猿 员 园 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 澡 贼 贼 责 : 辕 辕 憎 憎 憎 援 遭 蚤 燥 贼 澡 藻 则 援 燥 则 早 悦 澡 蚤 灶 允 悦 葬 灶 糟 藻 则 月 蚤 燥 贼 澡 藻 则, 允 怎 灶 援 圆 园 园 怨, 灾 燥 造 援 员 远, 晕 燥 援 猿 阅 韵 陨 : 员 园 援 猿 愿 苑 圆 辕 躁 援 蚤 泽 泽 灶 援 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 援 圆 园 园 怨 援 园 猿 援 园 圆 圆 综 述 化 疗 增 强 肿 瘤 免 疫 原 性 的 研 究 进 展 悦 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 藻 灶 澡 葬 灶 糟 藻 泽 贼 澡 藻 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 早 藻 灶 蚤 糟 蚤 贼 赠 燥 枣 贼 怎 皂 燥 则 泽 : 葬 灶 葬 凿 增 葬 灶 糟 藻 员, 圆 猿 蔡 摇 凯 综 述 ; 陈 复 兴 源, 张 南 征 审 阅 ( 员 援 徐 州 医 学 院, 江 苏 徐 州 摇 圆 圆 员 园 园 圆 ; 圆 援 中 国 人 民 解 放 军 第 愿 员 医 院 放 疗 科, 江 苏 南 京 摇 圆 员 园 园 园 圆 ; 猿 援 中 国 人 民 解 放 军 第 怨 苑 医 院 实 验 科, 江 苏 徐 州 摇 圆 圆 员 园 园 源 ; 源 援 中 国 人 民 解 放 军 第 怨 苑 医 院 消 化 肿 瘤 内 科, 江 苏 徐 州 摇 圆 圆 员 园 园 源 ) [ 摘 摇 要 ] 摇 化 学 治 疗 作 为 肿 瘤 常 规 治 疗 的 中 坚 力 量, 其 目 的 是 杀 伤 肿 瘤 细 胞, 但 由 于 化 疗 药 物 对 机 体 免 疫 系 统 也 有 一 定 程 度 的 杀 伤 或 抑 制 效 应, 因 而 以 往 普 遍 认 为 化 疗 与 免 疫 治 疗 在 功 能 上 是 拮 抗 的 新 近 研 究 发 现, 一 些 化 疗 药 物 可 以 通 过 增 强 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 促 进 肿 瘤 细 胞 释 放 内 源 性 危 险 信 号 以 及 抑 制 调 节 性 栽 细 胞 ( 则 藻 早 怎 造 葬 贼 燥 则 赠 栽 糟 藻 造 造, 栽 则 藻 早 ) 等 机 制 增 强 肿 瘤 的 免 疫 原 性, 介 导 抗 肿 瘤 免 疫, 对 肿 瘤 的 整 体 化 疗 效 果 有 其 独 特 的 贡 献 依 据 化 疗 后 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 的 不 同 变 化, 设 计 相 应 的 治 疗 方 案, 将 化 疗 和 免 疫 治 疗 有 机 结 合, 将 最 终 提 高 肿 瘤 的 治 疗 效 果 [ 关 键 词 ] 摇 化 疗 ; 免 疫 治 疗 ; 肿 瘤 ; 免 疫 原 性 [ 中 图 分 类 号 ] 摇 砸 苑 猿 园 援 猿 园 ; 砸 苑 猿 园 援 缘 摇 摇 摇 摇 [ 文 献 标 志 码 ] 摇 粤 摇 摇 摇 摇 [ 文 章 编 号 ] 摇 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 ( 圆 园 园 怨 ) 园 圆 鄄 园 猿 员 园 鄄 园 缘 摇 摇 肿 瘤 的 化 疗 主 要 是 通 过 细 胞 毒 药 物 对 肿 瘤 细 胞 进 行 杀 伤, 但 同 时 不 可 避 免 地 会 对 正 常 细 胞 产 生 一 定 程 度 的 杀 伤, 包 括 在 抗 肿 瘤 免 疫 中 起 主 要 作 用 的 淋 巴 细 胞 化 疗 常 引 起 肿 瘤 细 胞 凋 亡, 而 长 久 以 来 认 为 凋 亡 细 胞 无 免 疫 原 性, 或 诱 导 免 疫 耐 受, 因 而 普 遍 认 为 化 疗 和 免 疫 治 疗 在 功 能 上 是 拮 抗 的 然 而 近 来 越 来 越 多 的 [ 员 鄄 猿 ] 研 究 显 示, 部 分 化 疗 药 物 可 以 通 过 多 种 机 制 增 强 肿 瘤 的 免 疫 原 性, 介 导 抗 肿 瘤 免 疫 应 答, 这 些 免 疫 反 应 对 肿 瘤 化 疗 的 疗 效 有 其 独 特 的 贡 献 因 此, 通 过 研 究 化 疗 中 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 改 变 的 机 制 可 进 一 步 探 索 肿 瘤 免 疫 治 疗 与 传 统 化 疗 有 机 结 合 的 策 略 员 摇 化 疗 介 导 肿 瘤 细 胞 应 激 反 应 及 死 亡 的 免 疫 原 性 特 征 化 疗 药 物 既 可 通 过 分 化 或 增 殖 阻 滞 抑 制 肿 瘤 细 胞, 使 其 永 久 处 于 休 止 期 ( 即 细 胞 衰 退 ), 也 可 以 直 接 诱 导 肿 瘤 细 胞 死 亡 细 胞 死 亡 包 括 凋 亡 坏 死 自 噬 性 死 亡 和 有 丝 分 裂 崩 溃 等 化 疗 最 常 见 的 是 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡, 凋 亡 主 要 形 态 学 特 征 为 细 胞 固 缩 成 圆 形 或 椭 圆 形 胞 膜 绒 毛 皱 缩 膜 发 泡 核 固 缩 及 核 破 碎 等, 最 终 形 成 凋 亡 小 体, 被 吞 噬 细 胞 吞 噬 和 清 除 最 初 对 凋 亡 的 认 识 源 自 程 序 性 细 胞 死 亡 ( 责 则 燥 鄄 早 则 葬 皂 皂 藻 凿 糟 藻 造 造 凿 藻 葬 贼 澡, 孕 悦 阅 ), 后 者 通 常 指 在 发 育 过 程 中 定 时 出 现 的 生 理 性 刺 激 诱 导 的 细 胞 死 亡, 是 机 体 稳 态 的 重 要 保 证, 此 时 凋 亡 是 非 免 疫 原 性 的 或 是 致 耐 受 性 的, 因 而 常 使 人 认 为 凋 亡 就 等 同 于 非 免 疫 原 性 或 免 疫 耐 受 但 事 实 并 非 如 此 简 单, 首 先 凋 亡 是 一 个 形 态 学 概 念, 从 生 物 化 学 的 角 度 看 凋 亡 是 异 质 性 的, 可 由 不 同 凋 亡 信 号 介 导, 表 现 为 刺 激 特 异 性 反 应 ; 其 次 细 胞 死 亡 前 应 激 反 应 的 多 样 性 决 定 了 凋 亡 小 体 表 面 组 成 及 特 征 的 多 样 性 ; 第 三, 凋 亡 过 程 是 涉 及 多 种 蛋 白 水 解 酶 参 与 的 级 联 反 应 ( 包 括 糟 葬 泽 责 葬 泽 藻 和 非 糟 葬 泽 责 葬 泽 藻 家 族 ); 第 四, 研 [ 源 ] 究 发 现 流 感 病 毒 诱 导 的 凋 亡 细 胞, 不 论 体 内 还 是 体 外 均 可 诱 发 免 疫 应 答 ; 小 鼠 体 内 注 射 凋 亡 的 肿 瘤 细 胞 [ 缘 可 以 监 测 到 抗 肿 瘤 免 疫 反 应 ], 可 见 凋 亡 细 胞 既 可 是 非 免 疫 原 性 的, 也 可 是 免 疫 原 性 的 这 对 凋 亡 等 同 于 非 免 疫 原 性 提 出 了 强 有 力 的 的 挑 战 郧 葬 皂 则 藻 噪 藻 造 葬 泽 澡 增 蚤 造 蚤 [ 远 ] 等 进 一 步 发 现, 坏 死 的 肿 瘤 细 胞 会 降 低 肿 瘤 特 异 性 悦 阅 愿 栽 细 胞 的 功 能, 而 凋 亡 的 肿 瘤 细 胞 却 能 增 强 抗 肿 瘤 的 免 疫 应 答 当 然, 虽 然 部 分 化 疗 药 物 可 以 介 导 免 疫 原 性 的 肿 [ 苑 瘤 细 胞 应 激 或 死 亡 ], 但 仍 有 相 当 多 化 疗 药 物 介 导 的 肿 瘤 细 胞 死 亡 是 非 免 疫 原 性 的, 或 者 还 未 进 行 深 入 研 究 圆 摇 圆 援 员 摇 化 疗 介 导 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 增 加 的 机 制 化 疗 促 进 免 疫 原 性 分 子 在 肿 瘤 细 胞 上 的 表 达 生 理 状 态 下 凋 亡 细 胞 表 面 表 达 可 食 性 信 号, 如 磷 脂 酰 丝 氨 酸 ( 责 澡 燥 泽 责 澡 葬 贼 蚤 凿 赠 造 泽 藻 则 蚤 灶 藻, 孕 杂 ) 的 外 翻, 便 于 吞 噬 细 胞 ( 主 要 是 巨 噬 细 胞, 酝 φ) 的 识 别 和 吞 噬 清 除, 同 时 产 生 的 抗 炎 细 胞 因 子 确 保 死 亡 细 胞 的 清 除 是 非 免 疫 原 性 的, 这 有 利 于 维 持 机 体 免 疫 稳 态 化 疗 后 肿 瘤 细 胞 膜 除 表 达 孕 杂 外, 还 表 达 一 些 具 有 免 疫 原 性 的 蛋 白 分 子, 如 热 休 克 蛋 白 ( 澡 藻 葬 贼 泽 澡 燥 糟 噪 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 泽, 匀 杂 孕 泽 ) 钙 结 合 [ 基 金 项 目 ] 摇 南 京 军 区 医 学 科 学 技 术 研 究 十 一 五 计 划 课 题 ( 晕 燥 援 园 远 酝 粤 源 缘 ) 杂 怎 责 责 燥 则 贼 藻 凿 遭 赠 贼 澡 藻 员 员 贼 澡 枣 蚤 增 藻 鄄 赠 藻 葬 则 责 造 葬 灶 燥 枣 酝 藻 凿 蚤 糟 葬 造 杂 糟 蚤 藻 灶 糟 藻 葬 灶 凿 栽 藻 糟 澡 灶 燥 造 燥 早 赠 砸 藻 泽 藻 葬 则 糟 澡 孕 则 燥 早 则 葬 皂 蚤 灶 晕 葬 灶 躁 蚤 灶 早 酝 蚤 造 蚤 贼 葬 则 赠 粤 则 藻 葬 悦 燥 皂 皂 葬 灶 凿 ( 晕 燥 援 园 远 酝 粤 源 缘 ) [ 作 者 简 介 ] 摇 蔡 摇 凯 ( 员 怨 苑 苑 原 ), 硕 士 研 究 生, 主 要 从 事 肿 瘤 过 继 免 疫 治 疗 方 面 的 研 究 通 讯 作 者 ( 悦 燥 则 则 藻 泽 责 燥 灶 凿 蚤 灶 早 葬 怎 贼 澡 燥 则 ) 援 耘 鄄 皂 葬 蚤 造 : 糟 澡 藻 灶 早 枣 怎 曾 蚤 灶 怨 苑 岳 员 远 猿 援 糟 燥 皂
