老年人的藥動學與藥效學

老 年 人 的 藥 物 動 力 學 與 藥 效 學 趙 娉 婷 藥 師 中 國 醫 藥 學 院 附 設 醫 院 藥 劑 部 前 言 隨 著 經 濟 成 長, 生 活 水 準 的 提 升 與 醫 藥 科 技 的 進 步, 以 及 公 共 衛 生 的 改 善, 國 人 的 平 均 壽 命 逐 漸 的 延 長, 人 口 年 齡 結 構 快 速 的 轉 變, 增 加 了 六 十 五 歲 以 上 人 口 即 老 年 人 口 的 比 例, 據 統 計 目 前 台 灣 的 人 口 比 例 中 老 年 人 就 有 8.6%, 已 超 出 聯 合 國 定 義 老 年 人 口 的 7% 準 標, 達 到 190 萬 餘 人, 而 且 平 均 每 年 增 加 率 為 4.5%, 預 估 仍 會 繼 續 的 升 高 因 此 攸 關 老 年 人 口 之 議 題, 將 是 未 來 需 要 加 以 重 視 規 劃 的 新 方 向 因 為 壽 命 的 增 加 伴 隨 著 慢 性 疾 病 的 出 現, 這 些 老 年 人 口 的 主 要 死 亡 原 因 包 括 有, 心 臟 血 管 疾 病 腦 血 管 疾 病 糖 尿 病 惡 性 腫 瘤 肺 部 疾 病 腎 臟 疾 病 肝 臟 疾 病 等, 在 醫 藥 的 應 用 相 對 需 求 便 增 加 由 於 年 齡 的 增 加, 老 年 人 身 體 的 各 種 生 理 機 能 也 隨 著 年 齡 的 增 加 而 改 變, 這 些 含 有 中 樞 神 經 系 統 : 腦 容 量 與 重 量 減 低 認 知 能 力 改 變 心 臟 循 環 系 統 : 減 少 心 臟 對 β-adrenergic 刺 激 的 敏 感 度 baroreceptor 的 活 動 性 及 心 輸 出 量, 改 變 周 邊 組 織 的 血 流 灌 注 呼 吸 胸 腔 系 統 : 減 少 呼 吸 肌 肉 的 力 量 肺 活 量 肺 泡 的 表 面 積 和 胸 壁 順 從 性 腸 胃 道 系 統 : 延 遲 胃 排 空 時 間 減 少 胃 酸 分 泌 增 加 胃 酸 ph 值 減 少 腸 胃 道 的 血 流 量 和 吸 收 面 積, 減 緩 腸 道 的 蠕 動 腎 臟 方 面 : 降 低 腎 絲 球 過 濾 速 度 與 腎 血 流 量 腎 小 管 分 泌 功 能 減 少 腎 臟 實 體 肝 臟 方 面 : 降 低 肝 血 流 肝 臟 體 積 肝 臟 酵 素 酶 活 性 骨 骼 肌 肉 方 面 : 減 少 骨 骼 肌 肉 組 織 骨 質 密 度 身 體 組 成 方 面 : 降 低 全 身 水 分 含 量 與 瘦 肉 組 織 增 加 脂 肪 組 織 囤 積 這 些 生 理 上 的 改 變 相 對 的 亦 會 改 變 藥 物 的 作 用, 影 響 到 他 們 藥 物 動 力 學 與 藥 效 學 的 變 化, 我 們 就 這 兩 方 面 來 詳 加 了 解 一 藥 物 動 力 學 (pharmacokinetics) 1

藥 物 動 力 學 的 改 變, 即 表 示 藥 物 改 變 了 通 過 身 體 的 速 率, 我 們 可 以 從 吸 收 分 佈 代 謝 與 排 除, 此 四 個 主 要 的 動 力 學 方 向 來 考 量 : 1. 