 白细胞减少症等疾病的治疗
第四节 避孕药及抗早孕药 生殖过程是较为复杂的生理过程, 包括精子和卵子的形成 成熟 排放 受精 着床以及胚胎发育等诸多环节 阻断过程中的任一环节, 均能达到避孕或者中止妊娠的目的 避孕药是阻止受孕或防止妊娠的一类药物 常用的的避孕药大多为女性避孕药, 男性用药较少 一 主要抑制排卵的避孕药女性避孕药主要为复方甾体激素制剂, 分为短效避孕药和长效避孕药 药理作用 1. 抑制排卵外源性雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑 GnRH 的释放, 从而减少垂体前叶促卵泡素 FSH 的释放, 使卵泡发育和成熟过程受阻 ; 孕激素则能抑制黄体生成激素 LH 释放, 两者协同作用抑制排卵 2. 阻止受精避孕药中的孕激素可对抗雌激素对宫颈黏液的影响, 使宫颈黏液量少 黏稠度增加 ; 不利于精子进入宫腔此外, 还可抑制子宫和输卵管的收缩活性, 阻碍精子与卵子结合和受精 3. 抗着床避孕药中的孕激素可抑制子宫内膜正常增殖, 使子宫内膜腺体停留在发育不完全阶段, 且可使腺体退变萎缩 分泌衰竭, 不利于受精卵着床 分类和用途 1. 口服短效避孕药常用药有复方炔诺酮片 复方甲地孕酮片 复方左炔诺孕酮 复方甲基炔诺酮等 用法为 : 从月经周期第 5 日开始, 每晚服药 1 片, 连服 22 天, 不应间断 停药后 2~4 天就可发生突破性出血, 形成人工月经周期 下次服药仍从月经来潮第 5 天开始 若停药 7 天仍未来月经, 则应开始服下一周期药物 漏服时, 应于 24h 内补服 1 片 2. 口服长效避孕药是以长效雌激素类药炔雌醚与孕激素类药炔诺孕酮 氯地孕酮或次甲氯地孕酮配伍组成的复方片剂 服法是从月经来潮当日算起, 第 5 天服 1 片, 最初 2 次间隔 20 天, 以后每月服 1 次, 每次服 1 片 3. 注射长效避孕药目前常用的有复方己酸孕酮注射液, 和复方庚炔诺酮注射液等 首次于月经来潮第 5 天深部肌注 2 支, 以后每隔 28 天或于每次月经周期第 10~12 天注射 1 次 4. 多相片剂为了使服用者的激素水平近似月经水平, 并减少月经期间出血的发生率, 可将避孕药制成多相片, 如炔诺酮双相片 三相片 双相片 : 第一相片含炔诺酮 0.5mg 和炔雌醇 0.035mg, 在开始 10 天每日服一片 ; 第二相片含炔诺酮 1mg 和炔雌醇 0.035mg, 于后 1 1 天每日服一片 这种服用法优点为很少发生突破性出血 三相片 : 第一相片含炔诺酮 0.5 mg 和炔雌醇 0.035mg, 于开始 7 日每日服 1 片 ; 中期 7 日, 每日服用含炔诺酮 0.75mg 和炔雌醇 0.035mg 的第二相片 1 片, 最后 7 日每日服用含炔诺酮 1mg 和炔雌醇 0.035mg 的第三相片 1 片, 其效果较双相片更佳 不良反应 1. 类早孕反应少数妇女于服药初期可出现恶心 呕吐 头晕 乏力 嗜睡等类早孕的反应, 轻者一般不需处理, 坚持服药 2~3 个月后, 药物反应可自然消失或减轻 2. 子宫不规则出血常见于用药后最初几个周期, 可加服炔雌醇或己烯雌酚 3. 月经变化服药后, 部分妇女有月经减少的倾向, 少数人月经量增加 原月经史不正常者易发生闭经, 约占服药妇女的 1%~2%. 如连续 2 个月闭经, 应予停药 4. 乳汁减少少数哺乳期妇女可出现乳汁减少 5. 凝血功能亢进国外报告甾体避孕药可引起血栓性静脉炎和血栓栓塞等凝血功能亢进性疾病
