國內藥品風險管理計畫執行 之實例分享 以生物製劑為例 邱瑩明醫師 過敏免疫風濕科
自體免疫疾病 類風溼性關節炎 僵直性脊椎炎 乾癬 / 乾癬性關節炎 紅斑性狼瘡 治療藥物 傳統免疫抑制藥物 Methotrexate, plaquenil.. 生物製劑 Anti-TNF (enbrel, humira, simponi) Anti-IL6 (actemra) Anti-IL12/23 (stelara) Anti-B cell (mabthera, benlysta) Anti-T cell (orencia) B 型肝炎 (HBV) 和結核病 (TB) 高盛行率的台灣
Occult HBV infection /c reactivation
核心抗原 表面抗原 帶原者 HBcAb 核心抗體感染過病毒 HBsAb 表面抗體抵抗力 e 抗原
Occult HBV infection (HBV 潛伏感染者 ) HBV 帶原者 HBsAg 表面抗原 (+) 慢性帶原者 15~20% 未帶原者 HBsAg 表面抗原 (-) 過去感染過 60~65% 血中或肝細胞中仍可測到極少量 HBV DNA, 但 HBsAg 測不到 從未感染過 20~25% Occult HBV Normal HBcAb 核心抗體 (+) HBcAb 核心抗體 (-) Pei, SN. Ann Hematol 2010, 89(3): 255-262.
Ganem, D. et al. NEJM 2004. 350(11): 1118-1129.
Occult HBV infection HBV reactivation in cancer chemotherapy HBV 帶原者 :HBV 潛伏感染者 : 健康者 50% : 4% : 0% Fulminate hepatitis, mortality rate 12%~100% Hui CK.Gastroenterology 2006; 131(1): 59-68. Umemura. Clin Infect Dis 2008; 47(5): e52-e6. Martinez. Liver International 2008; 28(5): 718-20
54y/o female RA tx since 2011/4 Anti-TNF since 2012/3 2012/6: Left chest pain for weeks, deep breath aggregated CXR: left effusion
Pleural effusion Dx: TB pleursy!!!
TNF 在控制結核 (TB) 感染的角色 Solovic. Eur Respir J 2010; 28(5): 718-20.
潛伏性肺結核 (Latent TB) 早期偵測 胸部 X- 光檢查正常或有纖維化 結核菌素皮膚試驗 (TST, PPD) 陽性 Interferon-γreleasing assay (IGRA) 陽性
結核菌素皮膚試驗 (TST, PPD) 偽陽性 : 卡介苗 偽陰性 : 年紀大, 免疫抑制劑 Interferon-γreleasing assay (IGRA) 原理 利用結核分枝桿菌特有的抗原 ESAT-6 及 CFP-10 (BCG 沒有 ) 來刺激病患血中之 T 細胞 若病患之前曾感染結核分枝桿菌, 此時 T 細胞應分泌 IFNγ 到血漿中 此時可以利用 ELISA 在血漿中測到 IFN-γ 優點 方法 特異度高 QuantiFERON T-SPOT
HBV 帶原者 未帶原者
10 5 Person-year Incidence of TB in anti-tnf user 2000 1800 1600 1400 1893 1620 1620 1200 1000 800 600 400 200 0 0 ETN 52.5 0 ETN 383 176 114 187.5 215 136144 9.3 39 540 490 83 91 0 17 0 570 570 IFN ADA ETN Gomez-Reino 2003 (Spain) IFN, infliximab ADA, adalimumab ETA, etanercept Wolfe 2004 (USA) Gomez-Reino 2007 (Spain) Tubach 2009 (France) Dixon 2010 (UK) Kim 2011 (Korea) Winthrop 2013 (USA) Taiwan 2003 2011 All anti-tnf user YM Chiu, et al. (2013) American College of Rheumatology Annular Meeting