吸 收 (absorption) 許 多 藥 物 經 由 口 服 吸 收 後 而 產 生 作 用, 但 年 紀 增 加 的 關 係 使 胃 腸 道 的 生 理 功 能 改 變, 進 而 影 響 藥 物 的 吸 收 狀 況, 幸 好 大 部 份 的 藥 物 吸 收 藉 由 被 動 擴 散 (passive diffusion), 所 以 即 使 因 年 齡 改 變 胃 腸 道 的 功 能, 對 於 藥 物 生 體 可 用 率 的 影 響 不 大 有 少 數 的 藥 物 則 藉 由 主 動 擴 散 (active transport) 吸 收 者, 其 生 體 可 用 率 就 可 能 會 降 低, 如 鈣 質 的 吸 收 就 會 因 胃 酸 分 泌 降 低 而 減 少 另 外 年 齡 增 加 已 證 實 會 降 低 藥 物 的 首 度 效 應 作 用 (first-pass), 結 果 除 了 增 加 藥 物 生 體 可 用 率 外 也 會 增 加 藥 物 的 血 中 濃 度, 如 老 年 人 使 用 propranolol 和 morphine 就 有 這 種 情 況, 需 要 加 以 注 意 及 調 整 劑 量 日 常 生 活 中 葡 萄 柚 汁 抑 制 肝 臟 酵 素 酶 的 作 用 而 降 低 首 度 效 應 的 代 謝 作 用, 因 而 增 加 藥 物 的 藥 理 作 用, 所 以 建 議 病 人 若 在 服 用 藥 物 治 療 期 間 不 要 吃 葡 萄 柚 及 飲 用 葡 萄 柚 汁 2. 分 佈 (distribution) 藥 物 經 吸 收 後 要 分 佈 到 身 體 時 需 要 依 賴 的 因 素 有 血 流 血 漿 蛋 白 的 結 合 和 身 體 組 成, 這 些 因 素 都 會 受 到 年 齡 改 變 的 影 響 因 年 齡 而 影 響 藥 物 分 佈 於 體 內 者 有 : 心 輸 出 量 的 降 低, 從 19 到 86 歲 間, 每 年 心 輸 出 量 的 下 降 約 是 1%, 隨 著 心 輸 出 量 的 降 低 還 會 伴 隨 有 週 邊 血 管 阻 力 的 增 加, 還 有 肝 臟 與 腎 臟 血 流 的 減 少 也 是 影 響 藥 物 分 佈 的 因 素 白 蛋 白 (albumin) 與 α1-acid glycoprotein(aag) 是 體 內 兩 個 重 要 的 藥 物 結 合 蛋 白, 年 齡 的 增 加 和 生 理 狀 況 的 改 變, 會 影 響 他 們 的 血 中 濃 度, 血 漿 白 蛋 白 在 40 歲 後 每 十 年 就 有 明 顯 的 下 降 情 形, 大 於 八 十 歲 的 老 年 人 平 均 值 可 降 低 達 3.58 g/dl( 正 常 為 4 g/dl) 通 常 酸 性 類 藥 物 會 與 白 蛋 白 結 合, 年 齡 增 加 使 得 白 蛋 白 下 降, 會 讓 naposin, phenytoin, tolbutamide,warfarin 等 酸 性 藥 物 的 蛋 白 結 合 減 少, 並 增 加 未 結 合 的 游 離 藥 物 量 (free fraction), 導 致 增 加 這 些 藥 物 的 作 用 或 副 作 用 至 於 鹼 性 類 的 藥 物 則 會 與 AAG 結 合, 但 AAG 常 會 因 發 炎 性 疾 病 外 傷 燙 傷 或 癌 症 而 增 加,lidocaine propranolol quinidine imipramine 等 鹼 性 藥 物 就 會 降 低 未 結 合 的 游 離 藥 物 量 2

身 體 組 成 因 年 齡 的 增 加 而 減 少 全 身 水 分 (total body water) 與 瘦 肉 組 織 (lean body mass), 全 身 脂 肪 含 量 (total fat content) 比 例 增 加 ; 脂 肪 組 織 的 增 加 像 男 性 從 18-36%, 較 女 性 的 33-48%, 足 足 增 加 兩 倍 之 多, 這 使 得 高 脂 溶 性 的 藥 物 隨 著 組 織 脂 肪 的 增 加, 其 身 體 分 佈 體 積 相 對 的 增 加, 此 種 改 變 可 能 會 讓 藥 物 的 半 衰 期 增 長 最 大 作 用 (maximal effect) 延 遲 出 現 或 者 在 持 續 使 用 後 出 