蔡 摇 凯, 等 援 化 疗 增 强 肿 瘤 免 疫 原 性 的 研 究 进 展 猿 员 员 蛋 白 ( 糟 葬 造 则 藻 贼 蚤 糟 怎 造 蚤 灶 ) 等, 或 者 使 一 些 肿 瘤 细 胞 低 表 达 的 膜 蛋 白 ( 肿 瘤 免 疫 逃 逸 的 机 制 之 一 ) 表 达 增 加, 如 晕 运 郧 圆 阅 ( 灶 葬 贼 怎 则 葬 造 噪 蚤 造 造 藻 则 早 则 燥 怎 责 圆 皂 藻 皂 遭 藻 则 阅 ) 配 体 酝 匀 悦 陨 类 分 子 等 圆 援 员 援 员 摇 阅 晕 粤 损 伤 反 应 摇 当 肿 瘤 细 胞 受 到 内 在 的 致 癌 性 刺 激 ( 燥 灶 糟 燥 早 藻 灶 蚤 糟 泽 贼 则 藻 泽 泽 ) 或 外 部 的 阅 晕 粤 损 伤 因 素, 如 电 离 辐 射 拓 扑 异 构 酶 抑 制 剂 作 用 时, 毛 细 血 管 扩 张 性 共 济 失 调 症 突 变 蛋 白 ( 葬 贼 葬 曾 蚤 葬 贼 藻 造 葬 灶 早 蚤 藻 糟 贼 葬 泽 蚤 葬 皂 怎 贼 葬 贼 藻 凿, 粤 栽 酝 ) 和 检 测 点 激 酶 员 ( 糟 澡 藻 糟 噪 责 燥 蚤 灶 贼 噪 蚤 灶 葬 泽 藻 员, 悦 匀 运 员 ) 等 [ 愿 肿 瘤 抑 制 性 蛋 白 分 子 和 下 游 转 录 因 子 责 缘 猿 被 激 活 ] ; 同 时 晕 运 郧 圆 阅 配 体 砸 葬 藻 员 ( 则 藻 贼 蚤 灶 燥 蚤 糟 葬 糟 蚤 凿 藻 葬 则 造 赠 蚤 灶 凿 怎 糟 蚤 遭 造 藻 早 藻 灶 藻 鄄 员 ) 表 达 上 调 ( 粤 栽 酝 依 赖 或 悦 匀 运 员 依 赖 方 式, 而 不 依 赖 责 缘 猿 ) [ 怨 ], 这 有 利 于 晕 运 郧 圆 阅 阳 性 细 胞 ( 晕 运 晕 运 栽 栽 及 活 化 的 悦 阅 愿 栽 细 胞 ) 杀 伤 肿 瘤 细 胞 发 挥 免 疫 监 视 功 能 责 缘 猿 虽 不 是 阅 晕 粤 损 伤 诱 导 肿 瘤 细 胞 表 达 晕 运 郧 圆 阅 配 体 所 必 需, 但 其 可 介 导 细 胞 程 序 性 死 亡, 体 外 表 现 为 细 胞 周 期 阻 滞, 体 内 可 触 发 固 有 免 疫 反 应, 有 助 于 肿 瘤 的 清 除 圆 援 员 援 圆 摇 死 亡 受 体 摇 栽 晕 云 相 关 的 凋 亡 诱 导 配 体 受 体 ( 栽 砸 粤 陨 蕴 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则, 栽 砸 粤 陨 蕴 鄄 砸 ) 和 云 葬 泽 辕 悦 阅 怨 缘 均 是 重 要 的 死 亡 受 体, 可 介 导 细 胞 凋 亡 栽 砸 粤 陨 蕴 鄄 砸 目 前 共 发 现 缘 种, 其 中 栽 砸 粤 陨 蕴 鄄 砸 员 辕 阅 砸 源 和 栽 砸 粤 陨 蕴 鄄 砸 圆 辕 阅 砸 缘 可 以 激 活 糟 葬 泽 责 葬 泽 藻 和 核 转 录 因 子 晕 云 鄄 κ 月, 诱 导 细 胞 凋 亡 ; 而 栽 砸 粤 陨 蕴 鄄 砸 猿 辕 阅 糟 砸 员 栽 砸 粤 陨 蕴 鄄 砸 源 辕 阅 糟 砸 圆 及 骨 保 护 蛋 白 ( 燥 泽 鄄 贼 藻 燥 责 则 燥 贼 藻 早 藻 则 蚤 灶, 韵 孕 郧 ) 为 诱 饵 受 体 ( 凿 藻 糟 燥 赠 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 ), 可 保 [ 员 园 ] 护 细 胞 免 于 栽 砸 粤 陨 蕴 介 导 的 调 亡 酝 葬 贼 贼 葬 则 燥 造 造 燥 等 将 多 种 肿 瘤 细 胞 分 别 经 细 胞 毒 药 物 依 托 伯 甙 顺 铂 多 柔 比 星 预 处 理 后, 再 与 晕 运 栽 细 胞 共 培 养, 结 果 发 现 肿 瘤 细 胞 对 晕 运 栽 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 作 用 敏 感 性 增 加 ; 进 一 步 检 测 发 现 细 胞 毒 药 物 预 处 理 后 的 肿 瘤 细 胞, 表 面 阅 砸 缘 和 云 葬 泽 表 达 增 高, 提 示 这 些 药 物 可 通 过 增 加 肿 瘤 细 胞 阅 砸 缘 及 云 葬 泽 等 死 亡 受 体 的 表 达 从 而 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡 喜 树 碱 类 药 物 拓 扑 替 康 也 可 通 过 促 进 胶 质 瘤 细 胞 [ 员 员 表 面 云 葬 泽 的 上 调 增 加 机 体 对 瘤 细 胞 的 免 疫 清 除 ] 圆 援 员 援 猿 摇 肿 瘤 抗 原 摇 肿 瘤 抗 原 是 影 响 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 的 一 个 关 键 因 素 但 肿 瘤 抗 原 表 达 呈 异 质 性 且 遗 传 不 稳 定, 机 体 的 免 疫 细 胞 往 往 无 法 有 效 识 别, 从 而 导 致 肿 瘤 免 疫 逃 逸 化 疗 药 物 可 通 过 调 节 肿 瘤 抗 原 表 达 的 质 或 量, 改 变 肿 瘤 细 胞 的 免 疫 原 性 去 甲 基 化 制 剂 缘 鄄 氮 鄄 圆 忆 鄄 脱 氧 胞 苷 ( 缘 鄄 粤 扎 葬 鄄 悦 凿 砸 燥 则 阅 粤 悦 ) 可 以 上 调 肿 瘤 细 胞 癌 鄄 睾 丸 抗 原 ( 糟 葬 灶 糟 藻 则 鄄 贼 藻 泽 贼 蚤 泽 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 泽, 悦 栽 粤 泽 ) 如 酝 粤 郧 耘 鄄 [ 员 圆 ] 员 酝 粤 郧 耘 鄄 猿 晕 再 鄄 耘 杂 韵 鄄 员 等 的 表 达, 继 而 促 进 机 体 对 肿 瘤 细 胞 的 免 疫 识 别 缘 鄄 氟 尿 嘧 啶 ( 缘 鄄 云 哉 ) 或 基 于 缘 鄄 云 哉 [ 员 猿 的 联 合 化 疗 可 以 促 进 肿 瘤 相 关 抗 原 如 悦 耘 粤 的 表 达 ] 利 用 拓 扑 异 构 酶 Ⅰ 抑 制 剂 伊 立 替 康 ( 悦 孕 栽 鄄 员 员 ) 诱 导 人 结 直 肠 癌 细 胞 悦 燥 造 燥 圆 园 缘 表 达 肿 瘤 特 异 性 蕴 再 远 阅 辕 耘 源 愿 抗 原, 再 联 合 靶 向 蕴 再 远 阅 辕 耘 源 愿 的 单 抗, 可 以 产 生 明 显 的 抗 [ 员 源 ] 肿 瘤 效 应 圆 援 员 援 源 摇 酝 匀 悦 Ⅰ 类 分 子 及 共 刺 激 分 子 摇 肿 瘤 细 胞 酝 悦 匀 Ⅰ 类 分 子 及 共 刺 激 分 子 是 效 应 栽 细 胞 识 别 杀 伤 肿 瘤 细 胞 所 必 须 缘 鄄 云 哉 顺 铂 喜 树 碱 活 性 代 谢 产 物 杂 晕 鄄 猿 愿 等 均 可 诱 导 结 直 肠 癌 细 胞 酝 匀 悦 陨 类 分 子 的 表 达 [ 员 缘 ] 阅 粤 悦 除 诱 导 肿 瘤 抗 原 表 达 外, 也 可 诱 导 酝 匀 悦 陨 类 分 子 及 陨 悦 粤 酝 鄄 员 的 表 达, 从 而 介 导 更 为 有 效 的 细 胞 毒 栽 细 胞 [ 员 远 ( 糟 赠 贼 燥 贼 燥 曾 蚤 糟 栽 造 赠 皂 责 澡 燥 糟 赠 贼 藻, 悦 栽 蕴 ) 的 杀 伤 ] 此 外, 美 法 仑 丝 裂 霉 素 悦 阿 糖 胞 苷 等 还 可 以 上 调 肿 瘤 细 胞 表 面 共 刺 激 分 子 月 苑 鄄 员 辕 月 苑 鄄 圆 的 表 达, 下 调 肿 瘤 细 胞 表 面 抑 制 性 分 子 月 苑 鄄 匀 员 的 表 达, 进 而 促 进 栽 细 胞 对 肿 瘤 细 胞 [ 员 苑 的 杀 伤 ] 圆 援 员 援 缘 摇 钙 结 合 蛋 白 摇 凋 亡 早 期 出 现 的 孕 杂 外 翻 促 进 其 被 吞 噬 细 胞 识 别 和 吞 噬 [ 主 要 是 酝 φ 而 不 是 树 突 状 细 胞 ( 凿 藻 灶 凿 则 蚤 贼 蚤 糟 糟 藻 造 造, 阅 悦 )], 由 于 酝 φ 同 时 释 放 抑 制 性 细 胞 因 子, 如 栽 郧 云 鄄 β 和 陨 蕴 鄄 员 园 等, 这 时 凋 亡 往 往 是 非 免 疫 原 性 的 要 使 凋 亡 细 胞 具 有 免 疫 原 性, 凋 亡 细 胞 及 相 关 蛋 白 分 子 必 须 首 先 或 主 要 由 阅 悦 吞 噬 和 处 理 方 可 活 化 特 异 性 免 疫 应 答 钙 结 合 蛋 白 ( 糟 葬 造 则 藻 贼 蚤 糟 怎 造 蚤 灶, 悦 砸 栽 ) 正 常 情 况 下 位 于 内 圆 圆 质 网 腔 内, 调 节 悦 葬 信 号 及 悦 葬 稳 态 在 奥 沙 利 铂 及 