中国化学制药工业协会

中 国 化 学 制 药 工 业 协 会 药 协 便 字 [2014]3 号 关 于 征 求 对 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 发 布 的 口 服 固 体 制 剂 参 比 制 剂 确 立 原 则 ( 草 案 ) 等 意 见 的 通 知 各 会 员 单 位 : 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 关 于 开 展 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 的 通 知 ( 国 食 药 监 注 [2013] 34 号 ) 中 明 确 指 出, 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 是 一 项 情 况 复 杂 任 务 量 大 政 策 性 和 技 术 性 较 强 的 工 作, 相 关 部 门 须 按 照 统 一 部 署, 加 强 沟 通, 密 切 配 合, 及 时 报 告 遇 到 的 困 难 和 问 题, 保 证 工 作 有 序 平 稳 开 展 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 已 制 定 并 于 2013 年 12 月 31 日 在 网 上 公 布 了 口 服 固 体 制 剂 参 比 制 剂 确 立 原 则 ( 草 案 ) 普 通 口 服 固 体 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 与 比 较 指 导 原 则 ( 草 案 ) 酒 石 酸 美 托 洛 尔 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 盐 酸 氨 溴 索 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 盐 酸 特 拉 唑 嗪 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 等 相 关 草 案 ( 见 附 件 ), 以 广 泛 征 求 意 见 和 建 议 我 协 会 受 其 委 托 将 积 极 跟 进 此 项 工 作, 及 时 上 传 下 达 此 项 工 作 意 义 重 大, 希 望 贵 单 位 给 予 足 够 的 重 视, 及 时 反 馈 对 上 述 草 案 的 意 见 和 建 议 协 会 汇 总 后 将

上 报 给 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 等 相 关 部 门 请 于 2014 年 3 月 15 日 前 以 电 子 文 档 形 式 回 复 意 见 联 系 人 : 陶 小 宇 联 系 邮 箱 :taoxy@cpia.org.cn 联 系 电 话 :18612998960,010-57918330-809 806 协 会 传 真 :010-57928393 附 件 : 1 关 于 征 求 口 服 固 体 制 剂 参 比 制 剂 确 立 原 则 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 2 关 于 征 求 普 通 口 服 固 体 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 与 比 较 指 导 原 则 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 3 关 于 征 求 酒 石 酸 美 托 洛 尔 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 4 关 于 征 求 盐 酸 氨 溴 索 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 5 关 于 征 求 盐 酸 特 拉 唑 嗪 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 6 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 草 案 相 关 意 见 收 集 表 二 〇 一 四 年 一 月 十 四 日 2

附 件 1: 关 于 征 求 口 服 固 体 制 剂 参 比 制 剂 确 立 原 则 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 各 有 关 单 位 : 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 关 于 开 展 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 的 通 知 ( 国 食 药 监 注 [2013]34 号 ) 要 求, 我 所 组 织 制 定 了 口 服 固 体 制 剂 参 比 制 剂 确 立 原 则 ( 草 案 ) ( 见 附 件 ), 经 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 药 品 化 妆 品 注 册 管 理 司 批 准, 现 向 社 会 公 开 征 求 意 见 公 众 可 通 过 以 下 途 径 和 方 式 提 出 反 馈 意 见 : 1 电 子 邮 件 :fzy@nifdc.org.cn 2 传 真 :010-67056191 3 通 信 地 址 : 北 京 市 东 城 区 天 坛 西 里 2 号, 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 化 学 药 品 检 定 所 ; 邮 编 :100050 意 见 反 馈 截 止 时 间 为 2014 年 3 月 31 日 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 办 公 室 附 件 : 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 - 口 服 固 体 制 剂 参 比 制 剂 确 立 原 则 ( 草 案 ).pdf 3

仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 --- 口 服 固 体 制 剂 参 比 制 剂 确 立 原 则 ( 草 案 ) 1 概 述 根 据 国 食 药 监 注 [2013]34 号 文 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 关 于 开 展 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 的 通 知 要 求, 特 制 订 了 本 指 导 原 则 本 原 则 适 用 于 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 中 口 服 固 体 制 剂 参 比 制 剂 的 确 立 2 背 景 仿 制 药 是 与 被 仿 制 药 具 有 相 同 的 活 性 成 分 剂 型 规 格 给 药 途 径 和 治 疗 作 用 的 替 代 药 品, 具 有 降 低 医 疗 支 出, 提 高 药 品 可 及 性, 提 升 医 疗 服 务 水 平 等 重 要 经 济 和 社 会 效 益 本 原 则 中 的 参 比 制 剂 是 指 用 于 仿 制 药 物 的 质 量 一 致 性 评 价 ( 以 下 简 称 一 致 性 评 价 ) 的 对 照 药 物, 为 处 方 工 艺 合 理 质 量 稳 定 疗 效 确 定 的 药 物 制 剂 本 指 导 原 则 主 要 包 括 遴 选 工 作 流 程 候 选 参 比 制 剂 基 本 要 求 和 参 比 制 剂 评 价 指 标 等 内 容 3 遴 选 工 作 流 程 ⑴ 接 收 申 请 根 据 年 度 工 作 计 划, 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 办 公 室 ( 以 下 简 称 工 作 办 公 室 ) 对 外 公 开 发 布 参 比 制 剂 候 选 品 种 的 征 集 目 录 及 相 关 要 求 有 意 愿 提 供 参 比 制 剂 的 企 业 在 规 定 期 限 内 向 工 作 办 公 室 提 出 申 请, 并 根 据 要 求 提 交 相 关 资 料 ( 详 见 附 件 1) 4