追蹤時程表
二 持有含腫瘤壞死因子阻斷劑類 (TNF-Alpha Blockers) 藥品許可證之藥商, 應依 含腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之上市後風險管理計畫書 如附件, 執行風險管理計畫 19
貳 方法本計畫實施對象包括開立腫瘤壞死因子阻斷劑 ( 例如 Humira Enbrel Simponi 及其後續核准上市之同類藥品 ) 處方之醫師 依照醫師處方交付藥品之藥師等健康照護專業人員 (Health-care professional, HCP) 使用腫瘤壞死因子阻斷劑的病人和公司相關內部人員 20
B 型肝炎的篩檢與防治 Anti-HBc( 核心抗體 ) 感染過 HBAsAg( 表面抗原 ) 未感染過 Anti-HBs( 表面抗體 ) 活動 帶原者 GPT 非活動 預防性抗病毒藥物 未帶原者 DNA 潛伏感染感染清除 預防性抗病毒藥物 有抗體 無抗體 不可使用 小心監測下使用 可安全使用
結核病的檢與防治 活動性 病史理學檢查胸部 X 光 驗痰 非活動性 隱藏性 (Latent TB) IGRA 未感染 預防性 INH 不可使用 小心監測下使用
IGRA First DMARD HBsAg Anti-HBc Anti-HCV M0 健保通過 M6 M12 ( ) CXR CXR CXR CXR CXR IGRA CXR HBeAg Anti-HBe DNA HBsAg(+) GPT GPT(-) Anti-HBc(+) DNA (+) (-) HBeAg Anti-HBe DNA HBeAg Anti-HBe DNA Tx DNA DNA Tx DNA DNA Anti-HCV(+) RNA RNA ( ) Tx 結核病 HBV/HCV Tx
風險管理計畫之檢驗項目 ( 藥商支付 ) 序 檢驗項目 費用 1 Interferon gamma release test (IGRAs) 3,000 2 HBV DNA 2,000 3 HBe Ag 313 4 Anti-HBe 313 5 HBs Ag (screening) 200 6 Anti-HBs 250 7 HCV RNA 3,000 8 PPD TEST 141
101 年 7 月 3 日第一次院內開會 由免疫風濕科向藥學部 檢驗部 醫事部 科績效中心解說此次風險管理計畫 ( 廠商合作計劃 ) 內容 主要使用科別為免疫風濕 小兒免疫 皮膚科 ( 乾癬患者 ) 胃腸肝膽科 ( 潰瘍性腸炎 ), 討論臨床作業相關資訊作業流程需求如下 : 檢驗部為此計劃所補助的 IGRAs HBV DNA HCV RNA 各增設一個檢驗碼, 為廠商補助及限定科別專用 醫師只要於開立前述廠商專用補助檢驗碼之醫囑時, 檢驗單畫面點選適用藥名 ( 廠商記帳代號 ); 於批價時, 由系統設控提示事務員依檢驗單廠商代號自動記帳 隔月初, 出納收入系統將跑出每月記帳內容, 將另請資訊部撰寫報表 - 開立補助檢驗碼之病患與其使用 Anti-TNF 藥品清單, 供複核醫師是否開錯廠商補助檢驗碼 此案適用院區 : 彰基體系醫院 - 總院及分院 合作醫院 - 佑民 員生
101 年 7 月 3 日第二次開會 上述作業需求之資訊系統功能設定流程之討論 資訊部 科務績效中心 醫事部門診事務課
101 年 7 月 免疫風濕科 / 胸腔科聯合討論會 臨床案例與文獻討論 風濕科之風險管理計畫 潛伏性肺結核之預防性治療 彰化縣衛生局之治療規範 轉介時機 轉介醫師之名單
101 年 8 月 免疫風濕科 / 肝膽腸胃科聯合討論會 預防性抗病毒藥物之開立 高風險病人追蹤的建議 院內一致性處理原則 轉介時機 轉介醫師之名單
101 年 8 月 科務績效中心科管理師協助與廠商討論及確認補助合約內容 101 年 9 月 21 日 完成合約審核作業及記帳碼申請作業, 並通知醫事部與資訊部進行相關記帳碼設定及系統程式修改 ; 101 年 9 月 21 日 ~9 月 24 日 由總院科務績效中心科管理師以 mail 方式通知合作醫院如佑民 員生加入此補助案, 並陸續與廠商完成簽約程序 2012 年 9 月 : 全台灣第一家醫院完成