蒽 环 类 等 化 疗 药 物 作 用 下, 内 质 网 中 钙 结 合 蛋 白 ( 藻 灶 鄄 凿 燥 鄄 悦 砸 栽 ) 很 早 即 可 被 诱 导 外 翻 至 细 胞 外 膜 上 ( 藻 糟 贼 燥 鄄 [ 员 愿 鄄 员 怨 悦 砸 栽 )( 体 外 实 验 大 约 员 澡 内 ] ), 早 于 孕 杂 的 外 翻 藻 糟 贼 燥 鄄 悦 砸 栽 的 暴 露 不 是 凋 亡 的 一 种 共 性, 悦 砸 栽 缺 乏 不 能 阻 碍 细 胞 凋 亡, 但 可 抑 制 吞 噬 细 胞 对 凋 亡 细 胞 的 清 除 虽 然 藻 糟 贼 燥 鄄 悦 砸 栽 并 不 能 介 导 阅 悦 成 熟, 但 阅 悦 吞 噬 藻 糟 贼 燥 鄄 悦 砸 栽 是 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 凋 亡 的 重 要 步 骤 敲 除 肿 瘤 细 胞 中 悦 砸 栽 基 因 或 抗 体 中 和 悦 砸 栽 后, 凋 亡 肿 瘤 细 胞 的 [ 员 愿 免 疫 原 性 随 之 消 失 ], 将 重 组 悦 砸 栽 导 入 非 免 疫 原 性 的 [ 圆 园 凋 亡 肿 瘤 细 胞 可 恢 复 肿 瘤 细 胞 的 免 疫 原 性 ] 需 注 意 的 是, 由 于 不 同 肿 瘤 细 胞 甚 至 是 同 一 群 肿 瘤 细 胞 由 于 蛋 白 组 学 蛋 白 质 鄄 蛋 白 质 相 互 作 用 及 表 观 遗 传 学 上 的 差 异, 并 非 所 有 的 肿 瘤 细 胞 在 药 物 作 用 后, 都 出 现 [ 圆 员 悦 砸 栽 的 暴 露 ] 但 化 疗 药 物 诱 导 肿 瘤 细 胞 悦 砸 栽 暴 露 是 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 凋 亡 的 一 个 重 要 方 面, 利 用 这 一 点 进 行 预 后 评 估 或 通 过 药 物 促 进 悦 砸 栽 暴 露 以 增 加 化 [ 员 怨 疗 疗 效 的 等 是 此 领 域 研 究 的 热 点 ] 圆 援 员 援 远 摇 匀 杂 孕 泽 摇 匀 杂 孕 泽 是 细 胞 在 应 激 状 态 下 激 活 的 一 类 伴 侣 分 子, 促 进 胞 内 新 生 蛋 白 质 及 错 误 折 叠 蛋 白 的 正 确 折 叠, 还 可 促 进 损 伤 蛋 白 质 的 降 解, 防 止 蛋 白 质 聚 集 匀 杂 孕 泽 在 细 胞 内 和 细 胞 外 时 具 有 不 同 的 功 能 胞 内 匀 杂 孕 泽 可 防 止 致 死 性 损 伤 及 细 胞 凋 亡, 具 有 保 护 功 能 肿 瘤 细 胞 内 匀 杂 孕 泽 常 过 度 表 达, 此 为 肿 瘤 细 胞 抵 抗 化 疗 及 免 疫 逃 逸 的 一 个 手 段, 肿 瘤 细 胞 内 高 表 达 匀 杂 孕 泽
猿 员 圆 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志, 圆 园 园 怨 年 远 月, 员 远 ( 猿 ) [ 圆 圆 ] 常 提 示 临 床 预 后 较 差 及 转 移 高 危 性 相 反, 胞 外 匀 杂 孕 ( 泽 包 括 细 胞 外 及 细 胞 外 膜 上 ) 具 有 免 疫 刺 激 性, 胞 外 匀 杂 孕 泽 与 肿 瘤 抗 原 形 成 匀 杂 孕 鄄 肽 复 合 物 被 阅 悦 上 栽 蕴 砸 源 和 悦 阅 员 源 识 别 后 交 叉 提 呈 给 悦 阅 愿 栽 细 胞, 诱 导 特 异 性 [ 圆 猿 ] 免 疫 应 答 ; 此 外, 匀 杂 孕 泽 作 用 于 阅 悦 表 面 的 栽 蕴 砸 圆 和 栽 蕴 砸 源, 可 上 调 悦 阅 愿 远 悦 阅 源 园 表 达, 促 进 阅 悦 成 熟, 匀 杂 孕 苑 园 还 可 促 进 阅 悦 分 泌 栽 晕 云 鄄 α 陨 蕴 鄄 员 β 陨 蕴 鄄 员 圆 陨 蕴 鄄 远 及 郧 酝 鄄 悦 杂 云 [ 圆 源 等 促 炎 因 子, 进 一 步 增 强 免 疫 反 应 ] 应 激 辕 死 亡 细 胞 表 面 的 匀 杂 孕 泽 还 可 通 过 晕 运 细 胞 抑 制 性 受 体 复 合 物 悦 阅 怨 源 辕 晕 运 郧 圆 粤, 抑 制 匀 蕴 粤 鄄 耘 鄄 肽 复 合 物 [ 圆 缘 鄄 圆 远 的 识 别, 进 而 激 活 晕 运 细 胞, 介 导 晕 运 细 胞 的 杀 伤 ] ; 此 外 匀 杂 孕 苑 园 还 可 以 通 过 悦 型 选 择 素 受 体 结 合 域 激 活 [ 圆 苑 晕 运 细 胞 ] 在 应 激 情 况 下 ( 药 物 辐 射 等 ) 肿 瘤 细 胞 表 面 匀 杂 孕 泽 表 达 增 加, 也 增 强 了 晕 运 细 胞 介 导 杀 伤 作 [ 圆 愿 用 ] [ 圆 怨 ] 实 验 还 发 现, 利 用 肿 瘤 细 胞 自 身 匀 杂 孕 怨 园 处 理 后 的 晕 运 细 胞, 其 表 面 晕 运 郧 圆 阅 或 晕 运 责 源 远 等 表 达 增 加 蛋 白 酶 抑 制 剂 硼 替 佐 米 处 理 骨 髓 瘤 后, 瘤 细 胞 表 [ 圆 怨 面 匀 杂 孕 怨 园 表 达 上 调, 并 促 进 阅 悦 成 熟 ] 可 见 肿 瘤 细 胞 表 面 匀 杂 孕 ( 泽 尤 其 是 匀 杂 孕 苑 园 辕 怨 园 ) 在 应 激 状 态 下 表 达 的 增 加, 是 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 的 重 要 体 现 圆 援 圆 摇 化 疗 导 致 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 物 质 的 释 放 肿 瘤 细 胞 坏 死 过 程 中 可 伴 有 陨 蕴 鄄 远 陨 蕴 鄄 员 β 及 栽 晕 云 鄄 α 等 促 炎 因 子 的 释 放, 这 些 细 胞 因 子 可 诱 导 相 关 免 疫 应 答 此 外, 肿 瘤 细 胞 不 论 是 坏 死 还 是 凋 亡, 其 释 放 的 成 份 中 还 有 一 些 重 要 的 非 细 胞 因 子 性 物 质, 它 们 自 身 就 具 有 免 疫 原 性, 或 释 放 后 与 胞 外 基 质 作 用 后 产 生 免 疫 [ 猿 园 原 性 物 质, 从 而 介 导 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 ] 圆 援 圆 援 员 摇 高 速 泳 动 族 蛋 白 月 员 ( 澡 蚤 早 澡 鄄 皂 燥 遭 蚤 造 蚤 贼 赠 早 则 燥 怎 责 遭 燥 曾 员, 匀 酝 郧 月 员 ) 摇 匀 酝 郧 月 员 是 一 个 进 化 上 高 度 保 守 的 阅 晕 粤 结 合 蛋 白, 参 与 阅 晕 粤 的 转 录 复 制 等 过 程 肿 瘤 细 胞 中 匀 酝 郧 月 员 高 表 达 与 其 加 速 细 胞 周 期 更 替 促 进 转 录 等 功 能 密 切 相 关 胞 外 匀 酝 郧 月 员 首 先 发 现 的 是 其 炎 性 介 质 功 能, 匀 酝 郧 月 员 通 过 与 糖 基 化 终 末 产 物 受 体 ( 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 枣 燥 则 葬 凿 增 葬 灶 糟 藻 凿 早 造 赠 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 藻 灶 凿 责 则 燥 凿 怎 糟 贼 泽, 砸 粤 郧 耘 ) 栽 蕴 砸 圆 栽 蕴 砸 源 等 作 用 后 介 导 全 身 炎 性 反 应 最 初 认 为 细 胞 只 有 坏 死 后 才 释 放 匀 酝 郧 月 员, 而 细 胞 凋 亡 时 并 不 释 放 匀 酝 郧 月 员, 其 后 [ 猿 员 ] 发 现 凋 亡 过 程 中 亦 会 有 匀 酝 郧 月 员 的 释 放 月 藻 造 造 等 用 依 托 泊 苷 及 喜 树 碱 类 药 物 诱 导 允 怎 则 噪 葬 贼 孕 葬 灶 糟 鄄 员 哉 怨 猿 苑 及 匀 藻 蕴 葬 细 胞 凋 亡 后, 可 检 测 出 凋 亡 细 胞 匀 酝 郧 月 员 的 释 放 [ 猿 圆 ] 粤 责 藻 贼 燥 澡 等 用 蒽 环 类 化 疗 药 物 多 柔 比 星 处 理 悦 栽 圆 远 或 酝 悦 粤 圆 园 缘 细 胞 员 愿 澡 后, 在 上 清 液 中 检 测 出 匀 酝 郧 月 员 ; 而 且 非 特 异 性 的 泛 糟 葬 泽 责 葬 泽 藻 泽 抑 制 剂 在 鄄 灾 粤 阅 鄄 云 酝 运 可 以 抑 制 匀 酝 郧 月 员 的 释 放 由 此 可 见, 化 疗 可 引 起 肿 瘤 细 胞 释 放 匀 酝 郧 月 员 匀 酝 郧 月 员 释 放 方 式 的 不 同 使 得 其 对 肿 瘤 细 胞 的 作 用 具 有 双 重 性 一 方 面, 肿 瘤 细 胞 自 身 指 数 级 增 殖 往 往 造 成 实 体 瘤 中 央 血 供 养 分 的 缺 乏 导 致 缺 氧, 继 而 细 胞 发 生 死 亡 及 匀 酝 郧 月 员 的 缓 慢 释 放, 通 过 匀 酝 郧 月 员 的 趋 化 作 用, 募 集 酝 φ 及 前 体 内 皮 细 胞 等 启 动 组 织 修 复 程 序, 匀 酝 郧 月 员 也 籍 此 启 动 了 血 管 生 成 开 关 ( 葬 灶 早 蚤 燥 早 藻 灶 藻 贼 蚤 糟 泽 憎 蚤 贼 糟 澡 ), 导 致 新 生 血 管 的 形 成, 这 些 有 利 于 肿 瘤 的 生 长 [ 猿 猿 和 转 移 ] ; 另 一 方 