802 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(6) 离子交换树脂作为药物载体的应用进展 孙艳冬, 张然然, 赵源, 陆伟根 * ( 中国医药工业研究总院药物制剂国家工程研究中心, 上海 201203) 摘要 : 随着多学科的交叉渗透发展, 离子交换树脂作为药物载体越来越多地被应用在药剂学领域 鉴于酸性和碱性药物都可吸附分散在离子交换树脂内部的特点, 获得掩盖药物的不良味道 促进难溶性药物的溶出 提高药物在贮存环境及体内溶出的稳定性等优点 离子交换树脂与药物制成复合物后再包衣, 可获得具有预期释放速率的制品, 因此它在缓控释递药系统中的研究也日益增多 本文综述了离子交换树脂作为药物载体的应用进展 关键词 : 离子交换树脂 ; 药物载体 ; 药脂复合物 ; 掩味 ; 难溶性药物 ; 溶出席 ; 稳定性 ; 综述中图分类号 :R944.9 文献标志码 :A 文章编号 :1001-8255(2016)06-0802-05 DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2016.06.028 Advances of Ion Exchange Resins as Drug Carriers SUN Yandong, ZHANG Ranran, ZHAO Yuan, LU Weigen* (National Pharmaceutical Engineering Research Center, China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 201203) ABSTRACT: With the development of multidisciplinary and interdisciplinary studies, ion exchange resins have been increasingly used in the field of drug delivery. Because of the properties of both acidic and basic drugs dispersing within ion exchange resins, the drug-resin complexes (drug-resinates) have many advantages, such as masking the taste of bitter active substances, increasing the dissolution rate of poorly water-soluble drugs, enhancing the storage stability in vitro and dissolution stability in vivo. The drug-resinates with the expected release rate can be obtained through coating with sustained-release materials. So, the studies of ion exchange resins in the field of sustained- and controlled-release delivery are also increasing. The recent applications of ion exchange resins as drug carriers are discussed in this paper. Key Words: ion exchange resin; drug carrier; drug-resinate; taste masking; poorly water-soluble drug; dissolution; stability; review 在药物制剂的研究和生产过程中, 提高患者顺 应性 改善药物疗效及保证药物稳定, 是药剂学发 展的主要目标 而将药物定时 定向 高效运送到 确定靶点, 亦显得至关重要 目前控制药物释放的 方法主要有两个, 一为物理方式, 包括扩散 侵蚀 渗透泵 ; 二为化学方式, 包括多聚物 - 药物偶合物 收稿日期 :2015-10-09 作者简介 : 孙艳冬 (1990 ), 女, 硕士研究生, 专业方向 : 新型药 物制剂 Tel:021-20572000 3058 E-mail:stuyandong@163.com 通信联系人 : 陆伟根 (1965 ), 男, 研究员, 博士生导师, 从事药 物新型制剂及其产业化研究 Tel:021-20572184 E-mail:luweigen@sinopharm.com 药物共轭物 离子交换 随着多学科的交叉渗透发展, 离子交换树脂作为药物载体越来越多地被应用在药剂学方面 作为一种新兴药物载体, 它通过离子交换的方式将药物释放到患者体内 近些年来, 因离子交换树脂具有特殊的纳微界面结构 [1], 及其在药剂学方面的潜在应用价值, 引起了广泛地关注 鉴于酸性和碱性药物都可以吸附分散在离子交换树脂内部的特点, 使其衍生了诸多优点, 如掩盖药物的不良味道 促进难溶性药物的溶出 提高药物在贮存环境及体内溶出的稳定性 控制药物缓慢释放 [ 等 2] 部分制剂在利用离子交换树脂技术后, 甚至会集合上述优点中的多种 如 Aman 等用法莫替丁和 Amberlite IRP-69 阳离子交换树脂以 1 6 的比

