100 年 十 二 月 出 刊 季 刊 Vol.16 Num.04 發 行 人 : 徐 弘 正 發 行 所 : 仁 愛 醫 療 財 團 法 人 編 輯 : 藥 劑 部 (04)24819900-1139 1. 專 題 - 2. 專 題 - 3. 子 宮 內 膜 癌 4. 新 藥 介 紹 - 5. Rasilez 6.
專 題 - 子 宮 內 膜 癌 一. 前 言 謝 惠 芳 藥 師 子 宮 內 膜 癌 是 從 子 宮 體 的 內 膜 產 生 出 來 的 癌 症 在 美 國, 它 是 婦 科 最 常 見 的 惡 性 腫 瘤,42160 案 例 中 有 7780 件 的 死 亡 病 例 白 人 比 黑 人 西 班 牙 裔 和 亞 裔 / 太 平 洋 島 民 婦 女 有 較 高 的 罹 患 率, 死 亡 率 則 黑 人 比 白 人 高 (7.1 比 3.9 每 100 000 名 婦 女 ) 在 台 灣 女 性 生 殖 道 癌 中, 其 發 生 率 是 僅 次 於 子 宮 頸 癌 和 卵 巢 癌, 併 稱 為 女 性 生 殖 道 的 三 大 惡 性 腫 瘤 子 宮 內 膜 癌 是 原 發 於 婦 女 停 經 後 之 一 種 惡 性 腫 瘤, 惡 性 程 度 隨 年 齡 而 增 加, 雌 激 素 ( 亦 稱 動 情 素 ) 是 導 致 子 宮 內 膜 癌 的 主 要 原 因 二. 組 織 學 型 態 子 宮 內 膜 癌 的 組 織 學 型 態 主 要 為 子 宮 內 膜 樣 腺 癌 (endometrioid adenocarcinoma), 約 佔 75-80%, 預 後 較 好, 五 年 存 活 率 81% 這 種 癌 症 的 結 構 主 要 為 子 宮 內 膜 的 腺 體 細 胞, 有 時 在 其 中 會 出 現 鱗 狀 細 胞 成 分, 若 腺 體 細 胞 與 鱗 狀 細 胞 同 時 都 有 惡 性 變 化, 則 稱 為 腺 性 鱗 狀 細 胞 癌 (adenosquamous carcinoma) 乳 頭 狀 漿 液 性 (papillary serou) 癌 與 明 亮 細 胞 (clear cell ) 癌 則 為 較 少 見 的 子 宮 內 膜 癌, 它 們 發 生 轉 移 機 率 較 高, 預 後 較 差, 五 年 存 活 率 分 別 為 48% 與 60%(Creas-man, 2003) 其 他 較 少 見 的 組 織 學 型 態 還 有 黏 液 性 腺 癌 鱗 狀 細 胞 癌 未 分 化 癌 三. 分 類 有 兩 種 類 型 的 子 宮 內 膜 癌 的 存 在, 每 一 種 都 有 其 風 險 因 素 及 預 後 I 型 ( 子 宮 內 膜 腫 瘤 ) 與 雌 激 素 有 關, 佔 百 分 之 八 十 ; 而 II 型 ( 乳 頭 狀 漿 液 性 或 透 明 細 胞 瘤 ) 與 雌 激 素 刺 激 無 關, 佔 百 分 之 二 十 四. 病 因 過 量 的 雌 激 素, 在 未 有 黃 體 素 對 抗 其 作 用 的 情 況 下, 刺 激 子 宮 內 膜 增 生, 進 而 演 變 成 癌 症 少 數 婦 女 發 生 子 宮 內 膜 癌 與 雌 激 素 無 關 五. 危 險 因 子 1. 未 有 生 育 婦 女 : 懷 孕 期 間 荷 爾 蒙 的 增 加 以 黃 體 素 為 主, 對 子 宮 內 膜 有 保 護 作 用, 未 曾 懷 孕 生 產 者 發 生 子 宮 內 膜 癌 機 率 較 高 2. 不 孕 或 月 經 不 順 者 : 不 排 卵, 子 宮 長 期 暴 露 於 雌 激 素 ( 未 有 黃 體 素 對 抗 ) 3. 初 經 太 早 或 停 經 年 齡 延 後 者 ( 大 於 52 歲 ): 子 宮 內 膜 暴 露 於 雌 激 素 的 時 間 較 長, 發 生 子 宮 內 膜 癌 的 機 率 較 高 4. 