面, 当 肿 瘤 细 胞 受 到 辐 射 或 化 疗 药 物 处 理 后 会 引 起 匀 酝 郧 月 员 的 急 性 大 量 释 放, 此 时 匀 酝 郧 月 员 做 为 内 源 性 危 险 信 号, 募 集 不 成 熟 树 突 状 细 胞 ( 蚤 皂 皂 葬 贼 怎 则 藻 阅 悦, 蚤 阅 悦 ) 并 促 其 吞 噬 摄 取 凋 亡 的 肿 瘤 细 胞, 进 一 步 激 发 肿 瘤 特 异 性 栽 细 胞, 产 生 适 应 性 免 疫 反 应, 可 见 匀 酝 郧 月 员 的 释 放 是 肿 瘤 化 疗 同 时 诱 导 免 疫 应 答 的 途 径 之 一, 其 机 制 是 匀 酝 郧 月 员 与 阅 悦 细 胞 的 栽 蕴 砸 源 结 合, 抑 制 吞 噬 体 与 溶 酶 体 的 融 合, 防 止 被 阅 悦 吞 噬 的 肿 瘤 抗 原 进 一 步 降 解, 有 利 于 抗 原 的 处 理 和 提 呈 粤 责 藻 贼 燥 澡 [ 猿 圆 ] 等 发 现 耘 郧 苑 或 悦 栽 圆 远 细 胞 用 小 干 扰 砸 晕 粤 技 术 沉 默 匀 酝 郧 月 员 表 达 或 匀 酝 郧 月 员 抗 体 中 和 后, 再 用 蒽 环 类 药 物 处 理, 此 时 肿 瘤 细 胞 的 免 疫 原 性 丧 失 肿 瘤 患 者 在 进 行 蒽 环 类 药 物 化 疗 时, 影 响 匀 酝 郧 月 员 与 栽 蕴 砸 源 结 合 的 基 因 突 变 同 样 可 影 响 化 疗 的 免 疫 学 效 应, 那 些 栽 蕴 砸 源 等 位 基 因 功 能 缺 失 的 乳 腺 癌 患 者, 在 化 疗 后 肿 瘤 复 发 较 [ 苑 栽 蕴 砸 源 等 位 基 因 功 能 正 常 的 患 者 更 为 迅 速 ] 可 见, 在 部 分 化 疗 药 物 作 用 于 肿 瘤 细 胞 后, 引 起 匀 酝 郧 月 员 迅 速 大 量 的 释 放, 匀 酝 郧 月 员 募 集 并 激 活 蚤 阅 悦 细 胞, 促 进 阅 悦 成 熟 及 增 强 阅 悦 向 淋 巴 结 的 移 动, 通 过 增 加 抗 原 的 交 叉 提 呈 激 活 抗 原 特 异 性 悦 阅 愿 栽 细 胞, 最 终 增 强 了 化 疗 引 起 的 抗 肿 瘤 免 疫 效 应 圆 援 圆 援 圆 摇 核 酸 及 其 代 谢 产 物 圆 援 圆 援 圆 援 员 摇 基 因 组 双 链 阅 晕 粤 ( 早 藻 灶 燥 皂 蚤 糟 凿 燥 怎 遭 造 藻 鄄 泽 贼 则 葬 灶 凿 藻 凿 阅 晕 粤 ) 摇 在 外 来 病 原 微 生 物 ( 病 毒 细 菌 和 寄 生 虫 等 ) 感 染 时 外 源 性 核 酸 分 子 或 机 体 细 胞 损 伤 时 的 内 源 性 核 酸 分 子 ( 阅 晕 粤 或 砸 晕 粤 ) 可 以 通 过 栽 蕴 砸 依 赖 ( 栽 蕴 砸 猿 苑 愿 怨 ) 和 非 栽 蕴 砸 依 赖 性 ( 晕 蕴 砸 泽 样 受 体 砸 蕴 砸 泽 样 受 体 ) 途 径 激 活 机 体 固 有 免 疫 应 答 烷 化 剂 美 法 仑 和 苯 丁 酸 氮 芥 处 理 后 的 肿 瘤 细 胞, 能 上 调 阅 悦 表 面 酝 匀 悦 分 子 和 共 刺 激 分 子 的 表 达, 增 加 陨 蕴 鄄 员 圆 的 分 泌, 增 强 阅 悦 对 自 体 及 同 种 异 体 栽 细 胞 的 活 化 能 力 ; 同 时, 烷 化 剂 处 理 后 肿 瘤 细 胞 提 取 纯 化 的 阅 晕 粤 与 阅 悦 共 培 养 时, 同 样 可 以 促 进 阅 悦 成 熟 和 增 强 抗 原 提 呈 能 力, 充 分 说 明 某 些 烷 化 剂 所 至 肿 瘤 细 胞 的 阅 晕 粤 交 联 损 伤 具 有 一 定 的 免 疫 原 [ 猿 源 性 ] 但 并 不 是 所 有 的 致 阅 晕 粤 损 伤 的 化 疗 药 物 都 可 以 生 成 免 疫 原 性 的 阅 晕 粤, 丝 裂 霉 素 也 是 作 用 于 阅 晕 粤 杀 [ 猿 缘 伤 肿 瘤 细 胞, 但 此 时 肿 瘤 细 胞 并 不 具 有 免 疫 原 性 ] [ 猿 远 ] 圆 援 圆 援 圆 援 圆 摇 尿 酸 摇 尿 酸 是 嘌 呤 代 谢 的 终 产 物, 杂 澡 蚤 等 首 先 发 现 尿 酸 是 细 胞 死 亡 后 释 放 的 一 个 重 要 的 内 源 性 危 险 信 号, 可 以 激 活 阅 悦 和 酝 φ, 促 进 抗 原 的 交 叉 提 呈, [ 猿 苑 ] 最 终 活 化 悦 栽 蕴, 启 动 适 应 性 免 疫 应 答 匀 怎 等 发 现 用
蔡 摇 凯, 等 援 化 疗 增 强 肿 瘤 免 疫 原 性 的 研 究 进 展 猿 员 猿 环 磷 酰 胺 依 托 伯 甙 等 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡, 产 生 免 疫 排 斥 时, 尿 酸 水 平 是 升 高 的, 并 且 用 别 嘌 呤 醇 抑 制 尿 酸 的 产 生 或 尿 酸 酶 降 解 尿 酸 后, 对 肿 瘤 的 免 疫 排 斥 被 抑 制, 重 新 予 以 尿 酸 结 晶 又 可 增 强 肿 瘤 的 免 疫 排 斥 值 得 注 意 的 是, 可 溶 性 尿 酸 并 不 能 诱 导 阅 悦 的 成 熟, 只 有 尿 酸 钠 结 晶 ( 皂 燥 灶 燥 泽 燥 凿 蚤 怎 皂 怎 则 葬 贼 藻 皂 燥 灶 燥 澡 赠 凿 则 葬 贼 藻, 酝 杂 哉 酝 ) 才 能 激 活 阅 悦 和 酝 φ [ 猿 愿 ] 当 化 疗 导 致 细 胞 死 亡 ( 坏 死 或 凋 亡 ) 后, 尿 酸 的 释 放 加 上 细 胞 自 身 阅 晕 粤 和 辕 或 砸 晕 粤 降 解 产 生 的 尿 酸, 使 损 伤 细 胞 周 围 环 境 中 尿 酸 超 饱 和, 这 样 很 容 易 形 成 酝 杂 哉 酝, 引 起 后 续 免 疫 反 应 圆 援 圆 援 猿 摇 匀 杂 孕 泽 摇 化 疗 可 致 肿 瘤 细 胞 中 匀 杂 孕 泽 的 释 放, 其 对 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 的 影 响 与 肿 瘤 细 胞 表 面 匀 杂 孕 泽 类 似, 不 再 累 述 猿 摇 化 疗 所 致 肿 瘤 微 环 境 改 变 对 肿 瘤 免 疫 原 性 的 影 响 化 疗 药 物 除 可 抑 制 辕 杀 伤 肿 瘤 细 胞 外, 也 影 响 着 肿 瘤 组 织 中 的 其 他 组 分 ( 如 基 质 和 间 质 细 胞 等 ) 某 些 药 物 可 以 抑 制 肿 瘤 微 环 境 中 对 抗 肿 瘤 免 疫 不 利 的 因 素, 使 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 相 对 增 强, 从 而 有 利 于 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 的 生 成 长 期 以 来 由 于 化 疗 药 物 骨 髓 抑 制 的 不 良 反 应, 使 研 究 者 普 遍 认 为 化 疗 对 免 疫 治 疗 是 不 利 的 或 是 拮 抗 的 但 近 年 来 的 研 究 发 现, 化 疗 导 致 淋 巴 细 胞 减 少 的 同 时, 悦 阅 源 悦 阅 圆 缘 云 燥 曾 责 猿 调 节 性 栽 细 胞 ( 则 藻 早 怎 造 葬 贼 燥 则 赠 栽 糟 藻 造 造 泽, 栽 则 藻 早 ) 同 样 被 消 除, 随 之 发 生 的 淋 巴 细 胞 增 殖, 更 有 利 于 诱 导 自 身 反 应 性 栽 细 胞 ( 主 要 是 对 肿 瘤 抗 原 ) 的 生 成, 所 以 化 疗 引 起 的 免 疫 调 整 ( 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 鄄 [ 猿 怨 造 燥 早 蚤 糟 葬 造 则 藻 泽 藻 贼 ) 理 论 上 更 有 利 于 抗 肿 瘤 免 疫 的 生 成 ] [ 源 园 此 外, 低 剂 量 环 磷 酰 胺 也 可 以 消 除 栽 则 藻 早 细 胞 ] 紫 杉 醇 还 可 以 促 进 肿 瘤 浸 润 性 巨 噬 细 胞 陨 蕴 鄄 员 圆 的 分 泌, 有 利 于 栽 澡 员 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 的 生 成 化 疗 还 可 导 致 肿 瘤 组 织 中 乙 酰 透 明 质 酸 等 基 质 成 分 的 降 解, 其 低 分 子 量 片 段 可 以 通 过 栽 蕴 砸 圆 栽 蕴 砸 源 活 化 阅 悦 和 巨 噬 细 胞, 诱 导 免 [ 源 员 疫 应 答 ] 源 摇 结 摇 语 细 胞 毒 化 疗 药 物 对 肿 瘤 免 疫 原 性 的 影 响 是 多 方 面 的, 直 接 的 方 面 如 肿 瘤 抗 原 的 暴 露 抗 原 交 叉 提 呈 的 增 加, 及 各 种 内 源 性 危 险 信 号 的 产 生 细 胞 毒 化 疗 药 物 治 疗 产 生 的 遗 传 毒 性 压 力 ( 早 藻 灶 燥 贼 燥 曾 蚤 糟 泽 贼 则 藻 泽 泽 ) 如 阅 晕 粤 损 伤 反 应 等, 使 肿 瘤 细 胞 晕 运 郧 圆 阅 配 体 表 达 上 调, 基 于 晕 运 郧 圆 阅 的 免 疫 监 视 功 能 得 以 增 强 ; 化 疗 还 增 强 了 肿 瘤 细 胞 对 死 亡 受 体 介 导 的 杀 伤 的 敏 感 性, 等 等 化 疗 通 过 消 除 栽 则 藻 早 细 胞 促 进 栽 澡 员 免 疫 反 应 等 手 段 间 接 增 强 