現 藥 物 的 蓄 積 情 形 ; 長 效 型 作 用 的 benzodiazepines 中 diazepam 使 用 在 老 年 人 就 常 因 身 體 分 佈 體 積 的 增 加 產 生 藥 物 的 蓄 積 反 之 分 佈 在 身 體 體 水 分 或 瘦 肉 組 織 的 藥 物, 因 其 分 佈 體 積 的 減 少, 而 使 血 漿 中 的 藥 物 濃 度 增 高 ; 如 digoxin 使 用 在 老 年 人 就 常 因 身 體 分 佈 體 積 的 減 少 而 導 致 血 中 藥 物 濃 度 的 增 加, 以 致 於 產 生 毛 地 黃 藥 物 的 副 作 用 或 中 毒 的 臨 床 症 狀 3. 代 謝 (metabolism) 肝 臟 是 身 體 最 主 要 的 藥 物 代 謝 器 官, 包 括 有 第 一 相 (phase I) 的 氧 化 或 還 原 (oxidation or reduction) 與 第 二 相 (phase II) 的 接 合 (conjugation) 反 應 作 用, 來 減 低 藥 物 的 親 脂 性 並 代 謝 成 水 溶 性 後 易 於 排 出, 目 前 所 知 年 齡 會 降 低 第 一 相 中 氧 化 酶 的 活 性 和 減 慢 水 解 速 度 年 齡 的 增 加 使 肝 臟 的 血 流 量 降 低 達 45%, 肝 臟 體 積 平 均 減 少 37%, 並 影 響 肝 臟 酵 素 酶 的 量,cytochrome P450(CYP) 中 CYP3A4 是 最 主 要 的 酵 素 酶 它 可 以 代 謝 許 多 的 藥 物, 也 會 隨 年 齡 增 加 而 減 少, 因 而 減 少 terfenadine, astemizole, cisapride, midazolam, triazolam, alprazolam 藥 物 的 清 除 而 增 加 藥 物 的 毒 性 降 低 肝 臟 血 流 就 會 降 低 肝 臟 高 淬 取 率 (hepatic-extraction ratios) 藥 物 的 代 謝, 如 nitrates, barbiturates, lidocaine, propranolol, morphine, imipramine 在 老 年 人 的 肝 臟 代 謝 就 有 減 少 的 情 況 4. 排 除 (elimination) 腎 臟 是 藥 物 代 謝 後 重 要 的 排 除 途 徑, 隨 著 年 齡 的 增 加 腎 臟 也 會 改 變 藥 物 和 藥 物 代 謝 產 物 的 排 除 功 能 就 年 齡 的 改 變 腎 臟 本 身 的 大 小 可 以 減 少 有 25-30% 之 多, 腎 血 流 在 五 十 歲 之 後 以 每 年 1% 的 比 例 下 降, 而 腎 絲 球 的 過 濾 速 率 隨 著 年 齡 的 關 係 而 降 低, 有 研 究 報 告 在 20 到 90 歲 的 正 常 人 其 腎 絲 球 的 過 濾 速 率 幾 乎 可 以 下 降 達 35%, 但 是 有 三 分 之 一 的 老 年 人 在 肌 酸 酐 清 除 (creatinine clearance) 的 檢 測 中 呈 現 正 常 數 值, 而 無 法 藉 由 肌 酸 酐 清 除 3