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(6) 803 例结合制备的药脂复合物缓释混悬剂, 即具有掩味 缓释及提高贮存稳定性的 3 种功效 [3] 本文简单介绍了离子交换树脂的种类和特点, 并综述其在掩味 促溶 提高稳定性和控制药物释放等方面的应用 1 离子交换树脂的种类目前常用的离子交换树脂根据基体的不同, 主要分为两大类, 即苯乙烯树脂和丙烯酸树脂 上市产品包括美国 Rohm &Haas 公司的 Amberlite 系列树脂 美国 Dow 化学公司的 Dowex 系列树脂 印度 Thermax 公司的 Tulsion 系列树脂和英国 Hallite 公司的 Purolite 系列树脂等 1.1 苯乙烯系树脂苯乙烯系树脂是以苯乙烯为原料, 与交联剂二乙烯苯发生聚合反应获得的 它包括酸性离子交换树脂, 如 Dowex 50WX2 Dowex 50WX4 Amberlite IRP69 Indion 254 Indion 284 碱性离子交换树脂, 如 Duolite AP143 Dowex 1 Dowex 2 Amberlite IR400 Indion 454 等 1.2 丙烯酸树脂丙烯酸树脂是以丙烯酸 ( 酯 ) 为原料, 与交联剂二乙烯苯发生聚合反应获得的 它主要为弱酸性离子交换树脂, 包括如 Amberlite IRP64 Amberlite IRP88 Indion 204 Indion 214 Indion 294 Tulsion T-335 等 2 离子交换树脂特点及其发展概况离子交换树脂在 1935 年被发现, 是一类带有功能基团的多孔性高分子聚合物, 发挥主要作用的功能基团是以离子键与活性基团结合的平衡离子, 该平衡离子通过与离子型药物交换, 使药物进入离子交换树脂骨架中而显现各类优点 离子交换树脂 的各种性能, 如渗透能力 溶胀潜力 交换选择性和动力学性质也受其自身性质多方面的影响 [4], 这些影响因素包括交联度 交换容量 粒径和孔隙度等 而交联度作为评价离子交换树脂大分子主链惰性骨架立体交联结构性能的指标对其自身性质影响最大 [5] 文献报道, 交联度越高, 则树脂的结构越紧密, 功能基反应越难进行, 离子扩散速率越慢, 交换量降低, 但树脂对离子的选择性会相应增加 [1] 离子交换树脂因具有上述特点, 在药剂学领域的应用研究日趋广泛 尤其自 1956 年 Raghunathan 提出可将离子交换树脂作为药物缓释载体后, 离子交换树脂在药物传递系统 (DDS) 中的应用发展十分迅速, 主要应用在口服液体缓控释给药系统中, 在经皮 黏膜 鼻腔等给药系统方面的应用也有报道 国内外大公司相继运用此项技术, 制备了各类制剂 近年来具有代表性的市售品的总结见表 1 3 离子交换树脂在药剂学中的应用 3.1 掩味离子交换树脂通过自身平衡离子与离子型药物相互交换, 使药物进入离子交换树脂骨架, 并依靠静电作用相互吸附, 形成药脂复合物, 而嗅觉对药脂复合物中的药物不敏感, 从而掩盖药物的不良味 道 [6] 近年来, 掩味作用主要应用在口腔崩解片中 该类制剂可在仅有少量水存在的条件下在口腔中快速崩解, 离子浓度很低, 树脂颗粒在口腔中停留时间很短, 如盐酸左西替利嗪腔崩解片在体外 体内试验中的崩解时间仅为 22 和 55 s [7], 药物未解吸附就已入胃, 因而可较好地掩盖药物的不良口味 同时 Preis 等亦证明利用离子交换树脂技术结合冻干 表 1 应用离子交换树脂为载体的上市药品情况表 Tab.1 A List of Commercial Preparations with Ion Exchange Resins as the Carriers 商品名 主成分 离子交换树脂名称和型号 离子交换树脂技术的作用 剂型 开发公司 上市国家 上市时间 小眉 右美沙芬 Amberlite GC 120 掩味 控释 混悬剂 上海现代制药股份有限公司 中国 2002 Penntuss 氯苯那敏和可待因 Amberlite IRP 69 掩味 混悬剂 Fisons Pharma 英国 1985 Ondansetron 昂丹司琼 Amberlite IRP 64 掩味分散片 Barr Pharma 美国 2007 Tussionex 氢可酮和氯苯那敏 Dowex 50 缓释混悬剂 UCB Pharma 美国 1987 Tussicaps 氢可酮和氯苯那敏 Amberlite IR 120 缓释胶囊 Hi Tech Pharma 美国 2007 Voltaren-XR 双氯芬酸钠 Indion 254 缓释片剂 Novartis Pharma 美国 1996 Prandin 瑞格列奈 Amberlite IR 120 缓释片剂 Novo Nordisk Pharma 美国 1997