肥 胖 之 婦 女 : 脂 肪 組 織 中 的 aromatase 將 androstenedione 變 成 雌 激 素 5. 卵 巢 腫 瘤 而 導 致 雌 激 素 增 高 者 如 多 囊 性 卵 巢, 特 殊 性 卵 巢 瘤 6. 停 經 婦 女 單 一 使 用 雌 激 素 未 合 併 黃 體 素 作 更 年 期 HRT 者 在 停 經 後 的 婦 女 如 果 只 補 充 雌 性 激 素, 發 生 子 宮 內 膜 癌 危 險 性 增 加 4 到 8 倍, 而 且 危 險 性 隨 著 劑 量 以 及 使 用 時 間 增 加 而 升 高, 如 果 加 上 黃 體 素 則 可 以 降 低 這 個 危 險 性 同 樣 地, 使 用 複 合 型 口 服 避 孕 藥 比 單 一 型 有 較 低 的 危 險 性 另 外, 一 些 會 產 生 大 1
量 雌 性 激 素 的 疾 病, 例 如 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 (Polycystic ovary syndrome) Feminizing ovarian tumors 等 也 都 是 危 險 因 子 7. 糖 尿 病 或 高 血 壓 者 8. 使 用 抗 癌 藥 物 Tamoxifen 者 9. 與 遺 傳 有 關 10. 使 用 混 合 型 口 服 避 孕 藥 ( 主 要 呈 現 黃 體 素 的 作 用, 會 抑 制 子 宮 內 膜 ) 發 生 子 宮 內 膜 癌 的 機 率 則 比 一 般 人 低 六. 症 狀 及 診 斷 大 部 分 的 子 宮 內 膜 癌 發 生 在 停 經 後 之 女 性, 其 年 齡 多 分 布 在 45-59 歲 之 間, 但 仍 有 少 部 分 <15% 左 右 的 病 例 出 現 在 40 歲 之 前 70~80% 的 子 宮 內 膜 癌 病 患 被 診 斷 出 來 時, 仍 僅 侷 限 於 子 宮 內, 這 與 早 期 症 狀 為 異 常 陰 道 出 血, 病 患 會 提 早 就 醫 有 關, 也 因 此 與 卵 巢 癌 相 較 起 來, 有 較 好 的 治 癒 率, 陰 道 式 超 音 波 檢 查 以 測 量 子 宮 內 膜 厚 度, 可 決 定 病 人 是 否 要 接 受 子 宮 內 膜 切 片 若 是 停 經 後 子 宮 內 膜 厚 度 大 於 1 公 分, 那 最 好 勸 病 人 做 切 片 至 於 5mm~1cm 中 間, 則 視 臨 床 狀 況 及 是 否 有 合 併 其 他 危 險 因 子 而 定 最 好 能 安 排 麻 醉 下 做 完 整 的 子 宮 內 膜 搔 刮 術 或 是 直 接 安 排 子 宮 鏡, 目 視 下 做 可 疑 病 灶 直 接 切 片 顯 子 宮 頸 旁 組 織 轉 移 才 會 做 根 除 性 子 宮 全 切 除 手 術 子 宮 內 膜 癌 的 分 期 法 (1988 FIGO) IA G123 癌 細 胞 局 限 於 子 宮 內 膜 層 IB G123 侵 犯 至 子 宮 肌 層 小 於 1/2 IC G123 侵 犯 至 子 宮 肌 層 大 於 1/2 IIA G123 子 宮 頸 內 口 上 皮 腺 體 侵 犯 IIB G123 子 宮 頸 上 皮 下 間 質 層 侵 犯 IIIA G123 癌 細 胞 侵 及 子 宮 外 粘 膜 或 子 宮 旁 組 織 或 腹 水 有 癌 細 胞 IIIB G123 癌 細 胞 侵 犯 陰 道 IIIC G123 癌 細 胞 侵 犯 骨 盆 腔 或 主 動 脈 旁 淋 巴 結 IVA G123 侵 犯 到 膀 胱 或 大 腸 內 粘 膜 IVB G123 遠 處 轉 移 或 腹 腔 內 及 鼠 蹊 部 淋 巴 腺 八. 