的 檢 測 獲 知 腎 臟 清 除 功 能 的 減 低 雖 然 以 預 估 肌 酸 酐 清 除 的 方 式 無 法 精 確 的 運 用 在 所 有 的 人, 但 它 可 以 提 供 一 個 方 便 使 用 的 估 算 方 法, 最 為 常 用 的 就 是 Cockcroft 和 Gault 的 計 算 公 式 : 男 性 : Creatinine clearance = 140 年 齡 實 際 的 體 重 ( 公 斤 ) 72 血 漿 中 測 得 的 肌 酸 酐 值 (mg/dl) 女 性 : 則 由 上 面 公 式 算 出 的 數 值 0.85 後 即 可 藥 物 若 需 完 全 依 賴 腎 臟 的 排 除, 而 因 年 齡 改 變 腎 臟 功 能, 使 藥 物 清 除 率 降 低 時, 會 延 長 藥 物 血 漿 中 的 半 衰 期, 增 加 藥 物 的 血 中 濃 度, 這 些 藥 物 的 危 險 性 因 而 提 高 ; 常 見 受 影 響 的 有 acetazolamide allopurinol aminoglycosides atenolol captopril chlorpropamide cephalosporins digoxin lithium thiazides 等 二 藥 效 學 (pharmacodynamics) 藥 效 學 (pharmacodynamics) 的 改 變, 代 表 藥 物 有 強 度 及 作 用 上 的 變 化, 即 轉 變 藥 物 在 組 織 器 官 或 接 受 器 的 敏 感 度, 因 為 無 法 使 用 直 接 的 檢 測 方 法 獲 知, 以 致 於 老 年 人 藥 效 學 的 研 究 就 不 及 動 力 學 上 的 蓬 勃, 儘 管 許 多 研 究 都 著 重 在 心 血 管 和 中 樞 神 經 系 統 的 藥 物, 這 些 報 告 仍 然 可 以 確 立 年 齡 增 加 會 影 響 藥 效 學 的 改 變, 以 及 增 加 對 藥 物 的 反 應 與 敏 感 度, 這 其 中 有 四 個 重 要 的 機 轉 因 素 : (1) 接 受 器 數 量 的 改 變 (changes in receptor numbers) (2) 接 受 器 親 合 力 的 改 變 (changes in receptor affinity) (3) 後 接 受 器 的 轉 變 (postreceptor alterations) (4) 年 齡 的 關 係 影 響 了 身 體 平 衡 機 制 (homeostatic mechanisms) 藥 效 學 改 變 的 影 響 轉 變 了 體 內 對 藥 物 濃 度 的 反 應 與 接 受 器 的 親 合 力, 以 致 於 藥 物 的 副 作 用 在 年 輕 的 患 者 使 用 時 不 會 出 現 或 者 症 狀 輕 微, 但 在 老 年 人 卻 非 常 的 明 顯 或 嚴 重, 其 原 因 就 在 於 老 年 人 的 平 衡 機 制 調 節 作 用 的 失 衡 與 不 足 有 關 這 種 情 形 較 常 見 於 老 年 人, 容 易 出 現 姿 態 性 低 血 壓 (orthostatic hypotension), 大 於 65 歲 的 老 年 人 發 生 率 有 20 4

%, 若 年 齡 增 加 大 於 75 歲 者 發 生 率 提 高 為 30%, 其 原 因 是 負 責 壓 力 感 受 性 的 壓 力 接 受 器 (baroreceptor) 的 功 能 減 低 以 及 喪 失 正 常 腦 部 血 流 量 的 自 動 調 節 而 且 這 種 姿 態 性 低 血 壓 會 在 給 予 自 主 神 經 作 用 藥 物 ( 如 α-adrenergic blocking agent phenothiazines tricyclic antidepressants) 利 尿 劑 血 管 擴 張 劑 時 更 為 明 顯 接 受 器 親 合 力 的 改 變 造 成 對 某 些 藥 物 的 過 度 反 應, 例 如 腦 部 的 老 化 就 如 同 腎 元 細 胞 一 般 隨 著 年 齡 的 增 加 而 明 顯 的 失 去 細 胞 的 活 性 作 用 減 少 腦 血 流 量 與 氧 氣 的 消 耗 量 使 腦 血 管 阻 力 增 加, 以 及 腦 部 的 萎 縮 的 