禁忌症 高血压 充血性心力衰竭患者或有其他水肿倾向者慎用 急慢性肝病及胰岛 素依赖型糖尿病患者禁用, 宫颈癌患者禁用 如用药过程中出现乳房肿块, 应立即停药 二 抗着床避孕药 该类药物也称探亲避孕药, 可干扰子宫内膜增正常发育, 阻碍孕卵着床, 应用时间不受 月经周期的限制 常用的有大剂量炔诺酮 (5mg/ 次 ) 甲地孕酮 (2mg/ 次 ) 及双炔失碳酯 (a norethidrane dipropionate) 用法为同居当晚或事后服用 同居 14 天以内, 每晚服 1 片, 必须连服 14 片 超过 14 天时, 应接服复方炔诺酮片或复方甲地孕酮片等短效避孕药 三 男性避孕药 棉酚 (gossypol) 是陆地棉 草棉或树棉根 茎和种子中含有的一种黄色酚类物质 棉 酚可破坏睾丸曲细精管的生精上皮, 抑制生精过程, 使精子数量逐渐减少 停药后生精能力 可逐渐恢复 不良反应有恶心 呕吐等胃肠道刺激症状, 心悸及肝功能改变等, 服药者在服 药期间如若发生低血钾症状和低张性肌无力, 应及时加以处理 四 抗早孕药 为新型抗生育药物, 包括孕激素类药物 前列腺类药物及其他抗早孕药 ( 典 ) 米非司酮 新型强效抗孕激素, 无孕激素 雌激素 雄激素及抗雌激素活性 与孕酮的化学结构相 似, 能与孕酮受体及糖皮质激素受体结合, 对子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强 3~5 倍, 对受孕动物各期妊娠均有引产效应, 可作为非手术性抗早孕药 药理作用 1. 对子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强 3~5 倍, 产生避孕药样的子宫内膜腺体与 间质不同步, 促使蜕膜坏死 出血和脱落, 诱导月经 ; 2. 阻断孕酮对子宫肌的作用, 增加子宫基层兴奋地敏感性, 使子宫颈张力下降 3. 可与糖皮质激素受体和雄激素受体结合, 而产生抗糖皮质激素和抗雄激素的作用 临床应用 1. 抗早孕主要用于妊娠头 3 个月内的药物性流产, 与前列腺素药物序贯使用 2. 房事后避孕抗着床, 可作为紧急避孕药使用 3. 子宫内膜异位症可抑制子宫内膜细胞分裂 4. 诱导分娩及其他可用于死胎的诱导娩出和足月胎的诱导分娩 不良反应 恶心 乏力 头晕 乳房胀痛 头痛等 米索前列醇 为 PEG1 的甲基化物 可使宫颈软化 扩张, 宫腔压力升高 与米非司酮配伍, 可显著 增高或诱发早孕子宫自发收缩的频率和幅度, 完全流产率可达 90% 以上 总结记忆模块 1. 知识要点 (1) 性激素包括雌激素 孕激素和雄激素 (2) 雌激素类主要有雌二醇 雌三醇 炔雌醇 炔雌醚等, 具有促进女性性器官发育 维持第二性征 ; 大剂量抑制排卵和泌乳等作用 常用于雌激素缺乏所致疾病 晚期乳腺癌 前列腺癌和避孕 (2) 常用的孕激素有黄体酮 17α- 羟孕酮类如甲羟孕酮 氯地孕酮和 19- 去甲睾丸酮
类如炔诺酮 炔诺孕酮 双炔失碳酯等 黄体酮在雌激素的作用基础上, 促进子宫内膜由增殖期转为分泌期, 有利于受精卵的着床和胚胎发育 ; 降低子宫对缩宫素的敏感性, 有利于胎儿安全生长 ; 促进乳腺腺泡发育 ; 抑制排卵 ; 并可升高体温 临床常用于功能性子宫出血和避孕 (3) 雄激素有睾酮 丙酸睾酮等, 有促进男性性器官及副性器官发育 同化作用, 促进骨髓造血功能等作用 临床常用于功能性子宫出血 晚期乳腺癌等 避孕药多为不同类型的雌激素和孕激素配伍组成的复方, 主要有抑制排卵的避孕药 抗着床避孕药和男性避孕药等 雌激素和 17α 位有烷基的睾酮类药物可能引起胆汁郁积性黄疸, 如若发现黄疸应立即停药 2. 药物比较 表 32-1 常用性激素类药物的作用 应用特点及不良反应 药物作用特点应用特点不良反应备注 激素 雌 雌二醇 促进女性性成熟, 维持第二性征, 参与月经周期及骨骼代谢 雌激素替代治疗, 防治绝经期骨质疏松症, 前列腺癌 大剂量导致恶心 呕吐 胆汁郁积性黄疸 肝功能不全者慎用, 妇科肿瘤 乳腺癌 或高凝状态患者禁用 类药 己烯雌酚 人工合成的高效非甾体雌激素, 作用同雌二醇 雌激素不足的各种病症 ; 前列腺癌的姑息疗法 同上, 孕妇用可导致畸胎 同上, 长期用药需加孕激素对抗, 有血栓性静脉炎及肺栓塞病史者禁用 促进子宫 黄体酮 内膜由增殖期转为分泌期, 抑制子宫活动, 抑制排卵, 促进乳 习惯性流产 功能性子宫出血 痛经等 围绝经期激素替代疗法 头晕 头痛 乳胀 大剂量可致水钠潴留 肝肾功能不全 