了 肿 瘤 的 免 疫 反 应 人 们 已 经 意 识 到 免 疫 反 应 免 疫 [ 员, 源 圆 系 统 对 于 传 统 的 抗 肿 瘤 化 疗 是 不 可 或 缺 的 ] ; 由 于 现 在 已 经 可 以 在 体 外 成 功 地 培 养 各 种 免 疫 细 胞, 并 通 过 基 因 工 程 或 其 他 途 径 对 培 养 的 细 胞 进 行 修 饰, 使 其 具 有 更 强 的 抗 肿 瘤 免 疫 作 用 这 些 研 究 结 果 为 探 寻 化 疗 与 免 疫 治 疗 相 结 合 提 供 了 新 的 策 略, 如 在 化 疗 后 及 时 补 充 患 者 体 外 培 养 的 阅 悦 和 酝 φ, 增 强 对 肿 瘤 抗 原 的 摄 取 和 处 理, 继 而 回 输 患 者 自 身 经 体 外 培 养 的 悦 阅 猿 悦 阅 愿 栽 细 胞 和 悦 阅 猿 悦 阅 源 栽 细 胞, 从 而 增 强 特 异 性 抗 肿 瘤 免 疫 ; 也 可 以 在 能 某 些 能 增 加 肿 瘤 细 胞 上 晕 运 郧 圆 阅 配 体 表 达 的 化 疗 后, 联 合 晕 运 晕 运 栽 和 栽 细 胞 等 过 继 回 输 治 疗 有 效 杀 伤 肿 瘤 细 胞 因 此, 依 据 化 疗 后 肿 瘤 细 胞 的 变 化, 设 计 不 同 的 免 疫 治 疗 方 案, 这 样 才 能 真 正 地 将 化 疗 和 免 疫 治 疗 有 机 结 合 起 来, 提 高 肿 瘤 的 治 疗 效 [ 源 猿 果 ] [ 参 考 文 献 ] [ 员 ] 摇 在 蚤 贼 增 燥 早 藻 造 蕴, 粤 责 藻 贼 燥 澡 蕴, 郧 澡 蚤 则 蚤 灶 早 澡 藻 造 造 蚤 云, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 葬 灶 贼 蚤 糟 葬 灶 糟 藻 则 蚤 皂 鄄 皂 怎 灶 藻 则 藻 泽 责 燥 灶 泽 藻 : 蚤 灶 凿 蚤 泽 责 藻 灶 泽 葬 遭 造 藻 枣 燥 则 贼 澡 藻 则 葬 责 藻 怎 贼 蚤 糟 泽 怎 糟 糟 藻 泽 泽 [ 允 ]? 允 悦 造 蚤 灶 陨 灶 增 藻 泽 贼, 圆 园 园 愿, 员 员 愿 ( 远 ): 员 怨 怨 员 鄄 圆 园 园 员 援 [ 圆 ] 摇 晕 藻 灶 蚤 灶 早 藻 则 耘, 灾 藻 则 凿 藻 糟 蚤 葬 月 郧, 悦 则 燥 皂 遭 藻 贼 栽, 藻 贼 葬 造 援 悦 燥 皂 遭 蚤 灶 蚤 灶 早 葬 灶 耘 郧 云 鄄 遭 葬 泽 藻 凿 糟 葬 灶 糟 藻 则 增 葬 糟 糟 蚤 灶 藻 憎 蚤 贼 澡 糟 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 蚤 灶 葬 凿 增 葬 灶 糟 藻 凿 灶 燥 灶 泽 皂 葬 造 造 糟 藻 造 造 造 怎 灶 早 糟 葬 灶 糟 藻 则 [ 允 ] 援 允 陨 皂 皂 怎 灶 燥 贼 澡 藻 则, 圆 园 园 怨, 猿 圆 ( 员 ): 怨 圆 鄄 怨 怨 援 [ 猿 ] 摇 运 藻 责 责 韵, 栽 藻 泽 灶 蚤 藻 则 藻 粤, 杂 糟 澡 造 藻 皂 皂 藻 则 云, 藻 贼 葬 造 援 陨 皂 皂 怎 灶 燥 早 藻 灶 蚤 糟 糟 藻 造 造 凿 藻 葬 贼 澡 皂 燥 凿 葬 造 蚤 贼 蚤 藻 泽 葬 灶 凿 贼 澡 藻 蚤 则 蚤 皂 责 葬 糟 贼 燥 灶 糟 葬 灶 糟 藻 则 贼 则 藻 葬 贼 皂 藻 灶 贼 [ 允 ] 援 粤 责 燥 责 贼 燥 泽 蚤 泽, 圆 园 园 怨, 员 源 ( 源 ): 猿 远 源 鄄 猿 苑 缘 援 [ 源 ] 摇 月 造 葬 糟 澡 侉 则 藻 晕 耘, 阅 葬 则 灶 藻 造 造 砸 月, 粤 造 遭 藻 则 贼 酝 蕴 援 粤 责 燥 责 贼 燥 贼 蚤 糟 糟 藻 造 造 泽 凿 藻 造 蚤 增 藻 则 责 则 燥 鄄 糟 藻 泽 泽 藻 凿 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 贼 燥 凿 藻 灶 凿 则 蚤 贼 蚤 糟 糟 藻 造 造 泽 枣 燥 则 糟 则 燥 泽 泽 鄄 责 则 藻 泽 藻 灶 贼 葬 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 孕 蕴 燥 杂 月 蚤 燥 造, 圆 园 园 缘, 猿 ( 远 ): 员 园 苑 园 鄄 员 园 苑 愿 援 [ 缘 ] 摇 在 蚤 贼 增 燥 早 藻 造 蕴, 悦 葬 泽 葬 则 藻 泽 晕, 孕 佴 择 怎 蚤 早 灶 燥 贼 酝 韵, 藻 贼 葬 造 援 陨 皂 皂 怎 灶 藻 则 藻 泽 责 燥 灶 泽 藻 葬 早 葬 蚤 灶 泽 贼 凿 赠 蚤 灶 早 贼 怎 皂 燥 则 糟 藻 造 造 泽 [ 允 ] 援 粤 凿 增 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 圆 园 园 源, 愿 源 ( 苑 ): 员 猿 员 鄄 员 苑 怨 援 [ 远 ] 摇 郧 葬 皂 则 藻 噪 藻 造 葬 泽 澡 增 蚤 造 蚤 允, 运 则 俟 早 藻 则 悦, 增 燥 灶 宰 葬 泽 蚤 藻 造 藻 憎 泽 噪 蚤 砸, 藻 贼 葬 造 援 晕 藻 糟 则 燥 贼 蚤 糟 贼 怎 皂 燥 则 糟 藻 造 造 凿 藻 葬 贼 澡 蚤 灶 增 蚤 增 燥 蚤 皂 责 葬 蚤 则 泽 贼 怎 皂 燥 则 鄄 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 蚤 皂 皂 怎 灶 藻 则 藻 泽 责 燥 灶 泽 藻 泽 [ 允 ] 援 允 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 圆 园 园 苑, 员 苑 愿 ( 猿 ): 员 缘 苑 猿 鄄 员 缘 愿 园 援 [ 苑 ] 摇 粤 责 藻 贼 燥 澡 蕴, 郧 澡 蚤 则 蚤 灶 早 澡 藻 造 造 蚤 云, 栽 藻 泽 灶 蚤 藻 则 藻 粤, 藻 贼 葬 造 援 栽 燥 造 造 鄄 造 蚤 噪 藻 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 源 鄄 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 糟 燥 灶 贼 则 蚤 遭 怎 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 贼 澡 藻 蚤 皂 皂 怎 灶 藻 泽 赠 泽 贼 藻 皂 贼 燥 葬 灶 贼 蚤 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 澡 藻 皂 燥 鄄 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 葬 灶 凿 则 葬 凿 蚤 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 酝 藻 凿, 圆 园 园 苑, 员 猿 ( 怨 ): 员 园 缘 园 鄄 员 园 缘 怨 援 [ 愿 ] 摇 凿 忆 粤 凿 凿 葬 凿 蚤 云 葬 早 葬 早 灶 葬 云 援 蕴 蚤 增 蚤 灶 早 燥 灶 葬 遭 则 藻 葬 噪 : 糟 藻 造 造 怎 造 葬 则 泽 藻 灶 藻 泽 糟 藻 灶 糟 藻 葬 泽 葬 阅 晕 粤 鄄 凿 葬 皂 葬 早 藻 则 藻 泽 责 燥 灶 泽 藻 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 砸 藻 增 悦 葬 灶 糟 藻 则, 圆 园 园 愿, 愿 ( 苑 ): 缘 员 圆 鄄 缘 圆 圆 援 [ 怨 ] 摇 郧 葬 泽 泽 藻 则 杂, 韵 则 泽 怎 造 蚤 糟 杂, 月 则 燥 憎 灶 耘 允, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 阅 晕 粤 凿 葬 皂 葬 早 藻 责 葬 贼 澡 憎 葬 赠 则 藻 早 怎 造 葬 贼 藻 泽 蚤 灶 灶 葬 贼 藻 蚤 皂 皂 怎 灶 藻 泽 赠 泽 贼 藻 皂 造 蚤 早 葬 灶 凿 泽 燥 枣 贼 澡 藻 晕 运 郧 圆 阅 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 怎 则 藻, 圆 园 园 缘, 源 猿 远 ( 苑 园 缘 源 ): 员 员 愿 远 鄄 员 员 怨 园 援 [ 员 园 ] 酝 葬 贼 贼 葬 则 燥 造 造 燥 杂 砸, 运 藻 灶 灶 葬 栽, 晕 蚤 藻 凿 葬 酝, 藻 贼 葬 造 援 悦 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 责 则 藻 贼 则 藻 葬 贼 鄄 皂 藻 灶 贼 泽 藻 灶 泽 蚤 贼 蚤 扎 藻 泽 泽 燥 造 蚤 凿 贼 怎 皂 燥 则 鄄 凿 藻 则 蚤 增 藻 凿 糟 藻 造 造 造 蚤 灶 藻 泽 贼 燥 灾 葬 造 责 澡 葬 圆 源 晕 运 栽 糟 藻 造 造 鄄 皂 藻 凿 蚤 葬 贼 藻 凿 糟 赠 贼 燥 贼 燥 曾 蚤 糟 蚤 贼 赠 [ 允 ] 援 陨 灶 贼 允 悦 葬 灶 糟 藻 则, 圆 园 园 远, 员 员 怨 ( 苑 ): 员 远 猿 园 鄄 员 远 猿 苑 援 [ 员 员 ] 宰 藻 蚤 允, 阅 藻 葬 灶 早 怎 造 燥 郧, 杂 怎 灶 宰, 藻 贼 葬 造 援 栽 燥 责 燥 贼 藻 糟 葬 灶 藻 灶 澡 葬 灶 糟 藻 泽 蚤 皂 皂 怎 灶 藻 糟 造 藻 葬 则 葬 灶 糟 藻 燥 枣 早 造 蚤 燥 皂 葬 泽 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造 陨 皂 皂 怎 灶 燥 贼 澡 藻 则, 圆 园 园 愿, 缘 愿 ( 圆 ): 圆 缘 怨 鄄 圆 苑 园 援 [ 员 圆 ] 晕 葬 贼 泽 怎 皂 藻 粤, 宰 葬 噪 葬 遭 葬 赠 葬 泽 澡 蚤 栽, 栽 泽 怎 躁 蚤 皂 怎 则 葬 运, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 阅 晕 粤 凿 藻 皂 鄄 藻 贼 澡 赠 造 葬 贼 蚤 灶 早 葬 早 藻 灶 贼 缘 鄄 葬 扎 葬 鄄 圆 忆 鄄 凿 藻 燥 曾 赠 糟 赠 贼 蚤 凿 蚤 灶 藻 葬 糟 贼 蚤 增 葬 贼 藻 泽 晕 再 鄄 耘 杂 韵 鄄 员 葬 灶 贼 蚤 鄄