手 術 後 追 蹤 建 議 前 2 年 每 3 個 月 回 診,3-5 年 每 6 個 月 回 診, 之 後 每 年 回 診, 若 有 復 發 相 關 症 狀 則 須 盡 速 就 醫 ( 陰 道 膀 胱 直 腸 出 血, 食 慾 減 低 體 重 下 降, 骨 盆 腹 部 髖 部 背 部 疼 痛, 咳 嗽 呼 吸 急 促, 腹 部 或 腿 部 腫 脹 ) 七. 治 療 及 分 期 分 期 手 術 包 括 子 宮 切 除, 兩 側 卵 巢 輸 卵 管 切 除, 骨 盆 腔 及 / 或 主 動 脈 旁 淋 巴 摘 除 手 術 及 其 他 可 能 腫 瘤 部 分 切 除 想 保 留 子 宮 者, 可 以 考 慮 做 保 守 性 的 內 科 治 療, 如 使 用 高 劑 量 黃 體 素 或 腦 下 垂 體 釋 放 荷 爾 蒙 促 進 素 (GnRH-a) 在 子 宮 切 除 手 術, 一 般 大 家 所 熟 悉 的 是 遵 循 美 國 GOG 做 單 純 性 子 宮 全 切 除, 除 非 有 明 2
新 藥 介 紹 - Rasilez 鄒 明 霖 藥 師 商 品 名 :Rasilez Film-Coated Tablets 150mg 中 文 品 名 : 絡 舒 樂 適 150 毫 克 外 觀 : 淡 粉 紅 色 雙 凸 圓 形 藥 錠, 上 有 "IL","NVR" 字 樣 適 應 症 : 作 為 高 血 壓 之 單 一 藥 物 治 療 或 合 併 其 他 降 血 壓 藥 物 治 療 劑 量 與 用 法 : 1. 成 人 一 般 建 議 起 始 劑 量 為 75~150 mg 每 日 一 次, 本 品 與 利 尿 劑 倂 用 時 建 議 起 始 劑 量 為 75mg 血 壓 未 受 適 當 控 制 的 病 患, 每 日 劑 量 可 增 至 300 mg 劑 量 300 mg 以 上 不 會 提 升 降 壓 反 應, 但 會 提 高 腹 瀉 機 率 2. 小 兒 使 用 劑 量 尚 未 確 立 3. 老 年 人 之 起 始 劑 量 不 需 作 調 整 4. 對 於 腎 功 能 不 全 患 者,Aliskiren 的 吸 收 速 度 和 吸 收 程 度 (AUC 和 C max ) 與 腎 功 能 不 全 嚴 重 度 並 無 一 致 的 相 關 性 這 類 病 患 的 起 始 劑 量 不 需 要 調 整 5. 在 輕 度 至 重 度 肝 病 病 患 中,Aliskiren 藥 物 動 力 學 並 未 受 到 顯 著 的 影 響 因 此, 這 類 病 患 無 需 調 整 起 始 劑 量 臨 床 藥 理 學 : 腎 素 是 由 腎 臟 分 泌, 為 腎 臟 對 血 容 量 和 腎 臟 血 流 灌 注 減 少 之 反 應 腎 素 將 血 管 收 縮 素 原 切 斷, 形 成 非 活 化 的 十 胜 肽 血 管 收 縮 素 I Ang I Ang I 是 經 由 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 ACE 以 及 非 ACE 路 徑 轉 換 成 活 性 態 的 八 胜 肽 血 管 收 縮 素 II Ang II Ang II 是 強 力 血 管 收 縮 劑, 會 讓 兒 茶 酚 胺 從 腎 上 腺 髓 質 和 接 點 前 神 經 末 端 釋 出 AngII 同 時 也 可 促 進 醛 固 酮 分 泌 及 鈉 離 子 再 吸 收 這 些 效 應 共 同 作 用 可 以 增 加 血 壓 Ang II 也 會 抑 制 腎 素 釋 出, 因 而 提 供 此 系 統 的 負 回 饋 作 用 從 腎 素 經 由 血 管 收 縮 素 到 醛 固 酮 的 循 環 及 相 關 的 負 回 饋 路 徑, 即 為 腎 素 - 血 管 收 縮 素 - 醛 酮 系 統 (Renin-Angiotensin -Aldosterone System, RAAS) 高 血 壓 與 腎 素 - 血 管 收 縮 素 - 醛 酮 系 統 (RAAS) 具 有 高 度 相 關 性 ; Aliskiren 為 直 接 的 腎 素 抑 制 劑, 能 降 低 血 漿 腎 素 的 活 性 (PRA), 以 及 抑 制 血 管 收 縮 素 原 轉 換 成 Ang I 當 以 ACE 抑 制 劑 及 ARB ( 血 管 收 縮 素 受 體 阻 斷 劑 ) 進 行 治 療 時, 可 能 經 由 間 接 機 轉 造 成 PRA 的 增 加, 而 Aliskiren 則 是 直 接 抑 制 腎 素, 進 而 減 少 PRA Ang I Ang II, 藉 此 達 到 降 血 壓 的 效 果 藥 動 學 : 1. 起 始 作 用 時 間 : 開 始 治 療 後 兩 週 內 可 達 最 大 降 壓 療 效 85-90% 2. 吸 收 與 分 佈 :Rasilez 的 吸 收 很 差 生 體 可 用 率 約 為 2.5% ; 當 與 高 脂 膳 食 合 併 服 用 時, 平 均 AUC 和 C max 分 別 會 降 低 71% 和 85% 3. 最 高 血 中 濃 度 : 口 服 後 Rasilez 可 於 1-3 小 時 內 達 血 漿 最 高 濃 度 4. 半 衰 期 : 約 24 小 時 5. 代 謝 : 根 據 體 外 研 究, 負 責 Rasilez 代 謝 的 主 要 酵 素 似 為 CYP3A4 6. 排 除 : 約 1/4 吸 收 劑 量 以 原 型 藥 物 形 式 出 現 在 尿 液 中 特 殊 族 群 : 1. 懷 孕 : 懷 孕 用 藥 級 數 為 C ( 懷 孕 初 期 3 個 月 ) 和 D ( 懷 孕 中 期 和 晚 期 3 個 月 ) 2. 哺 乳 : 目 前 不 清 楚 Rasilez 是 否 會 分 泌 至 人 類 的 乳 汁 中 因 為 對 哺 乳 嬰 兒 有 潛 在 不 良 反 應, 應 考 量 藥 物 對 母 親 3
的 重 要 性 來 決 定 是 否 停 止 哺 乳 或 停 用 藥 物 3. 兒 童 使 用 : 尚 未 建 立 使 用 於 兒 童 的 安 全 性 及 療 效 4. 老 年 人 使 用 : 在 所 有 參 與 臨 床 研 究 的 病 患 中, 有 1275 位 19% 為 65 歲 以 上,231 位 3.4% 為 75 歲 以 上 血 壓 反 應 和 不 良 反 應 一 般 均 與 年 輕 病 患 相 似 5. 肝 腎 功 能 不 全 病 患 並 無 調 整 起 始 劑 量 的 需 要 但 是 重 度 腎 功 能 不 全 病 患 應 小 心 使 用 警 語 及 注 意 事 項 : 1. 懷 孕 第 一 階 段 使 用 此 藥 物 時, 和 潛 在 的 新 生 兒 缺 陷 有 關 懷 孕 第 二 三 階 段 使 用 此 藥 物 時, 胎 兒 和 新 生 兒 傷 害 有 關, 包 括 低 血 壓 新 生 兒 顱 骨 發 育 不 全 無 尿 症 可 回 復 或 不 可 回 復 的 腎 衰 竭 以 及 死 亡 亦 曾 有 羊 水 過 少 報 告, 可 能 是 導 致 胎 兒 腎 功 能 下 降 ; 此 狀 況 下 之 羊 水 過 少, 和 胎 兒 肢 體 攣 縮 顱 顏 畸 形 及 肺 發 育 不 良 有 關 亦 曾 有 早 產 子 宮 內 生 長 遲 緩 及 開 放 性 動 脈 導 管 的 報 告, 雖 然 這 還 不 清 楚 是 否 與 藥 物 有 關 所 以 若 懷 孕 期 間 服 用 腎 素 - 血 管 收 縮 素 系 統 的 藥 物 時, 可 能 會 有 造 成 胎 兒 和 新 生 兒 的 發 病 及 死 亡 的 風 險 計 畫 懷 孕 婦 女 或 發 現 懷 孕, 須 儘 早 告 知 醫 師 2. 