高凝状态 心脏病及水肿患者禁用 激素类药 孕 炔诺酮 腺发育有较强的孕激素活性和轻度的雄激素和雌激素活性 与炔雌醇组成复方炔诺酮片, 子宫内膜异位症 痛经 月经不调等激素替代治 同上, 不规则出血或乳量减少 同上 强效孕激 疗 ; 子宫内膜异位 甲羟孕酮 素, 活性为黄体酮的 20~30 倍, 症 ; 功能性子宫出血 ; 大剂量用于子 同上 同上 无雄激素活性 宫内膜癌的辅助 治疗 雌 选择性雌 激素拮抗 氯米芬 ( 克罗米酚 ) 激素受体调节剂, 有较弱的雌激素活性和较强的抗雌激素 治疗月经紊乱及闭经, 尚用于精子缺乏的男性不育症 卵巢增大 ; 恶心, 呕吐 肝 肾功能不全, 卵巢囊肿患者禁用 药 作用
药物作用特点应用特点不良反应备注 激素 雄 甲睾酮 合成睾酮衍生物, 作用同天然睾酮, 有抗雌激素作用 男性性功能低下, 无睾症及隐睾症 ; 绝经妇女乳腺癌的姑息性治疗 大剂量可产生男性化现象, 可导致胆汁郁积性黄疸 妊娠 肝肾功能低下或前列腺癌患者者禁用 类药 丙酸睾酮 作用同甲睾酮 再生障碍性贫血或其他贫血, 绝经妇女乳腺癌的姑息性治疗 大剂量男性化 水钠潴留 ; 黄疸等 妊娠及哺乳期妇女, 前列腺癌患者禁用 化 同 司坦唑醇 同化作用较强, 但男性化作用弱 慢性消耗性疾病, 再生障碍性贫血 女性可引起月经紊乱, 长期应用可引起黄疸 糖尿病, 胃溃疡, 心 肝 肾功能不全者, 卟啉症患者及孕妇慎用 激素类 苯丙酸诺龙 蛋白同化作用较强, 但雄性化作用弱, 分别为丙酸睾酮的 12 倍及 1/2 慢性消耗性疾病 ; 也可用于不能手术的乳腺癌 对女性患者有轻度雄性化作用 前列腺癌 乳腺癌 高血压及孕妇禁用, 肝肾疾病 充血性心力衰竭者慎用 3. 复习记忆复习指南结合人体所分泌性激素的生理作用, 掌握雌激素 孕激素和雄激素代表药的药理作用及临床应用 : 可用于激素替代疗法等, 雌激素和雄激素还可用于晚期乳腺癌患者的辅助治疗 助记方法关系图 雌激素 孕激素和雄激素作用与用途的共同点 拓展提高模块 1. 研究史话口服避孕药的发展历程激素类女用口服避孕药由孕激素和雌激素组成,20 世纪 50 年代, 生物学家 Grerory P incus 美籍华人张明觉 (Min-Chueh Chang) 和 John Rock 博士在实验筛选上百种物质后发
现, 从野生墨西哥甘薯根中提取的 2 种甾体类化合物可以阻止实验动物排卵, 并且从植物材料中提取了孕激素和雌激素 1956 年,Pincus 联合 G.D.Searle 制药公司及 John Rock 博士经临床研究, 证实口服甾体激素避孕药能有效避孕 1960 年, 美国第一个复方口服避孕药美雌醇异炔诺酮 (Enovid-10) 获 FDA 批准上市, 该药每片含美雌醇 150 μg, 异炔诺酮 9. 85 mg, 这是 20 世纪计划生育的里程碑 为了降低甾体激素的不良反应, 增加可接受性, 目前复方口服避孕药的发展方向主要是降低雌激素含量 研发和应用新型孕激素和发展多相型的复方口服避孕药 雌激素剂量不仅可影响避孕效果, 大剂量的激素还会使机体产生很多不良反应 通过降低雌激素含量减少不良反应一直是避孕药配方研究的重要方面 口服避孕药中炔雌醇含量从 >50 μg, 降低到 50 μg 及 20 μg, 降低了心肌梗死 中风 静脉血栓栓塞的发病危险, 减少了不良反应的发生 研制高活性孕激素是发展新型甾体避孕药的核心 新型孕激素与孕酮受体亲和力更高, 具有更强的生物活性 孕激素第 1 代以异炔诺酮 炔诺酮和甲地孕酮等为代表药物 ; 第 2 代以炔诺孕酮和左炔诺孕酮等为代表 ; 第 3 代以去氧孕烯 [ 对应的复方制剂为妈富隆 (Marv elon)] 孕二烯酮[ 对应复方为敏定偶 (Minulet)] 和炔诺肟酯 [ 对应复方为美欣乐 (Merc ilon)]; 近年则推出了含屈螺酮的新型避孕药 2010 年 5 月, 美国 FDA 批准了第一种四相复合口服避孕药 Natazia 它是全球范围内获准上市的第一种四相复合口服避孕药, 其雌激素和孕激素组分即戊酸雌二醇 (estradiol valerate) 和地诺孕素 (dienogest) 尽管多相复合口服避孕药的设计目的在于通过模拟正常经期中的雌激素和孕激素水平变化以减少单相复合口服避孕药的不良反应, 但迄今尚无临床研究证实多相复合口服避孕药在预防妊娠和改善出血相关不良反应方面的实际益处, 故现单相复合口服避孕药仍应用作一线复合口服避孕药 2. 