804 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(6) 制得的 Zydis 片剂 ( 盐酸西替利嗪, 礼来公司 ) 矫味效果良好 [8] Ge 等利用药物树脂技术制备的盐酸苯环壬酯口腔崩解片较好地掩盖了药物的极度苦 [ 味和金属味道 9] 健康志愿者试验表明, 其苦味指数降低了 33% 此外, 利用离子交换树脂技术制备的盐酸非索非那定口服分散片 盐酸多奈哌齐口腔崩解片及奥司他韦口腔崩解片均显示有良好的掩味 效果 [10] 李喆等以阿奇霉素为模型药物, 将聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂作药物载体, 制备的药物 - 树脂复合物混悬剂口感较好 ;10 名健康志愿者的试验表明, 与阿奇霉素糖浆剂及干混悬剂相比, 该制品的掩味效果明显更优 [11] 该技术用于阿奇霉素缓释微丸 右美沙芬缓释混悬液等也具有明显的掩味效果 中药活性成分生物碱类如盐酸小檗碱 黄连素等, 大多味苦 [12], 采用离子交换树脂技术制备盐 [ 酸小檗碱缓释微囊混悬剂 13], 口感良好, 可较大幅度地提高患者顺应性 这也为解决部分中药口感难题提供了方向 3.2 促溶生物药剂学分类系统 ( BCS) 中的 Ⅱ 类药物, 因其高渗透性 低溶解度的特性, 一般溶出度和生物利用度较低 而制成药物 - 树脂复合物后, 部分药物的这一问题会得以改善 [14] 主要原因是药物树脂复合物在不增加药物溶解度的前提下, 使离子型药物从药物 - 树脂复合物中溶出的速率远大于原料药的溶出速率, 从而起到了促溶的作用 目前, 比较认可的离子交换树脂的促溶作用机制如下 : 一是单个药物分子结合到树脂功能团上, 溶出时无需克服晶格能 ; 二是离子交换树脂有一定的亲水性, 药物易被润湿 ; 三是树脂酸盐粒径小, 且具有多孔结构, 使得药物与溶出介质接触的比表面积增大 Akkaramongkolporn 等制备了氢溴酸右美沙芬和盐酸苯海拉明双药物 - 树脂复合物 普通制剂中这两个药物的总体浓度仅能达到 0.25%, 而通过使用离子交换树脂, 因其自身的孔隙率加大了药物的加载体积, 从而使总体药物浓度上升到 1% [15] 且体外数据亦表明, 该制剂中主药的溶出速率明显大于原料药的溶出速率 在促溶方面, 离子交换树脂也可与环糊精包合技术联合使用, 提高药物加载到离子交换树脂上的 [ 几率, 改善药物的溶解性 16] 该技术的主要影响因素为环糊精的浓度和 ph 值 通常环糊精与药物按 1 1 的摩尔比形成分子囊, 但在包合物的形成过程中主分子所提供的空穴往往不能完全被客分子占有 ; 在低 ph 值条件下, 存在的大多为包合络合物, 随着 ph 值逐渐升高, 离子化程度亦逐渐增加 离子交换树脂与药物的结合是一个平衡过程, 因此当达到某一适宜比例时, 药物的溶解度就会明显提 高 [17] 3.3 提高稳定性药物被吸附后, 分散在离子交换树脂的高分子骨架内, 既能避免药物直接暴露于外界环境中, 同时也避免了药物直接与人体内环境接触, 从而保证了药物的稳定性 3.3.1 提高药物在生产 贮存中的稳定性部分化学药物由于自身性质的原因, 在生产 贮存过程中不稳定 如维生素 B 12 在酸性 碱性环境中均不稳定, 遇光降解, 且具有强引湿性, 难以长时间保存 而将其与离子交换树脂结合制成片剂后, 其有效期可达到 2 年 [18] 又如, 盐酸苯环壬酯具有多种晶型, 各晶型间会缓慢转化 [19], 与离子交换树脂制成药脂复合物能维持药物晶型的稳定, 从而提高稳定性 [20] Ge 等利用药物树脂技术制备盐酸苯环壬酯的口腔崩解片 [9] X 射线衍射和差示扫描量热分析结果表明, 药物与离子交换树脂形成药脂复合物后, 药物能维持无定形结构, 继而使不同批次的制剂在体内释放行为相似 质量稳定 除了一些化学药物外, 中药面临更多有关稳定性方面的问题, 尤其是生物碱类 [21] 制成树脂复合物后, 通常能提高药物稳定性 如伪麻黄碱具有较强的吸湿性, 其固体制剂的质量常不理想 刘宇等 制备的伪麻黄碱树脂复合物防潮性能明显提高 [22] 部分药物在贮存过程中不稳定, 如液体制剂中的混悬剂易发生药物渗漏及聚集现象, 造成药物不稳定 而以离子交换树脂为载体的缓控释混悬剂能较好地解决这两个技术难题 首先, 药脂复合物是混悬在去离子水中的, 该混悬介质没有或仅有少量