⑵ 确 定 候 选 参 比 制 剂 工 作 办 公 室 组 织 专 家 对 提 交 的 申 请 进 行 初 步 审 评, 从 中 遴 选 出 符 合 要 求 ( 详 见 附 件 2) 的 若 干 候 选 参 比 制 剂, 报 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 批 准 后 上 网 公 示, 根 据 公 示 反 馈 结 果, 确 定 候 选 参 比 制 剂 ⑶ 评 选 参 比 制 剂 候 选 参 比 制 剂 生 产 企 业 提 交 样 品 及 相 关 资 料, 工 作 办 公 室 组 织 相 关 的 药 检 机 构 进 行 复 核 复 核 工 作 完 成 后, 工 作 办 公 室 组 织 专 家 按 参 比 制 剂 评 价 的 主 要 指 标 ( 详 见 附 件 3) 对 候 选 产 品 进 行 审 评 ⑷ 确 定 参 比 制 剂 工 作 办 公 室 汇 总 专 家 审 评 意 见, 将 拟 定 参 比 制 剂 品 种 名 单 报 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局, 批 准 后 上 网 公 示, 根 据 公 示 反 馈 结 果, 确 定 参 比 制 剂 4 其 他 工 作 办 公 室 接 收 相 关 文 件 后 有 义 务 在 整 个 遴 选 过 程 中 对 接 收 的 文 件 进 行 保 密, 相 关 企 业 有 义 务 保 证 所 提 交 资 料 的 真 实 可 靠 附 件 :1 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 参 比 制 剂 申 报 资 料 项 目 和 内 容 2 候 选 参 比 制 剂 基 本 要 求 3 参 比 制 剂 评 价 的 主 要 指 标 4 参 比 制 剂 遴 选 流 程 图 5

附 件 1: 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 参 比 制 剂 申 报 资 料 项 目 和 内 容 一 申 报 资 料 项 目 ( 一 ) 证 明 性 文 件 1 申 请 表 2 药 品 名 称 3 剂 型 描 述 4 执 行 标 准 5 药 品 说 明 书 6 制 剂 处 方 工 艺 专 利 未 侵 权 声 明 7 原 料 药 辅 料 来 源 证 明 性 文 件 8 药 品 正 式 上 市 批 准 证 明 性 文 件 9 生 产 企 业 的 证 明 性 文 件 10 包 装 材 料 / 容 器 证 明 性 文 件 ( 二 ) 药 学 资 料 11 制 剂 处 方 工 艺 说 明 12 原 料 药 辅 料 的 质 量 控 制 13 制 剂 的 质 量 控 制 14 体 外 评 价 方 法 测 定 结 果 ( 有 关 物 质 溶 出 曲 线 及 含 量 测 定 等 ) 15 三 批 样 品 检 验 结 果 6

16 稳 定 性 研 究 总 结 17 包 装 材 料 / 容 器 与 药 物 相 容 性 研 究 情 况 ( 三 ) 医 学 资 料 18 与 本 品 相 关 的 生 物 等 效 性 或 临 床 试 验 资 料 19 上 市 后 临 床 应 用 总 结 ( 四 ) 综 合 性 资 料 20 符 合 参 比 制 剂 基 本 要 求 的 说 明 21 申 报 研 究 过 程 总 结 22 市 场 抽 检 情 况 说 明 ( 质 量 公 告 情 况 说 明 ) 23 上 市 后 药 品 不 良 反 应 情 况 总 结 24 上 市 后 生 产 销 售 及 产 值 情 况 总 结 7

附 件 2: 候 选 参 比 制 剂 基 本 要 求 1 本 产 品 应 为 原 研 制 剂 或 与 原 研 制 剂 相 比 具 有 相 同 或 更 高 质 量 的 仿 制 制 剂 ; 参 比 制 剂 应 为 处 方 工 艺 合 理 质 量 稳 定 疗 效 确 定 的 药 物 制 剂 2 产 品 应 在 国 内 上 市, 并 占 有 一 定 市 场 份 额 3 申 请 人 应 当 提 供 充 分 可 靠 的 研 究 数 据, 证 明 药 品 的 安 全 性 有 效 性 和 质 量 可 控 性, 并 对 全 部 资 料 的 真 实 性 负 责 4 申 报 品 种 应 在 最 近 3 年 内 每 年 均 有 生 产 5 申 报 企 业 应 承 诺 提 供 后 续 研 究 所 需 样 品 及 相 关 资 料, 该 样 品 应 来 自 于 正 常 生 产 工 艺 下, 常 规 生 产 规 模 的 市 售 产 品 6 申 报 企 业 最 近 3 年 内 应 无 与 药 品 质 量 相 关 的 不 良 记 录 7 其 他 需 要 提 供 的 资 料 8

附 件 3: 参 比 制 剂 评 价 的 主 要 指 标 1 是 否 为 原 研 制 剂 2 是 否 已 通 过 新 版 GMP 认 证 3 企 业 规 模 和 申 报 产 品 的 市 场 占 有 率 4 提 交 资 料 及 样 品 的 完 整 性 和 可 靠 性 5 药 品 的 有 效 性 和 安 全 性 ( 生 物 等 效 性 试 验 结 果 药 品 临 床 数 据 上 市 后 监 督 情 况 不 良 反 应 情 况 ) 6 药 品 的 质 量 可 控 性 ( 原 辅 料 的 来 源 制 剂 处 方 及 生 产 工 艺 制 剂 批 间 与 批 内 的 变 异 性 药 品 质 量 特 征 ( 企 业 提 供 资 料 复 核 结 果 ) 制 剂 的 稳 定 性 包 装 材 料 和 容 器 使 用 的 合 理 性 等 ) 7 其 他 能 反 映 其 内 在 质 量 特 性 的 项 目 9