若 使 用 Rasilez 治 療, 血 管 性 水 腫 包 括 喉 頭 水 腫 可 能 於 任 何 時 間 點 發 生 應 建 議 告 知 病 患 若 有 任 何 血 管 性 水 腫 現 象 或 臉 部 四 肢 末 端 嘴 唇 舌 頭 吞 嚥 或 呼 吸 困 難 等 症 狀, 須 立 即 通 報, 中 斷 使 用, 向 處 方 醫 師 諮 詢 從 ACE 抑 制 劑 的 使 用 經 驗 得 知, 即 使 一 開 始 只 有 舌 頭 腫 脹 而 無 呼 吸 窘 迫, 能 需 要 持 續 觀 察 病 人, 因 為 僅 投 與 抗 組 織 胺 和 皮 質 類 固 醇 可 能 不 足 以 避 免 呼 吸 道 症 狀 一 但 有 舌 頭 聲 門 或 喉 部 症 狀 的 病 患, 立 即 提 供 像 是 皮 下 注 射 1:1000 腎 上 腺 素 0.3ml 至 0.5ml 的 是 當 治 療 急 措 施, 以 確 保 病 患 呼 吸 道 暢 通 3. Rasilez 與 留 鉀 性 利 尿 劑 鉀 補 充 劑 或 其 他 增 加 鉀 量 的 藥 物 合 併 使 用 時, 可 能 會 造 成 血 清 鉀 離 子 量 增 加, 須 謹 慎 使 用 4. 治 療 時 如 果 發 生 血 壓 下 降 過 低, 須 讓 病 患 呈 仰 躺 姿 勢, 必 要 時 給 予 靜 脈 生 理 食 鹽 水 灌 注 副 作 用 : 1. 血 管 性 水 腫 0.006% 2. 胃 腸 道 疾 病 : 腹 痛 消 化 不 良 和 胃 食 道 逆 流 腹 瀉 2.3% 3. 神 經 系 統 : 頭 痛 頭 暈 2.4-6.2% 4. 肌 肉 骨 骼 : 增 加 肌 酸 酐 激 酶 1% 5. 內 分 泌 代 謝 : 高 血 鉀 症 0.9% 血 中 尿 素 氮 及 肌 酸 酐 少 於 7% 貧 血 血 紅 素 下 降 尿 酸 增 加 6. 其 他 不 良 反 應 發 生 率 > 1%: 鼻 咽 炎 咳 嗽 疲 勞 背 痛 藥 物 交 互 作 用 : 臨 床 前 試 驗 發 現,P-glycoprotein (Pgp) 是 Aliskiren 吸 收 與 清 除 的 主 要 排 出 系 統 ; 而 依 據 體 外 試 驗 結 果, 經 由 CYP3A4 代 謝 1. Aliskiren 與 Pgp 受 質 或 弱 - 中 效 抑 制 劑 ( 例 如 :Atenolol Digoxin Amlodipine 及 Cimetidine) 合 併 使 用 時, 未 觀 察 到 相 關 的 臨 床 交 互 作 用 2. Aliskiren 與 Pgp 強 效 抑 制 劑 ( 例 如 : Atorvastatin 80mg) 合 併 使 用 時, 多 劑 量 給 予 後 可 增 加 Aliskiren 的 C max 及 AUC 達 50% 3. Pgp 強 效 抑 制 劑 及 CYP3A4 強 效 抑 制 劑 ( 例 如 : Ketoconazole, 劑 量 為 200 mg, 每 日 兩 次 ) 合 併 使 用, 可 使 Aliskiren 的 血 中 濃 度 增 加 80% 4. Aliskiren 75 mg 與 Pgp 強 效 抑 制 劑 (Cyclosporine 200 mg 或 Cyclosporine 600mg) 合 併 使 用, 可 使 Aliskiren 的 C max 增 加 約 2.5 倍,AUC 增 加 5 倍 左 右 因 此 不 建 議 合 併 使 用 這 兩 種 藥 物 4
5. 當 Rasilez 與 Furosemide 同 時 服 用 時,Furosemide 血 中 濃 度 會 明 顯 降 低 服 用 Furosemid 的 病 患 會 發 現, 開 始 服 用 Rasilez 後,Furosemide 的 療 效 降 低 6. 同 時 服 用 ACEI 和 Rasilez 時, 血 清 鉀 離 子 增 加 頻 率 較 高, 建 議 觀 察 電 解 質 及 腎 臟 功 能, 特 別 是 糖 尿 病 患 者 資 料 來 源 : 1. 藥 品 仿 單 2. Micromedex 5