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2016, 47(6) 805 离子 ( 几乎可以忽略不计 ), 因此很难将药物交换 下来, 这样药物就不易发生渗漏的问题 其次, 离 子交换树脂表面带有一定量相同电荷, 因而能在一 定程度上抑制粒子间的相互碰撞和聚集, 从而提高 了混悬剂的稳定性 [23] 如葛兰素史克公司于 1997 年在美国上市的帕罗西汀缓释混悬液, 就很好地提 高了混悬剂的稳定性 3.3.2 提高药物在体内释放的稳定性 药物在体内释放时, 多受到胃肠道 ph 值 温度 胃排空等生理因素的影响, 胃肠道 ph 值的影响尤 为显著 据报道, 质子泵抑制剂的销售量已超过百 亿元 [24], 这间接反映胃肠道 ph 值的个体差异非常 明显 这无疑对部分药物给药剂量的确定造成影响 如地尔硫, 在胃肠道中时会随 ph 值的升高而加 速水解, 从而降低药效 Junyaprasert 等利用强阳离 子型离子交换树脂 Dowex 50WX4 制备了地尔硫 - 树脂复合物, 研究证明其中的药物释放呈非 ph 依 赖型, 并可延缓药物在胃肠道内的水解, 从而提高 药物稳定性 [25] 3.4 在缓控释给药系统中的应用 由美国 Pennwalt 公司研发的 Pennkinetic 系统 是在第一代口服药物树脂控释系统的基础上, 通过 将药物树脂用浸渍剂如聚乙二醇 (PEG)4000 和甘 油处理, 阻止树脂在水性介质膨胀, 用水不溶性但 可渗透的聚合物如乙基纤维素对药脂复合物包衣, 作为速率控制屏障调节药物释放 因其中药物的释 放不受胃肠道内 ph 值 酶活性 温度等因素的影响, 被认为是药物缓控释技术的一大突破 先将药物与离子交换树脂结合, 再用适当的缓 控释材料包衣, 可获得具有预期释放速率的制剂 这种药物树脂微囊口服后, 依靠胃肠道中存在的钠 钾 氢等内源性离子将药物置换出来 因此, 就构 成了包衣膜与离子交换双重控制的缓控释混悬剂 此类制剂释药速率的快慢主要取决于包衣环节, 如 包衣材料的种类 包衣膜厚度 包衣材料比例等都 会影响释药速率 Jain 等借助扫描电镜 差示扫描量热法及傅里 叶变换红外光谱证明阿昔洛韦与消胆胺 ( 一种阴离 子交换树脂 ) 能形成药脂复合物 [26] 体内试验表明, 该药物树脂复合物的释药速度明显慢于未形成药物树脂复合物的药物, 从而有效延长阿昔洛韦在体内的作用时间 Wagh 等制备的盐酸倍他司汀缓释片中药物与树脂以 1 4 的配比吸附, 其缓释时间超过 12 h [2] Li 等采用离子交换树脂技术制备的布林佐胺眼用凝胶延长了药物在眼内的停留时间 ; 兔眼内试验证明该处方稳定 无刺激 [27] 近年来, 国内外发展较为迅速的主要是口服缓控释混悬剂, 如 右美沙芬缓释混悬液 [28] 可待因液体控释制剂 [29] 2002 年上市的国内首个应用离子交换树脂技术的右美沙芬控释混悬剂 ( 上海现代制药股份有限公司, 商品名为小眉 ) 4 结语离子交换树脂在药剂学领域已被广泛应用, 但发展也有其局限性 首先, 离子交换树脂载药量不高, 目前多为 10%~ 20% 对于这种情况, 可 [ 联合其他技术, 如联用环糊精包合 17] 复乳化等方法增加载药量 [30] 通过技术的不断改进, 部分药物的载药量最高已可达 50%, 如 Samprasit 等利用 β- 环糊精和羟丙基 -β- 环糊精联合离子交换树脂 Dowex 12 制备的美洛昔康树脂复合物, 载药量高达 50.1% [16] 其次, 国内离子交换树脂材料的发展起步较晚, 面对离子交换树脂在药学领域的不断渗透发展, 相信定会逐步推动我国该材料药用级产品的研制 第三, 就是争议最多的问题, 即长时间服用药物树脂复合物是否会造成消化系统离子环境紊乱 目前, 英国利洁时公司的右美沙芬控释混悬剂上市已 30 余年, 暂未发现其造成消化系统离子环境紊乱的病例 时间正在佐证药脂复合物在用药领域的安全性 离子交换树脂的独特优点无疑将促进离子交换树脂技术不断进步 参考文献 : [1] Yu B, Cong H, Yuan H, et al. Nano/microstructured ion exchange resins and their applications [J]. J Nanosci Nanotechnol, 2014, 14(2): 1790 1798. [2] Wagh VD, Pawar N. Development and evaluation of sustained release tablet of betahistine hydrochloride using ion exchange resin tulsion t344 [J]. ISRN Pharm, 2012, 2012: 438342.

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