附 件 4: 参 比 制 剂 遴 选 流 程 图 根 据 年 度 工 作 计 划, 工 作 办 公 室 对 外 公 开 发 布 参 比 制 剂 候 选 品 种 的 征 集 目 录 及 相 关 要 求 有 意 愿 提 供 参 比 制 剂 的 企 业 在 规 定 期 限 内 向 工 作 办 公 室 提 出 申 请, 并 根 据 要 求 提 交 相 关 资 料 工 作 办 公 室 组 织 专 家 对 提 交 的 申 请 进 行 初 步 审 评, 从 中 选 出 若 干 候 选 参 比 制 剂 报 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 批 准 后 上 网 公 示, 根 据 公 示 反 馈 结 果, 确 定 候 选 参 比 制 剂 候 选 参 比 制 剂 生 产 企 业 提 交 样 品 及 相 关 资 料, 工 作 办 公 室 组 织 相 关 的 药 品 检 验 机 构 进 行 复 核 复 核 工 作 完 成 后, 工 作 办 公 室 组 织 专 家 按 参 比 制 剂 评 价 的 主 要 指 标 对 候 选 产 品 进 行 审 评 工 作 办 公 室 汇 总 专 家 审 评 意 见, 将 拟 定 参 比 制 剂 品 种 名 单 报 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局, 批 准 后 上 网 公 示 根 据 公 示 反 馈 结 果, 确 定 参 比 制 剂 10

附 件 2: 关 于 征 求 普 通 口 服 固 体 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 与 比 较 指 导 原 则 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 各 有 关 单 位 : 根 据 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 关 于 开 展 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 的 通 知 ( 国 食 药 监 注 [2013]34 号 ) 要 求, 我 所 组 织 制 定 了 普 通 口 服 固 体 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 与 比 较 指 导 原 则 ( 草 案 ) ( 见 附 件 ), 经 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 药 品 化 妆 品 注 册 管 理 司 批 准, 现 向 社 会 公 开 征 求 意 见 公 众 可 通 过 以 下 途 径 和 方 式 提 出 反 馈 意 见 : 1 电 子 邮 件 :fzy@nifdc.org.cn 2 传 真 :010-67056191 3 通 信 地 址 : 北 京 市 东 城 区 天 坛 西 里 2 号, 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 化 学 药 品 检 定 所 ; 邮 编 :100050 意 见 反 馈 截 止 时 间 为 2014 年 3 月 31 日 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 办 公 室 附 件 : 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 - 普 通 口 服 固 体 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 与 比 较 指 导 原 则 ( 草 案 ).pdf 11

仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 普 通 口 服 固 体 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 与 比 较 指 导 原 则 ( 草 案 ) 1 概 述 根 据 国 食 药 监 注 [2013]34 号 文 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 关 于 开 展 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 的 通 知 要 求, 特 制 订 了 本 指 导 原 则 本 原 则 适 用 于 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 中 普 通 口 服 固 体 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 方 法 的 建 立 和 溶 出 曲 线 相 似 性 的 比 较 2 背 景 固 体 制 剂 口 服 给 药 后, 药 物 的 吸 收 取 决 于 药 物 从 制 剂 中 的 溶 出 或 释 放 药 物 在 生 理 条 件 下 的 溶 解 以 及 在 胃 肠 道 的 渗 透, 因 此, 药 物 的 体 内 溶 出 和 溶 解 对 吸 收 具 有 重 要 影 响 体 外 溶 出 度 试 验 常 用 于 指 导 药 物 制 剂 的 研 发, 评 价 制 剂 批 间 批 内 质 量 的 一 致 性, 以 及 评 价 药 品 处 方 工 艺 变 更 前 后 质 量 和 疗 效 的 一 致 性 等 通 常 采 用 多 条 溶 出 曲 线 测 定 药 物 的 溶 出 行 为, 相 对 体 内 试 验 具 有 更 高 的 灵 敏 度 和 更 强 的 区 分 能 力, 可 更 好 地 反 映 制 剂 质 量 的 特 点 本 次 普 通 口 服 固 体 制 剂 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 主 要 采 用 比 较 体 外 多 条 溶 出 曲 线 相 似 性 这 一 技 术 手 段 进 行 尽 管 仿 制 制 剂 和 参 比 制 剂 的 溶 出 曲 线 相 似 并 不 意 味 着 两 者 一 定 具 有 生 物 等 效, 但 该 法 可 降 低 两 者 出 现 临 床 差 异 的 风 险 3 溶 出 试 验 方 法 的 建 立 比 较 仿 制 制 剂 与 参 比 制 剂 溶 出 曲 线 时, 应 建 立 能 客 观 反 映 制 剂 特 点 具 有 适 度 的 灵 敏 度 和 区 分 力 的 方 法 可 参 考 有 关 文 献, 并 充 分 考 12