101 年 10 月 22 日 通知免疫風濕科進行相關資訊系統功能測試, 11 月份體系各院區正式上線 101 年 10 月檢驗部 combined meeting 101 年 12 月風濕科科內會議 102 年 3 月招集全院風險管理計畫相關臨床科別 免疫風濕科 皮膚科 小兒免疫科 肝膽胃腸科 胸腔科
Anti-B cell Anti-TNF Anti-T cell Anti-IL6
其他生物製劑陸續簽約加入本院風險管理計畫 生物製劑種類 藥品名稱 簽約時間 Anti-TNF Enbrel 101.10.01 Anti-TNF Humira 101.11.01 Anti-B cell Mabthera 102.04.01 Anti-TNF Simponi 102.06.01 Anti-IL12/23 Stelara 102.07.01 Anti-T cell Orencia 102.09.13 Anti-B cell Benlysta
生物製劑風險管理計畫 在彰基 醫療與行政單位之高效率 藥學部 檢驗部 科務績效中心 醫事部 資訊部 定期跨科討論 施行細節與轉介流程 特殊個案討論 院內一致性處理原則 所有科別共同討論與宣導 分院
遭遇之問題 1. 醫師配合度不同 2. 針對高風險族群建議的處置 ( 例如 HBV 帶原者或 occult HBV 皆建議預防性使用抗病毒藥 ), 健保並無給付, 病人需自費, 因此執行率受影響 且一旦病人不願自費使用, 風濕病學會或 TFDA 之 RMP 建議中沒有提及該如何監測或處置 3. 風濕病學會所公告之 RMP 準則, 部分內容仍有爭議, 例如潛伏性結核檢測陽性, 是否該用藥 (INH), 學界 ( 胸腔科 風濕科 ) 仍有不一致之看法 4. 他科醫師 ( 如胸腔科或感染科 ) 不瞭解 anti-tnf 之感染副作用與 RMP 內容, 以至於無法與本科醫師配合甚至有質疑之情形 ( 此部分建議由透過該學會對會員醫師宣導 ) 5. 學會所公告之 RMP 建議, 仍不夠詳細, 例如小兒科病人的監測 ( 定期 CXR) 與處置方式 (INH 使用 ) 是否也一樣, 並未提及
可思考的建議 1. 應將建議中所提之自費藥物 ( 例如抗病毒藥物, 此部分生物製劑藥商並未補助 ) 改為健保給付, 否則造成處置的不統一 2.RMP 中關於 HBV 和 TB 的監測與處置內容, 建議經由肝膽科學會 胸腔科學會與感染科學會對該會員醫師公告與宣導, 以利於各醫院於院內進行跨科合作時溝通順暢 3. 會使用到 anti-tnf 的相關科 ( 小兒科 皮膚科 胃腸科 ), 亦應由該科之學會對該會員醫師宣導 RMP 施行內容, 以避免全國或同一家醫院內做法不一致 4. 或許可考慮由衛生主管機關以強制登錄 RMP 資料方式 ( 仿照呼吸器或洗腎登錄制度 ), 使 RMP 執行統一與貫徹 ; 並可經由建立本土資料, 對於目前仍缺共識與國際指引的部分 ( 如 occult HBV 和 latent TB 的預防性處置 ), 可擬訂出更具實證之處理指引
生物製劑風險管理計畫 在台灣 台灣本土病人族群的特徵 B 型肝炎, 結核病 無完整的實證資料與國際指引 執行細節的制訂 非 anti-tnf 機轉的生物製劑之影響 成效?
國外的經驗 10 5 Person-year Screen & tx of latent TB 2000 1800 1600 1400 1893 1620 1620 1200 1000 800 600 400 200 0 0 ETN 52.5 0 ETN 383 176 114 187.5 215 136144 9.3 39 540 490 83 91 0 17 0 570 570 IFN ADA ETN Gomez-Reino 2003 (Spain) IFN, infliximab ADA, adalimumab ETA, etanercept Wolfe 2004 (USA) Gomez-Reino 2007 (Spain) Tubach 2009 (France) Dixon 2010 (UK) Kim 2011 (Korea) Winthrop 2013 (USA) Taiwan 2003 2011 All anti-tnf user YM Chiu, HY Lin, et al. (2013) ACR annular meeting, San Diego
謝謝與指教