猿 员 源 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志, 圆 园 园 怨 年 远 月, 员 远 ( 猿 ) 早 藻 灶 蚤 糟 蚤 贼 赠 蚤 灶 燥 则 贼 澡 燥 贼 燥 责 蚤 糟 澡 怎 皂 葬 灶 早 造 蚤 燥 皂 葬 [ 允 ] 援 陨 灶 贼 允 悦 葬 灶 糟 藻 则, 圆 园 园 愿, 员 圆 圆 ( 员 员 ): 圆 缘 源 圆 鄄 圆 缘 缘 猿 援 [ 员 猿 ] 粤 蚤 造 葬 憎 葬 凿 澡 蚤 杂, 杂 怎 灶 早 葬 粤, 砸 葬 躁 责 怎 贼 粤, 藻 贼 葬 造 援 悦 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 鄄 蚤 灶 凿 怎 糟 藻 凿 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 藻 皂 遭 则 赠 燥 灶 蚤 糟 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 泽 怎 则 早 藻 蚤 灶 责 葬 贼 蚤 藻 灶 贼 泽 憎 蚤 贼 澡 皂 藻 贼 葬 泽 贼 葬 贼 蚤 糟 糟 燥 造 燥 则 藻 糟 贼 葬 造 糟 葬 灶 糟 藻 则 [ 允 ] 援 韵 灶 糟 燥 造 燥 早 赠, 圆 园 园 远, 苑 园 ( 员 ): 源 怨 鄄 缘 猿 援 [ 员 源 ] 砸 怎 遭 蚤 灶 枣 藻 造 凿 月, 哉 责 葬 凿 澡 赠 葬 赠 粤, 悦 造 葬 则 噪 杂 蕴, 藻 贼 葬 造 援 陨 凿 藻 灶 贼 蚤 枣 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 蚤 皂 鄄 皂 怎 灶 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 藻 怎 贼 蚤 糟 贼 葬 则 早 藻 贼 蚤 灶 早 燥 枣 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 泽 蚤 灶 凿 怎 糟 藻 凿 遭 赠 糟 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 月 蚤 燥 贼 藻 糟 澡 灶 燥 造, 圆 园 园 远, 圆 源 ( 圆 ): 圆 园 缘 鄄 圆 园 怨 援 [ 员 缘 ] 韵 澡 贼 泽 怎 噪 葬 泽 葬 杂, 韵 噪 葬 遭 藻 杂, 再 葬 皂 葬 泽 澡 蚤 贼 葬 匀, 藻 贼 葬 造 援 陨 灶 糟 则 藻 葬 泽 藻 凿 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 燥 枣 悦 耘 粤 葬 灶 凿 酝 匀 悦 糟 造 葬 泽 泽 陨 蚤 灶 糟 燥 造 燥 则 藻 糟 贼 葬 造 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 藻 造 造 造 蚤 灶 藻 泽 藻 曾 责 燥 泽 藻 凿 贼 燥 糟 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 凿 则 怎 早 泽 [ 允 ] 援 允 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽 悦 造 蚤 灶 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 猿, 员 圆 怨 ( 员 圆 ): 苑 员 怨 鄄 苑 圆 远 援 [ 员 远 ] 云 燥 灶 泽 葬 贼 贼 蚤 耘, 晕 蚤 糟 燥 造 葬 赠 匀 允, 杂 蚤 早 葬 造 燥 贼 贼 蚤 蕴, 藻 贼 葬 造 援 云 怎 灶 糟 贼 蚤 燥 灶 葬 造 怎 责 鄄 则 藻 早 怎 造 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 澡 怎 皂 葬 灶 造 藻 怎 噪 燥 糟 赠 贼 藻 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 糟 造 葬 泽 泽 陨 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 泽 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 遭 赠 缘 鄄 葬 扎 葬 鄄 圆 忆 鄄 凿 藻 燥 曾 赠 糟 赠 贼 蚤 凿 蚤 灶 藻 蚤 灶 糟 怎 贼 葬 灶 藻 燥 怎 泽 皂 藻 造 葬 灶 燥 皂 葬 : 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 藻 怎 贼 蚤 糟 蚤 皂 责 造 蚤 糟 葬 鄄 贼 蚤 燥 灶 泽 [ 允 ] 援 悦 造 蚤 灶 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 圆 园 园 苑, 员 猿 ( 员 员 ): 猿 猿 猿 猿 鄄 猿 猿 猿 愿 援 [ 员 苑 ] 杂 燥 躁 噪 葬 阅 运, 阅 燥 灶 藻 责 怎 凿 蚤 酝, 月 造 怎 藻 泽 贼 燥 灶 藻 允 粤, 藻 贼 葬 造 援 酝 藻 造 责 澡 葬 造 葬 灶 葬 灶 凿 燥 贼 澡 藻 则 葬 灶 贼 蚤 糟 葬 灶 糟 藻 则 皂 燥 凿 葬 造 蚤 贼 蚤 藻 泽 怎 责 鄄 则 藻 早 怎 造 葬 贼 藻 月 苑 鄄 员 早 藻 灶 藻 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 蚤 灶 贼 怎 皂 燥 则 糟 藻 造 造 泽 [ 允 ] 援 允 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 圆 园 园 园, 员 远 源 ( 员 圆 ): 远 圆 猿 园 鄄 远 圆 猿 远 援 [ 员 愿 ] 韵 遭 藻 蚤 凿 酝, 栽 藻 泽 灶 蚤 藻 则 藻 粤, 郧 澡 蚤 则 蚤 灶 早 澡 藻 造 造 蚤 云, 藻 贼 葬 造 援 悦 葬 造 则 藻 贼 蚤 糟 怎 造 蚤 灶 藻 曾 责 燥 泽 怎 则 藻 凿 蚤 糟 贼 葬 贼 藻 泽 贼 澡 藻 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 早 藻 灶 蚤 糟 蚤 贼 赠 燥 枣 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 藻 造 造 凿 藻 葬 贼 澡 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 酝 藻 凿, 圆 园 园 苑, 员 猿 ( 员 ): 缘 源 鄄 远 员 援 [ 员 怨 ] 在 蚤 贼 增 燥 早 藻 造 蕴, 粤 责 藻 贼 燥 澡 蕴, 郧 澡 蚤 则 蚤 灶 早 澡 藻 造 造 蚤 云, 藻 贼 葬 造 援 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造 燥 早 蚤 糟 葬 造 葬 泽 责 藻 糟 贼 泽 燥 枣 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 砸 藻 增 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 圆 园 园 愿, 愿 ( 员 ): 缘 怨 鄄 苑 猿 援 [ 圆 园 ] 韵 遭 藻 蚤 凿 酝, 栽 藻 泽 灶 蚤 藻 则 藻 粤, 孕 葬 灶 葬 则 藻 贼 葬 噪 蚤 泽 栽, 藻 贼 葬 造 援 耘 糟 贼 燥 鄄 糟 葬 造 则 藻 贼 蚤 糟 怎 造 蚤 灶 蚤 灶 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 早 藻 灶 蚤 糟 糟 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 [ 允 ] 援 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造 砸 藻 增, 圆 园 园 苑, 圆 圆 园 : 圆 圆 鄄 猿 源 援 [ 圆 员 ] 月 葬 造 噪 澡 蚤 酝 再, 栽 则 蚤 增 藻 凿 蚤 粤 运, 郧 藻 造 藻 贼 怎 酝, 藻 贼 葬 造 援 孕 则 燥 贼 藻 燥 皂 蚤 糟 泽 燥 枣 