虑 药 物 的 ph- 溶 解 度 曲 线 及 pka 等 理 化 特 性, 考 察 溶 出 装 置 溶 出 介 质 搅 拌 速 率 和 取 样 间 隔 期 等 溶 出 试 验 条 件, 确 定 适 宜 的 试 验 条 件 3.1 溶 出 仪 溶 出 度 试 验 推 荐 使 用 篮 法 桨 法, 必 要 时 可 对 其 进 行 适 当 改 装 一 般 篮 法 选 择 50~100 转 / 分 钟, 桨 法 选 择 50~75 转 / 分 钟 在 溶 出 度 试 验 方 法 建 立 的 过 程 中, 转 速 的 选 择 应 由 低 到 高 若 转 速 超 出 上 述 规 定 应 提 供 充 分 说 明 所 使 用 仪 器 需 经 过 校 准, 改 装 后 仪 器 需 充 分 评 价 其 必 要 性 和 可 行 性 3.2 溶 出 介 质 溶 出 度 试 验 应 尽 可 能 根 据 药 物 的 性 质, 并 充 分 考 虑 胃 肠 环 境 的 特 性, 采 用 能 更 好 地 反 映 药 物 体 内 溶 出 环 境 的 多 种 溶 出 介 质 进 行 研 究, 必 要 时 可 考 虑 加 入 适 量 表 面 活 性 剂 酶 等 添 加 物 3.2.1 溶 出 介 质 的 选 择 应 考 察 药 物 在 不 同 ph 值 溶 出 介 质 中 的 溶 解 度, 一 般 应 绘 制 1.0~7.5 范 围 内 的 ph 值 - 溶 解 度 曲 线 ( 例 如 : 在 37±0.5 条 件 下, 药 物 pka 在 3~5 范 围 内, 选 取 ph 值 1.0 pka pka±1.0 7.5 等 多 个 点 测 定 溶 解 度 ) 同 时, 需 考 察 在 37±0.5 条 件 下 药 物 主 成 分 在 溶 出 介 质 中 的 稳 定 性, 从 而 满 足 整 个 溶 出 试 验 过 程 中 测 定 的 要 求 对 光 敏 感 的 药 物, 还 应 进 行 光 稳 定 性 考 察, 确 定 适 当 的 避 光 操 作 条 件 在 确 定 药 物 主 成 分 稳 定 的 前 提 下, 至 少 应 选 择 3 种 ph 值 的 溶 出 介 质 进 行 溶 出 曲 线 考 察, 如 选 择 ph 值 1.2 4.5 和 6.8 的 介 质 进 行 考 13

察, 对 于 溶 解 度 受 ph 值 影 响 大 的 药 物, 可 能 需 在 更 多 种 ph 值 的 溶 出 介 质 中 进 行 考 察, 必 要 时 ph 值 可 细 分 至 0.5 肠 溶 制 剂 推 荐 选 择 ph 值 1.2 4.5 6.0 和 6.8 的 介 质 推 荐 使 用 的 各 种 ph 值 溶 出 介 质 的 制 备 方 法 见 附 件 1 当 采 用 ph7.5 以 上 溶 出 介 质 进 行 试 验 时, 应 提 供 充 分 的 试 验 依 据 水 可 作 为 溶 出 介 质, 但 使 用 时 应 考 察 其 ph 值 和 表 面 张 力 等 因 素 对 药 物 及 辅 料 的 影 响 3.2.3 溶 出 介 质 体 积 的 选 择 一 般 应 选 择 500ml 900ml 或 1000ml 3.3 溶 出 曲 线 的 测 定 3.3.1 溶 出 曲 线 测 定 时 间 点 的 选 择 取 样 时 间 点 可 为 5 和 / 或 10 15 和 / 或 20 30 45 60 90 120 分 钟, 此 后 每 隔 1 小 时 进 行 测 定 3.3.2 溶 出 曲 线 试 验 截 止 时 间 点 的 选 择 以 下 任 何 一 个 条 件 均 可 作 为 考 察 截 止 时 间 点 选 择 的 依 据 a. 连 续 两 点 溶 出 量 均 达 85% 以 上, 且 差 值 在 5% 以 内 b. 一 般 在 酸 性 溶 出 介 质 (ph 值 1.0~3.0) 中 考 察 时 间 不 超 过 2 小 时 肠 溶 制 剂 也 可 选 择 ph 值 4.5 的 溶 出 介 质 替 代 酸 性 溶 出 介 质 进 行 考 察 c. 在 其 它 各 ph 值 溶 出 介 质 中 考 察 时 间 不 超 过 6 小 时 3.4 溶 出 条 件 的 优 化 14

在 截 止 时 间 内, 药 物 在 所 有 溶 出 介 质 中 平 均 溶 出 量 均 达 不 到 85% 时, 可 优 化 溶 出 条 件, 直 至 出 现 一 种 溶 出 介 质 可 达 85% 以 上 优 化 顺 序 为 提 高 转 速 加 入 适 量 的 表 面 活 性 剂 酶 等 添 加 物 表 面 活 性 剂 浓 度 应 从 0.01%~1.0%(W/V) 依 次 递 增 当 某 些 特 殊 药 品 的 溶 出 介 质 需 要 高 度 模 拟 人 体 生 物 环 境 时, 可 使 用 人 工 胃 液 和 人 工 肠 液 4 溶 出 曲 线 相 似 性 的 比 较 仿 制 制 剂 与 参 比 制 剂 溶 出 曲 线 相 似 性 的 比 较 方 法, 现 在 多 采 用 非 模 型 依 赖 法 中 的 相 似 因 子 (f 2 ) 法 该 法 溶 出 曲 线 相 似 性 的 比 较 是 将 仿 制 制 剂 的 平 均 溶 出 量 与 参 比 制 剂 的 平 均 溶 出 量 进 行 比 较 平 均 溶 出 量 应 为 12 片 ( 粒 ) 的 均 值 肠 溶 制 剂 在 ph 值 1.2( 或 4.5) 的 溶 出 介 质 中, 只 需 比 较 截 止 时 间 点 的 溶 出 量, 不 用 进 行 溶 出 曲 线 相 似 性 比 较 f = 50 lg {[1 + (1/ n) 2 n t = 1 ( R t T t ) 2 ] 0.5 100} f 2 计 算 公 式 R t 为 t 时 间 参 比 制 剂 平 均 溶 出 量 ; T t 为 t 时 间 仿 制 制 剂 平 均 溶 出 量 ; n 为 取 样 时 间 点 的 个 数 4.1 采 用 相 似 因 子 (f 2 ) 法 比 较 溶 出 曲 线 相 似 性 的 要 求 采 用 相 似 因 子 (f 2 ) 法 最 适 合 采 用 3~4 个 或 更 多 取 样 点 且 应 满 足 下 列 条 件 : 15