病 理 學 變 化 除 了 腦 血 流 速 度 較 年 輕 者 少 20% 外, 其 他 抑 制 與 興 奮 的 路 徑 也 會 因 年 齡 有 所 改 變, 像 cholinergic 的 神 經 功 能 缺 失 就 常 造 成 記 憶 力 的 減 退 精 神 的 混 亂 和 認 知 能 力 的 損 失, 而 具 anticholinergic 特 性 的 藥 物 就 特 別 會 引 起 老 年 人 的 神 志 模 糊 和 精 神 的 混 亂 中 樞 神 經 系 統 的 dopaimne 合 成 也 會 減 少 以 致 於 增 加 dopamine blocking 藥 物 的 敏 感 度, 常 見 使 用 metoclopramide 的 老 年 人 會 出 現 牙 關 緊 閉 頸 斜 臉 部 痙 攣 角 弓 反 張 動 作 遲 緩 性 的 錐 體 外 徵 狀 (extrapyramidal symptoms), 這 是 中 樞 系 統 副 作 用 的 關 係 另 外,β- 接 受 器 儘 管 其 數 量 沒 有 減 少, 但 接 受 器 的 促 進 與 拮 抗 的 敏 感 度 都 有 降 低 的 情 形, 因 為 這 些 神 經 學 與 生 化 學 的 變 化, 經 常 會 在 給 藥 後 造 成 病 人 突 發 性 的 出 現 無 法 解 釋 的 精 神 的 損 傷 目 前 許 多 藥 物 動 力 學 與 藥 效 學 研 究, 常 會 排 除 掉 老 年 族 群 或 僅 限 於 六 七 十 歲 的 老 人, 但 隨 人 口 的 老 化, 許 多 老 年 人 都 已 超 過 這 個 年 齡 範 圍, 既 有 的 實 證 醫 學 已 不 敷 臨 床 需 求, 相 信 藉 由 發 展 老 年 藥 物 動 力 學 與 藥 效 學, 可 以 讓 我 們 建 立 更 多 符 合 老 年 人 需 要 的 訊 息, 更 清 楚 老 年 人 的 藥 物 動 力 學 與 藥 效 學 的 變 化 雖 然 老 年 人 各 方 面 的 功 能 都 減 退 又 常 伴 隨 有 多 種 慢 性 疾 病, 經 常 需 要 服 用 多 種 藥 物 來 治 療, 許 多 藥 物 使 用 後 可 能 因 副 作 用 的 產 生 更 加 造 成 身 體 功 能 與 日 常 生 活 行 為 的 減 退, 但 藉 由 藥 物 動 力 學 與 藥 效 學 的 了 解 與 運 用 來 調 整 臨 床 的 用 藥, 相 信 可 以 幫 助 減 少 老 年 人 用 藥 時 產 生 藥 物 交 互 作 用 與 副 作 用 的 危 險, 增 加 用 藥 的 遵 醫 囑 性 及 用 藥 的 安 全 性 來 促 進 治 療 的 完 成, 幫 助 他 們 度 過 安 祥 的 晚 年 生 活 參 考 文 獻 5

1. 內 政 部 統 計 處 老 年 人 口 主 要 指 標 分 析 2. Pharmacotherapy. the 5th edition, 2002. 3. Applied therapeutics: the clinical use of drugs. the 7th edition, 2001. 4. Scharf S, Christophidis N. Pharmacokinetics and pharmacodynamics in the elderly. Austr J Hosp Pharmacy 1991;21:198-202. 5. Vestal RE. Aging and pharmacology. Cancer 1997;80:1302-1310. 6. Pollock BG. Psychotropic drugs and the aging patient. Geriatrics 1998; 53:S20-S24. 6