葬 糟 怎 贼 藻 皂 赠 鄄 藻 造 燥 蚤 凿 造 藻 怎 噪 葬 藻 皂 蚤 葬 : 糟 赠 贼 燥 早 藻 灶 藻 贼 蚤 糟 则 蚤 泽 噪 早 则 燥 怎 责 泽 凿 蚤 枣 枣 藻 则 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 葬 造 造 赠 蚤 灶 贼 澡 藻 蚤 则 责 则 燥 贼 藻 燥 皂 藻, 蚤 灶 贼 藻 则 葬 糟 贼 燥 皂 藻 葬 灶 凿 责 燥 泽 贼 鄄 贼 则 葬 灶 泽 造 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 皂 燥 凿 蚤 枣 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 泽 [ 允 ] 援 韵 灶 糟 燥 早 藻 灶 藻, 圆 园 园 远, 圆 缘 ( 缘 猿 ): 苑 园 源 员 鄄 苑 园 缘 愿 援 [ 圆 圆 ] 悦 蚤 燥 糟 糟 葬 阅 砸, 悦 葬 造 凿 藻 则 憎 燥 燥 凿 杂 运 援 匀 藻 葬 贼 泽 澡 燥 糟 噪 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 泽 蚤 灶 糟 葬 灶 糟 藻 则 : 凿 蚤 葬 早 鄄 灶 燥 泽 贼 蚤 糟, 责 则 燥 早 灶 燥 泽 贼 蚤 糟, 责 则 藻 凿 蚤 糟 贼 蚤 增 藻, 葬 灶 凿 贼 则 藻 葬 贼 皂 藻 灶 贼 蚤 皂 责 造 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 泽 [ 允 ] 援 悦 藻 造 造 杂 贼 则 藻 泽 泽 悦 澡 葬 责 藻 则 燥 灶 藻 泽, 圆 园 园 缘, 员 园 ( 圆 ): 愿 远 鄄 员 园 猿 援 [ 圆 猿 ] 晕 蚤 泽 澡 蚤 噪 葬 憎 葬 酝, 栽 葬 噪 藻 皂 燥 贼 燥 杂, 栽 葬 噪 葬 噪 怎 则 葬 再 援 匀 藻 葬 贼 泽 澡 燥 糟 噪 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 凿 藻 则 蚤 增 鄄 葬 贼 蚤 增 藻 泽 枣 燥 则 凿 藻 造 蚤 增 藻 则 赠 燥 枣 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 泽 贼 燥 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 责 则 藻 泽 藻 灶 贼 蚤 灶 早 糟 藻 造 造 泽 [ 允 ] 援 陨 灶 贼 允 孕 澡 葬 则 皂, 圆 园 园 愿, 猿 缘 源 ( 员 鄄 圆 ): 圆 猿 鄄 圆 苑 援 [ 圆 源 ] 栽 藻 泽 灶 蚤 藻 则 藻 粤, 孕 葬 灶 葬 则 藻 贼 葬 噪 蚤 泽 栽, 运 藻 责 责 韵, 藻 贼 葬 造 援 酝 燥 造 藻 糟 怎 造 葬 则 糟 澡 葬 则 葬 糟 贼 藻 则 蚤 泽 鄄 贼 蚤 糟 泽 燥 枣 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 早 藻 灶 蚤 糟 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 藻 造 造 凿 藻 葬 贼 澡 [ 允 ] 援 悦 藻 造 造 阅 藻 葬 贼 澡 阅 蚤 枣 枣 藻 则, 圆 园 园 愿, 员 缘 ( 员 ): 猿 鄄 员 圆 援 [ 圆 缘 ] 酝 蚤 糟 澡 葬 觕 造 泽 泽 燥 灶 允, 栽 藻 蚤 曾 藻 蚤 则 葬 凿 藻 酝 葬 贼 燥 泽 悦, 粤 糟 澡 燥 怎 则 粤, 藻 贼 葬 造 援 粤 泽 蚤 早 灶 葬 造 责 藻 责 贼 蚤 凿 藻 凿 藻 则 蚤 增 藻 凿 枣 则 燥 皂 匀 杂 孕 远 园 遭 蚤 灶 凿 泽 匀 蕴 粤 鄄 耘 葬 灶 凿 蚤 灶 贼 藻 则 枣 藻 则 藻 泽 憎 蚤 贼 澡 悦 阅 怨 源 辕 晕 运 郧 圆 粤 则 藻 糟 燥 早 灶 蚤 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 允 耘 曾 责 酝 藻 凿, 圆 园 园 圆, 员 怨 远 ( 员 员 ): 员 源 园 猿 鄄 员 源 员 源 援 [ 圆 远 ] 酝 怎 造 贼 澡 燥 枣 枣 郧 援 粤 糟 贼 蚤 增 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 灶 葬 贼 怎 则 葬 造 噪 蚤 造 造 藻 则 糟 藻 造 造 泽 遭 赠 澡 藻 葬 贼 泽 澡 燥 糟 噪 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 苑 园 [ 允 ] 援 陨 灶 贼 允 匀 赠 责 藻 则 贼 澡 藻 则 皂 蚤 葬, 圆 园 园 怨, 圆 缘 ( 猿 ): 员 远 怨 鄄 员 苑 缘 援 [ 圆 苑 ] 杂 怎 糟 噪 郧 援 晕 燥 增 藻 造 葬 责 责 则 燥 葬 糟 澡 藻 泽 怎 泽 蚤 灶 早 灶 葬 贼 怎 则 葬 造 噪 蚤 造 造 藻 则 糟 藻 造 造 泽 蚤 灶 糟 葬 灶 糟 藻 则 贼 澡 藻 则 葬 鄄 责 赠 [ 允 ] 援 杂 藻 皂 蚤 灶 悦 葬 灶 糟 藻 则 月 蚤 燥 造, 圆 园 园 远, 员 远 ( 缘 ): 源 员 圆 鄄 源 员 愿 援 [ 圆 愿 ] 郧 藻 澡 则 皂 葬 灶 灶 酝, 砸 葬 凿 燥 灶 泽 允, 酝 燥 造 造 泽 酝, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 贼 澡 藻 则 葬 责 藻 怎 贼 蚤 糟 蚤 皂 责 造 蚤 糟 葬 鄄 贼 蚤 燥 灶 泽 燥 枣 糟 造 蚤 灶 蚤 糟 葬 造 造 赠 葬 责 责 造 蚤 藻 凿 皂 燥 凿 蚤 枣 蚤 藻 则 泽 燥 枣 澡 藻 葬 贼 泽 澡 燥 糟 噪 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 苑 园 ( 匀 杂 孕 苑 园 ) 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 遭 赠 贼 怎 皂 燥 则 糟 藻 造 造 泽 [ 允 ] 援 悦 藻 造 造 杂 贼 则 藻 泽 泽 悦 澡 葬 责 藻 则 燥 灶 藻 泽, 圆 园 园 愿, 员 猿 ( 员 ): 员 鄄 员 园 援 [ 圆 怨 ] 杂 责 蚤 泽 藻 噪 砸, 悦 澡 葬 则 葬 造 葬 皂 遭 燥 怎 泽 粤, 酝 葬 扎 怎 皂 凿 藻 则 粤, 藻 贼 葬 造 援 月 燥 则 贼 藻 扎 燥 皂 蚤 遭 藻 灶 鄄 澡 葬 灶 糟 藻 泽 凿 藻 灶 凿 则 蚤 贼 蚤 糟 糟 藻 造 造 ( 阅 悦 ) 鄄 皂 藻 凿 蚤 葬 贼 藻 凿 蚤 灶 凿 怎 糟 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 蚤 皂 皂 怎 灶 蚤 贼 赠 贼 燥 澡 怎 鄄 皂 葬 灶 皂 赠 藻 造 燥 皂 葬 增 蚤 葬 藻 曾 责 燥 泽 怎 则 藻 燥 枣 糟 藻 造 造 泽 怎 则 枣 葬 糟 藻 澡 藻 葬 贼 泽 澡 燥 糟 噪 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 怨 园 燥 灶 凿 赠 蚤 灶 早 贼 怎 皂 燥 则 糟 藻 造 造 泽 : 贼 澡 藻 则 葬 责 藻 怎 贼 蚤 糟 蚤 皂 责 造 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 泽 [ 允 ] 援 月 造 燥 燥 凿, 圆 园 园 苑, 员 园 怨 ( 员 员 ): 源 愿 猿 怨 鄄 源 愿 源 缘 援 [ 猿 园 ] 耘 皂 藻 灶 泽 蕴 粤 援 悦 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 葬 灶 凿 贼 怎 皂 燥 则 蚤 皂 皂 怎 灶 蚤 贼 赠 : 葬 灶 怎 灶 藻 曾 责 藻 糟 贼 藻 凿 糟 燥 造 鄄 造 葬 遭 燥 则 葬 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 云 则 燥 灶 贼 月 蚤 燥 泽 糟 蚤, 圆 园 园 愿, 员 猿 ( 圆 ): 圆 怨 源 鄄 圆 缘 苑 援 [ 猿 员 ] 月 藻 造 造 悦 宰, 允 蚤 葬 灶 早 宰, 砸 藻 蚤 糟 澡 悦 云 猿 则 凿, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 藻 曾 贼 则 葬 糟 藻 造 造 怎 造 葬 则 则 藻 造 藻 葬 泽 藻 燥 枣 匀 酝 郧 月 员 凿 怎 则 蚤 灶 早 葬 责 燥 责 贼 燥 贼 蚤 糟 糟 藻 造 造 凿 藻 葬 贼 澡 [ 允 ] 援 粤 皂 允 孕 澡 赠 泽 蚤 燥 造 悦 藻 造 造 孕 澡 赠 泽 蚤 燥 造, 圆 园 园 远, 圆 怨 员 ( 远 ): 员 猿 员 愿 鄄 员 猿 圆 缘 援 [ 猿 圆 ] 粤 责 藻 贼 燥 澡 蕴, 郧 澡 蚤 则 蚤 灶 早 澡 藻 造 造 蚤 云, 栽 藻 泽 灶 蚤 藻 则 藻 粤, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 蚤 灶 贼 藻 则 葬 糟 贼 蚤 燥 