4.1.1 应 在 完 全 相 同 的 条 件 下 对 仿 制 制 剂 和 参 比 制 剂 的 溶 出 曲 线 进 行 测 定 4.1.2 两 条 溶 出 曲 线 的 取 样 点 应 相 同 时 间 点 的 选 取 应 尽 可 能 以 溶 出 量 等 分 为 原 则, 并 兼 顾 整 数 时 间 点, 但 溶 出 量 在 85% 以 上 的 时 间 点 仅 能 选 取 1 个 4.1.3 选 取 的 第 一 个 时 间 点 溶 出 结 果 的 相 对 标 准 偏 差 不 得 过 20%, 自 第 二 个 时 间 点 至 最 后 时 间 点 溶 出 结 果 的 相 对 标 准 偏 差 不 得 过 10% 4.2 溶 出 曲 线 相 似 性 判 定 标 准 对 于 高 溶 解 性 和 高 渗 透 性 的 药 物 制 剂, 当 参 比 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%, 如 仿 制 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 也 不 低 于 85%; 或 与 参 比 制 剂 平 均 溶 出 量 的 差 值 不 大 于 10%, 此 时 可 认 为 溶 出 曲 线 相 似 采 用 相 似 因 子 (f 2 ) 法 比 较 溶 出 曲 线 相 似 性 时, 除 另 有 规 定 外, 两 条 溶 出 曲 线 相 似 因 子 (f 2 ) 数 值 不 小 于 50, 可 认 为 具 有 相 似 性 5 其 他 当 溶 出 曲 线 比 较 法 不 能 采 用 相 似 因 子 f 2 时, 可 采 用 其 他 适 宜 的 比 较 法, 但 在 使 用 时 应 给 予 充 分 论 证 附 件 : 溶 出 介 质 制 备 方 法 16

附 件 : 溶 出 介 质 制 备 方 法 1 盐 酸 溶 液 取 下 表 中 规 定 量 的 盐 酸, 加 水 稀 释 至 1000ml, 摇 匀, 即 得, 见 表 1 ph 值 盐 酸 (ml) 表 1 盐 酸 溶 液 的 配 制 1.0 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 9.00 7.65 6.05 4.79 3.73 2.92 2.34 1.84 1.46 1.17 0.92 0.70 即 得 2 醋 酸 盐 缓 冲 液 2mol/L 醋 酸 溶 液 : 取 120.0g(114ml) 冰 醋 酸 用 水 稀 释 至 1000ml, 取 下 表 中 规 定 物 质 的 取 样 量, 加 水 溶 解 并 稀 释 至 1000ml, 摇 匀, 即 得, 见 表 2 表 2 醋 酸 盐 缓 冲 溶 液 的 配 制 ph 值 3.8 4.0 4.5 5.5 5.8 醋 酸 钠 取 样 量 (g) 0.67 1.22 2.99 5.98 6.23 2mol/L 醋 酸 溶 液 取 样 量 (ml) 22.6 20.5 14.0 3.0 2.1 3 磷 酸 盐 缓 冲 液 0.2mol/L 磷 酸 二 氢 钾 溶 液 : 取 27.22g 磷 酸 二 氢 钾, 用 水 溶 解 并 稀 释 至 1000ml 0.2mol/L 氢 氧 化 钠 溶 液 : 取 8.00g 氢 氧 化 钠, 用 水 溶 解 并 稀 释 至 1000ml 取 250ml 0.2mol/L 磷 酸 二 氢 钾 溶 液 与 下 表 中 规 定 量 的 0.2mol/L 氢 氧 化 钠 溶 液 混 合 后, 再 加 水 稀 释 至 1000ml, 摇 匀, 即 得, 见 表 3 17

表 3 磷 酸 盐 缓 冲 液 ph 值 4.5 5.5 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 0.2mol/L 氢 氧 化 钠 溶 液 (ml) 0 9.0 18.0 28.0 40.5 58.0 82.0 ph 值 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 0.2mol/L 氢 氧 化 钠 溶 液 (ml) 112.0 145.5 173.5 195.5 212.0 222.5 230.5 以 上 为 推 荐 采 用 的 溶 出 介 质 配 制 方 法, 如 有 必 要 时, 研 究 者 也 可 根 据 研 究 结 果 采 用 其 他 的 溶 出 介 质 以 及 相 应 的 配 制 方 法 18

附 件 3: 关 于 征 求 酒 石 酸 美 托 洛 尔 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 各 有 关 单 位 : 根 据 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 办 公 厅 关 于 2013 年 度 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 方 法 研 究 任 务 的 通 知 ( 食 药 监 办 药 化 管 [2013]38 号 ) 要 求, 我 所 组 织 制 定 了 酒 石 酸 美 托 洛 尔 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 草 案 ( 见 附 件 ), 经 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 药 品 化 妆 品 注 册 管 理 司 批 准, 现 向 社 会 公 开 征 求 意 见 公 众 可 通 过 以 下 途 径 和 方 式 提 出 反 馈 意 见 : 1 电 子 邮 件 :fzy@nifdc.org.cn 2 传 真 :010-67056191 3 通 信 地 址 : 北 京 市 东 城 区 天 坛 西 里 2 号, 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 化 学 药 品 检 定 所 ; 邮 编 :100050 意 见 反 馈 截 止 时 间 为 2014 年 3 月 31 日 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 办 公 室 附 件 : 酒 石 酸 美 托 洛 尔 片.pdf 19