知识拓展植物雌激素植物雌激素, 是一类从植物中提取的杂环多酚类化合物, 其具有类似人体雌激素的生物活性 其结构与天然的内源性雌激素相似, 故其作用特点也相似, 其主要构象决定了植物雌激素可以和雌激素受体结合并表现出弱激素样作用的性质 植物雌激素可分为 5 类 : 异黄酮 (isoflavones) 木脂素 (lignans) 二苯乙烯类 (stibenes) 香豆雌酚 (coumestans) 真菌类 (mycoestrogen) 植物雌激素在体内可结合雌激素受体 (estrogen receptor,er), 且与 ERα 和 ERβ 两型受体均可结合, 并可表现出雌激素样作用和抗雌激素作用 其作用方向与机体内源性雌激素状态和雌激素受体的数量和类型有关 研究证实, 植物雌激素具有抗肿瘤作用, 如 : 植物雌激素大豆异黄酮抗癌的主要活性成分是染料木苷 乙酰染料木苷 丙二酰染料木苷等三羟异黄酮类 其抗癌的主要作用机制可能为三羟异黄酮的雌激素和抗雌激素作用 ; 抑制与癌症相关酶的活性作用, 特别是酪氨酸蛋白激酶 (PTK) 的活性, 防止新生血管网脉形成 ; 减少人体氧自由基, 终止自由基的连锁反应 ; 染料木素抑制拓扑异构酶 Ⅱ 的活性, 影响细胞的分裂增殖 此外, 植物雌激素还具有保护心血管的作用, 大豆异黄酮可促进胆固醇的分解代谢, 并可通过抑制细胞酪氨酸激酶活性, 而起到抗动脉粥样硬化的作用 大豆异黄酮还具有抗妇女更年期综合症 改善肝功能防治糖尿病 防止皮肤衰老以及防治妇女产后忧郁症等作用 也有研究证明, 富含木脂素的食物能预防与雌激素相关的骨质疏松症 在大量研究基础上, 大豆异黄酮被作为食品原料应用于保健类食品中, 我国目前已经上市的大豆异黄酮保健产品主要有 : 片剂 胶囊 软胶囊等 主要是片剂和胶囊产品, 共涉及
9 项保健功能, 以增加骨密度 抗氧化 延缓衰老等为主 但因大豆异黄酮应用历史相对较短, 其安全性还需进一步研究, 每日摄入量 保健功能及适宜人群也需进一步规范 中药植物成分的分析研究业已表明, 与植物雌激素相关联的化学成分在植物界的分布十分广泛, 而且富含于某些中药之中 植物雌激素的一些药理作用已得到证实, 在中药研究中具有一定意义, 然而其具体作用机制和应用等还需进行进一步深入研究 3. 问题与思考为什么雌激素 孕激素和雄激素均可用于功能性子宫出血? 功能失调性子宫出血是指神经内分泌的调节功能即下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能失常引起的异常子宫出血 临床表现为不规则的子宫出血, 月经周期紊乱 ( 月经频发或稀发 ), 出血时间延长, 经血量多, 甚至大量出血或淋漓不止 根据排卵与否, 通常将功血分为无排卵型及排卵型两大类, 前者多发于青春期及更年期, 后者多见于生育期妇女 雌激素可促进子宫内膜增生, 修复出血创面, 可用于出血时间较长 量少和体内雌激素水平较低患者, 补充后以促使内膜修复, 达到止血目的 孕激素可用于黄体功能不足导致子宫内膜不规则成熟和脱落而引起的出血, 其可使增生期内膜进一步发育成熟, 并同步转化为分泌期内膜, 从而完整脱落, 发生撤退性出血 ; 也可配合雌激素调节月经周期 雄激素有对抗雌激素的作用, 能增强子宫肌肉张力, 使子宫血管收缩, 内膜萎缩, 从而减少出血量 ; 此外, 其同化作用能改善患者全身状况 ; 雄激素多和雌激素或孕激素联合应用, 以弥补单一用药的缺陷或用于增强疗效 根据不同的病因和临床表现, 雌激素 孕激素和雄激素均可用于治疗功能性子宫出血 ( 杨阳 )