灶 遭 藻 鄄 贼 憎 藻 藻 灶 匀 酝 郧 月 员 葬 灶 凿 栽 蕴 砸 源 凿 蚤 糟 贼 葬 贼 藻 泽 贼 澡 藻 燥 怎 贼 糟 燥 皂 藻 燥 枣 葬 灶 贼 蚤 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 澡 藻 皂 燥 鄄 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 葬 灶 凿 则 葬 凿 蚤 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 [ 允 ] 援 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造 砸 藻 增, 圆 园 园 苑, 圆 圆 园 ( 员 ): 源 苑 鄄 缘 怨 援 [ 猿 猿 ] 悦 葬 皂 责 葬 灶 葬 蕴, 月 燥 泽 怎 则 早 蚤 蕴, 砸 燥 增 藻 则 藻 鄄 匝 怎 藻 则 蚤 灶 蚤 孕 援 匀 酝 郧 月 员 : 葬 贼 憎 燥 鄄 澡 藻 葬 凿 藻 凿 泽 蚤 早 灶 葬 造 则 藻 早 怎 造 葬 贼 蚤 灶 早 贼 怎 皂 燥 则 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 蚤 皂 皂 怎 灶 蚤 贼 赠 [ 允 ] 援 悦 怎 则 则 韵 责 蚤 灶 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 圆 园 园 愿, 圆 园 ( 缘 ): 缘 员 愿 鄄 缘 圆 猿 援 [ 猿 源 ] 砸 葬 凿 粤 晕, 孕 燥 造 造 葬 则 葬 郧, 杂 燥 澡 葬 蚤 遭 杂 酝, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 凿 蚤 枣 枣 藻 则 藻 灶 贼 蚤 葬 造 蚤 灶 枣 造 怎 藻 灶 糟 藻 燥 枣 葬 造 造 燥 早 藻 灶 藻 蚤 糟 贼 怎 皂 燥 则 糟 藻 造 造 凿 藻 葬 贼 澡 增 蚤 葬 阅 晕 粤 凿 葬 皂 葬 早 藻 燥 灶 凿 藻 灶 凿 则 蚤 贼 蚤 糟 糟 藻 造 造 皂 葬 贼 怎 鄄 则 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 责 则 藻 泽 藻 灶 贼 葬 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 圆 园 园 源, 远 猿 ( 员 远 ): 缘 员 源 猿 鄄 缘 员 缘 园 援 [ 猿 缘 ] 悦 葬 泽 葬 则 藻 泽 晕, 孕 藻 择 怎 蚤 早 灶 燥 贼 酝 韵, 栽 藻 泽 灶 蚤 藻 则 藻 粤, 藻 贼 葬 造 援 悦 葬 泽 责 葬 泽 藻 鄄 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 早 藻 灶 蚤 糟 蚤 贼 赠 燥 枣 凿 燥 曾 燥 则 怎 遭 蚤 糟 蚤 灶 鄄 蚤 灶 凿 怎 糟 藻 凿 贼 怎 皂 燥 则 糟 藻 造 造 凿 藻 葬 贼 澡 [ 允 ] 援 允 耘 曾 责 酝 藻 凿, 圆 园 园 缘, 圆 园 圆 ( 员 圆 ): 员 远 怨 员 鄄 员 苑 园 员 援 [ 猿 远 ] 杂 澡 蚤 再, 耘 增 葬 灶 泽 允 耘, 砸 燥 糟 噪 运 蕴 援 酝 燥 造 藻 糟 怎 造 葬 则 蚤 凿 藻 灶 贼 蚤 枣 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 葬 凿 葬 灶 早 藻 则 泽 蚤 早 灶 葬 造 贼 澡 葬 贼 葬 造 藻 则 贼 泽 贼 澡 藻 蚤 皂 皂 怎 灶 藻 泽 赠 泽 贼 藻 皂 贼 燥 凿 赠 蚤 灶 早 糟 藻 造 造 泽 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 怎 则 藻, 圆 园 园 猿, 源 圆 缘 ( 远 怨 缘 苑 ): 缘 员 远 鄄 缘 圆 员 援 [ 猿 苑 ] 匀 怎 阅 耘, 酝 燥 燥 则 藻 粤 酝, 栽 澡 燥 皂 泽 藻 灶 蕴 蕴, 藻 贼 葬 造 援 哉 则 蚤 糟 葬 糟 蚤 凿 责 则 燥 皂 燥 贼 藻 泽 贼 怎 皂 燥 则 蚤 皂 皂 怎 灶 藻 则 藻 躁 藻 糟 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 圆 园 园 源, 远 源 ( 员 缘 ): 缘 园 缘 怨 鄄 缘 园 远 圆 援 [ 猿 愿 ] 砸 葬 皂 藻 泽 澡 酝, 栽 怎 则 灶 藻 则 蕴 云, 再 葬 凿 葬 增 砸, 藻 贼 葬 造 援 耘 枣 枣 藻 糟 贼 泽 燥 枣 贼 澡 藻 责 澡 赠 泽 蚤 糟 燥 鄄 糟 澡 藻 皂 蚤 糟 葬 造 灶 葬 贼 怎 则 藻 燥 枣 贼 憎 燥 遭 蚤 燥 皂 蚤 皂 藻 贼 蚤 糟 糟 则 赠 泽 贼 葬 造 泽 燥 灶 贼 澡 藻 蚤 灶 灶 葬 贼 藻 蚤 皂 皂 怎 灶 藻 则 藻 鄄 泽 责 燥 灶 泽 藻 [ 允 ] 援 陨 灶 贼 陨 皂 皂 怎 灶 燥 责 澡 葬 则 皂 葬 糟 燥 造, 圆 园 园 苑, 苑 ( 员 猿 ): 员 远 员 苑 鄄 员 远 圆 怨 援 [ 猿 怨 ] 酝 怎 则 葬 灶 泽 噪 蚤 孕, 月 燥 灶 蚤 粤, 宰 则 扎 藻 泽 蚤 灶 泽 噪 蚤 悦, 藻 贼 葬 造 援 陨 灶 糟 则 藻 葬 泽 藻 凿 蚤 灶 贼 藻 灶 泽 蚤 贼 赠 造 赠 皂 鄄 责 澡 燥 凿 藻 责 造 藻 贼 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 葬 凿 燥 责 贼 蚤 增 藻 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 : 澡 燥 憎 枣 葬 则 糟 葬 灶 憎 藻 早 燥 [ 允 ]? 晕 葬 贼 悦 造 蚤 灶 孕 则 葬 糟 贼 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 远, 猿 ( 员 圆 ): 远 远 愿 鄄 远 愿 员 援 [ 源 园 ] 月 则 燥 凿 藻 杂, 悦 燥 燥 噪 藻 粤 援 陨 皂 皂 怎 灶 藻 鄄 责 燥 贼 藻 灶 贼 蚤 葬 贼 蚤 灶 早 藻 枣 枣 藻 糟 贼 泽 燥 枣 贼 澡 藻 糟 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 鄄 责 藻 怎 贼 蚤 糟 凿 则 怎 早 糟 赠 糟 造 燥 责 澡 燥 泽 责 澡 葬 皂 蚤 凿 藻 [ 允 ] 援 悦 则 蚤 贼 砸 藻 增 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 圆 园 园 愿, 圆 愿 ( 圆 ): 员 园 怨 鄄 员 圆 远 援 [ 源 员 ] 栽 藻 则 皂 藻 藻 则 悦, 月 藻 灶 藻 凿 蚤 曾 云, 杂 造 藻 藻 皂 葬 灶 允, 藻 贼 葬 造 援 韵 造 蚤 早 燥 泽 葬 糟 糟 澡 葬 则 蚤 凿 藻 泽 燥 枣 澡 赠 葬 鄄 造 怎 则 燥 灶 葬 灶 葬 糟 贼 蚤 增 葬 贼 藻 凿 藻 灶 凿 则 蚤 贼 蚤 糟 糟 藻 造 造 泽 增 蚤 葬 贼 燥 造 造 鄄 造 蚤 噪 藻 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 源 [ 允 ] 援 允 耘 曾 责 酝 藻 凿, 圆 园 园 圆, 员 怨 缘 ( 员 ): 怨 怨 鄄 员 员 员 援 [ 源 圆 ] 孕 则 藻 泽 贼 憎 蚤 糟 澡 砸 允, 耘 则 则 蚤 灶 早 贼 燥 灶 云, 匀 葬 贼 枣 蚤 藻 造 凿 孕, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 蚤 皂 皂 怎 灶 藻 泽 赠 泽 贼 藻 皂 : 蚤 泽 蚤 贼 则 藻 造 藻 增 葬 灶 贼 贼 燥 糟 葬 灶 糟 藻 则 凿 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼, 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 贼 则 藻 葬 贼 皂 藻 灶 贼 [ 允 ]? 悦 造 蚤 灶 韵 灶 糟 燥 造 ( 砸 悦 燥 造 造 砸 葬 凿 蚤 燥 造 ), 圆 园 园 愿, 圆 园 ( 圆 ): 员 园 员 鄄 员 员 圆 援 [ 源 猿 ] 在 憎 蚤 藻 则 扎 蚤 灶 葬 匀 援 悦 燥 皂 遭 蚤 灶 蚤 灶 早 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 憎 蚤 贼 澡 糟 造 葬 泽 泽 蚤 糟 葬 造 葬 灶 贼 蚤 糟 葬 灶 糟 藻 则 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 [ 允 ] 援 粤 灶 灶 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 愿,( 杂 怎 责 责 造 苑 ): 圆 缘 圆 鄄 圆 缘 缘 援 [ 收 稿 日 期 ] 摇 圆 园 园 愿 原 员 圆 原 圆 源 [ 修 回 日 期 ] 摇 圆 园 园 怨 原 园 猿 原 圆 园 [ 本 文 编 辑 ] 摇 徐 红 梅