酒 石 酸 美 托 洛 尔 中 文 名 : 酒 石 酸 美 托 洛 尔 结 构 式 : 英 文 名 :Metoprolol Tartrate 分 子 式 :(C 15 H 25 NO 3 ) 2 C 4 H 6 O 4 分 子 量 :684.82 解 离 常 数 (25 ): pka 9.7 在 各 溶 出 介 质 中 的 溶 解 度 (37 ): ph1.2 :1.0g/ml 以 上 ph4.0:1.0g/ml 以 上 ph6.8 :1.0g/ml 以 上 在 各 溶 出 介 质 中 的 稳 定 性 (37 ): ph 1.2:24 小 时 内 稳 定 ph 4.0:24 小 时 内 稳 定 ph 6.8:24 小 时 内 稳 定 光 : 未 测 定 标 准 溶 出 曲 线 <25mg 规 格 片 剂 > 溶 出 曲 线 酒 石 酸 美 托 洛 尔 片 25mg 1. 有 效 成 分 : 酒 石 酸 美 托 洛 尔 2. 剂 型 : 片 剂 3. 规 格 :25mg 4. 溶 出 介 质 :ph1.2 ph4.0 ph6.8 5. 装 置 : 桨 法 6. 转 速 :50rpm 7. 表 面 活 性 剂 : 未 使 用 120 100 80 溶 出 量 (%) 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 时 间 ( 分 钟 ) ph 1.2 ph 4.0 ph 6.8 20

120 100 溶 出 量 (%) <50mg 规 格 片 剂 > 溶 出 曲 线 酒 石 酸 美 托 洛 尔 片 50mg 1. 有 效 成 分 : 酒 石 酸 美 托 洛 尔 2. 剂 型 : 片 剂 3. 规 格 :50mg 4. 溶 出 介 质 :ph1.2 ph4.0 ph6.8 5. 装 置 : 桨 法 6. 转 速 :50rpm 7. 表 面 活 性 剂 : 未 使 用 80 60 40 ph 1.2 ph 4.0 ph 6.8 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 时 间 ( 分 钟 ) 溶 出 曲 线 测 定 方 法 : 照 高 效 液 相 色 谱 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 VD) 测 定 色 谱 条 件 与 系 统 适 用 性 试 验 用 十 八 烷 基 硅 烷 键 合 硅 胶 为 填 充 剂, 以 0.1mol/L 高 氯 酸 钠 溶 液 ( 用 0.85% 高 氯 酸 调 节 ph 值 至 3.2)- 乙 腈 (3:1) 为 流 动 相, 检 测 波 长 为 274nm, 柱 温 为 30, 调 整 流 速 使 美 托 洛 尔 主 峰 保 留 时 间 约 为 8 分 钟, 理 论 板 数 按 美 托 洛 尔 峰 计 算 不 低 于 2000, 拖 尾 因 子 不 大 于 1.5 测 定 法 取 本 品, 照 溶 出 度 测 定 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 XC 第 二 法 ), 分 别 以 规 定 的 三 种 溶 剂 900ml 为 溶 出 介 质, 转 速 为 每 分 钟 50 转, 依 法 操 作, 经 5 10 15 30 45 60 分 钟 时, 取 溶 液 适 量 (5~10ml), 滤 过, 并 及 时 补 充 相 同 温 度 相 同 体 积 的 溶 出 介 质, 取 续 滤 液 作 为 供 试 品 溶 液 ; 另 取 酒 石 酸 美 托 洛 尔 对 照 品 适 量, 精 密 称 定, 加 相 应 的 溶 出 介 质 溶 解 并 定 量 稀 释 制 成 每 1ml 中 约 含 28µg(25mg 规 格 ) 56µg(50mg 规 格 ) 的 溶 液, 作 为 对 照 品 溶 液 精 密 量 取 供 试 品 溶 液 和 对 照 品 溶 液 各 50μl, 分 别 注 入 液 相 色 谱 仪, 记 录 色 谱 图, 按 外 标 法 以 峰 面 积 计 算 每 片 在 不 同 时 间 点 的 溶 出 量 以 12 片 的 平 均 溶 出 量 为 纵 坐 标, 时 间 为 横 坐 标, 绘 制 溶 出 曲 线 21

三 种 溶 出 介 质 配 制 方 法 : (1) ph 1.2 溶 出 介 质 的 配 制 : 取 氯 化 钠 2.0g 和 盐 酸 7.0ml, 加 水 溶 解 并 稀 释 至 1000ml, 即 得 (2) ph 4.0 溶 出 介 质 的 配 制 : 取 0.05mol/L 醋 酸 溶 液 与 0.05mol/L 醋 酸 钠 溶 液 按 照 16.4:3.6(V/V) 比 例 混 合, 即 得 (3) ph 6.8 溶 出 介 质 的 配 制 : 取 磷 酸 盐 缓 冲 液 (ph 6.8)( 取 磷 酸 二 氢 钾 3.40g 及 无 水 磷 酸 氢 二 钠 3.55g 用 水 溶 解 并 稀 释 至 1000ml) 适 量, 用 水 稀 释 1 倍 溶 出 曲 线 相 似 性 比 较 与 判 定 方 法 : 溶 出 曲 线 相 似 性 的 比 较 是 将 仿 制 制 剂 的 平 均 溶 出 量 与 参 比 制 剂 的 平 均 溶 出 量 进 行 比 较 平 均 溶 出 量 应 为 12 片 ( 粒 ) 的 均 值 (1) 25mg 规 格 : 在 三 种 溶 出 介 质 中, 均 采 用 相 似 因 子 (f 2 ) 法 比 较 溶 出 曲 线 相 似 性, 比 较 的 时 间 点 为 10 15 和 30 分 钟, 两 条 溶 出 曲 线 相 似 因 子 (f 2 ) 数 值 不 小 于 50, 可 认 为 溶 出 曲 线 具 有 相 似 性 或 在 三 种 溶 出 介 质 中, 当 参 比 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%, 仿 制 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%; 或 与 参 比 制 剂 平 均 溶 出 量 的 差 值 均 不 大 于 10%, 可 认 为 溶 出 曲 线 相 似 (2) 50mg 规 格 : 在 三 种 溶 出 介 质 中, 均 采 用 相 似 因 子 (f 2 ) 法 比 较 溶 出 曲 线 相 似 性 比 较 的 时 间 点 为 10 15 和 30 分 钟, 两 条 溶 出 曲 线 相 似 因 子 (f 2 ) 数 值 不 小 于 50, 可 认 为 溶 出 曲 线 具 有 相 似 性 22

附 件 4: 关 于 征 求 盐 酸 氨 溴 索 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 各 有 关 单 位 : 根 据 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 办 公 厅 关 于 2013 年 度 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 方 法 研 究 任 务 的 通 知 ( 食 药 监 办 药 化 管 [2013]38 号 ) 要 求, 我 所 组 织 制 定 了 盐 酸 氨 溴 索 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 草 案 ( 见 附 件 ), 经 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 药 品 化 妆 品 注 册 管 理 司 批 准, 现 向 社 会 公 开 征 求 意 见 公 众 可 通 过 以 下 途 径 和 方 式 提 出 反 馈 意 见 : 1 电 子 邮 件 :fzy@nifdc.org.cn 2 传 真 :010-67056191 3 通 信 地 址 : 北 京 市 东 城 区 天 坛 西 里 2 号, 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 化 学 药 品 检 定 所 ; 邮 编 :100050 意 见 反 馈 截 止 时 间 为 2014 年 3 月 31 日 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 办 公 室 附 件 : 盐 酸 氨 溴 索 片.pdf 23

盐 酸 氨 溴 索 中 文 名 : 盐 酸 氨 溴 索 结 构 式 : 英 文 名 :Ambroxol Hydrochloride 分 子 式 :C 13 H 18 Br 2 N 2 O HCl 分 子 量 :414.57 解 离 常 数 (25 ): pka 1 = -0.69 a ( 针 对 对 羟 基 苯 环 上 的 氨 基 采 用 吸 光 度 法 ) pka 2 = 8.03 a ( 针 对 仲 氨 基 采 用 滴 定 法 ) 8.17( 采 用 吸 光 度 法 ) 在 各 溶 出 介 质 中 的 溶 解 度 (37 ): 0.1mol/L HCl:17.5mg/ml ph4.5:35.1mg/ml 在 各 溶 出 介 质 中 的 稳 定 性 (37 ): ph6.8:32.1mg/ml 0.1mol/L HCl:4 小 时 内 稳 定 ph 6.8:4 小 时 内 稳 定 光 : 未 测 定 水 :34.5mg/ml ph 4.5:4 小 时 内 稳 定 水 :4 小 时 内 稳 定 标 准 溶 出 曲 线 <30mg 规 格 片 剂 > 溶 出 曲 线 盐 酸 氨 溴 索 片 30mg 1. 有 效 成 分 : 盐 酸 氨 溴 索 2. 剂 型 : 片 剂 3. 规 格 : 30mg 4. 溶 出 介 质 : 0.1mol/L HCl ph4.5 ph6.8 水 5. 装 置 : 桨 法 6. 转 速 : 50rpm 7. 表 面 活 性 剂 : 未 使 用 120 100 溶 出 量 (%) 80 60 40 20 0 0.1mol/L HCl ph4.5 ph6.8 水 0 10 20 30 40 时 间 ( 分 钟 ) a 数 据 来 自 文 献 报 道 24

溶 出 曲 线 测 定 方 法 : 取 本 品, 照 溶 出 度 测 定 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 X C 第 二 法 ), 分 别 以 规 定 的 四 种 溶 剂 900ml 为 溶 出 介 质, 转 速 为 每 分 钟 50 转, 依 法 操 作, 经 5 10 15 20 和 30 分 钟 时, 取 溶 液 适 量 (5~10ml), 过 滤, 并 及 时 补 充 相 同 温 度 相 同 体 积 的 溶 出 介 质, 取 续 滤 液 作 为 供 试 品 溶 液 ; 另 取 盐 酸 氨 溴 索 对 照 品 适 量, 精 密 称 定, 加 相 应 的 溶 出 介 质 溶 解 并 定 量 稀 释 制 成 每 1ml 中 约 含 33µg 的 溶 液, 作 为 对 照 品 溶 液 取 供 试 品 溶 液 和 对 照 品 溶 液, 照 紫 外 - 可 见 分 光 光 度 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 Ⅳ A), 用 0.5cm 石 英 池 进 行 测 定, 在 244nm 的 波 长 处 测 定 吸 光 度, 计 算 每 片 在 不 同 时 间 点 的 溶 出 量 以 12 片 的 平 均 溶 出 量 为 纵 坐 标, 时 间 为 横 坐 标, 绘 制 溶 出 曲 线 四 种 溶 出 介 质 配 制 方 法 : (1) 0.1mol/L HCl 溶 出 介 质 的 配 制 : 取 9ml 盐 酸, 加 水 稀 释 至 1000ml, 摇 匀, 即 得 (2) ph 4.5 溶 出 介 质 的 配 制 : 取 醋 酸 钠 2.99g,2mol/L 醋 酸 溶 液 ( 取 120.0g (114ml) 冰 醋 酸 用 水 稀 释 至 1000ml, 即 得 )14.0ml, 加 水 稀 释 至 1000ml, 摇 匀, 即 得 (3) ph 6.8 溶 出 介 质 的 配 制 : 取 0.2mol/L 磷 酸 二 氢 钾 溶 液 250ml,0.2mol/L 氢 氧 化 钠 溶 液 112ml, 加 水 稀 释 至 1000ml, 摇 匀, 即 得 (4) 水 : 纯 化 水 溶 出 曲 线 相 似 性 比 较 与 判 定 方 法 : 溶 出 曲 线 相 似 性 的 比 较 是 将 仿 制 制 剂 的 平 均 溶 出 量 与 参 比 制 剂 的 平 均 溶 出 量 进 行 比 较 平 均 溶 出 量 应 为 12 片 ( 粒 ) 的 均 值 30mg 规 格 : 在 四 种 溶 出 介 质 中, 当 参 比 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%, 仿 制 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%; 或 与 参 比 制 剂 平 均 溶 出 量 的 差 值 均 不 大 于 10%, 可 认 为 溶 出 曲 线 相 似 25

附 件 5: 关 于 征 求 盐 酸 特 拉 唑 嗪 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 意 见 的 通 知 各 有 关 单 位 : 根 据 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 办 公 厅 关 于 2013 年 度 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 方 法 研 究 任 务 的 通 知 ( 食 药 监 办 药 化 管 [2013]38 号 ) 要 求, 我 所 组 织 制 定 了 盐 酸 特 拉 唑 嗪 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 草 案 ( 见 附 件 ), 经 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 药 品 化 妆 品 注 册 管 理 司 批 准, 现 向 社 会 公 开 征 求 意 见 公 众 可 通 过 以 下 途 径 和 方 式 提 出 反 馈 意 见 : 1 电 子 邮 件 :fzy@nifdc.org.cn 2 传 真 :010-67056191 3 通 信 地 址 : 北 京 市 东 城 区 天 坛 西 里 2 号, 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 化 学 药 品 检 定 所 ; 邮 编 :100050 意 见 反 馈 截 止 时 间 为 2014 年 3 月 31 日 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 办 公 室 附 件 : 盐 酸 特 拉 唑 嗪 片.pdf 26

盐 酸 特 拉 唑 嗪 中 文 名 : 盐 酸 特 拉 唑 嗪 结 构 式 : 英 文 名 :Terazosin Hydrochloride 分 子 式 :C 19 H 25 N 5 O 4 HCl 2H 2 O 分 子 量 :459.93 解 离 常 数 (25 ): pka 7.05 a ( 针 对 喹 唑 啉 环 -1 位 氨 基 采 用 吸 光 度 法 测 定 ) 在 各 溶 出 介 质 中 的 溶 解 (37 ): 在 各 溶 出 介 质 中 的 稳 定 (37 ): ph1.2:3.6mg/ml 以 上 水 :23.5 mg/ml 以 上 ph 1.2:8 小 时 内 稳 定 ph 6.8:8 小 时 内 稳 定 ph4.0:22.4mg/ml 以 上 ph6.8:27.2mg/ml 以 上 ph 4.0:8 小 时 内 稳 定 光 :8 小 时 内 稳 定 标 准 溶 出 曲 线 <2mg 规 格 片 剂 > 溶 出 曲 线 盐 酸 特 拉 唑 嗪 片 2mg 1. 有 效 成 分 : 特 拉 唑 嗪 2. 剂 型 : 片 剂 3. 规 格 :2mg 4. 溶 出 介 质 :0.1mol/L 盐 酸 溶 液 ph4.0 水 ph6.8 5. 装 置 : 桨 法 6. 转 速 :50rpm 7. 表 面 活 性 剂 : 未 使 用 120 100 溶 出 量 (%) 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 时 间 ( 分 钟 ) 0.1 mol/l HCl ph4.0 ph6.8 水 a 数 据 来 自 文 献 报 道 27

溶 出 曲 线 测 定 方 法 : 照 高 效 液 相 色 谱 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 VD) 测 定 色 谱 条 件 与 系 统 适 用 性 试 验 用 辛 烷 基 硅 烷 键 合 硅 胶 为 填 充 剂, 以 0.05mol/L 磷 酸 二 氢 钾 溶 液 - 乙 腈 (5:1) 为 流 动 相, 检 测 波 长 为 250nm, 柱 温 为 30, 调 整 盐 酸 特 拉 唑 嗪 峰 保 留 时 间 约 为 5.5 分 钟, 理 论 板 数 按 盐 酸 特 拉 唑 嗪 峰 计 算 不 低 于 2000, 拖 尾 因 子 不 大 于 2.5 测 定 法 取 本 品, 照 溶 出 度 测 定 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 XC 第 二 法 ), 分 别 以 规 定 的 四 种 溶 剂 900ml 为 溶 出 介 质, 转 速 为 每 分 钟 50 转, 依 法 操 作, 经 5 10 15 30 45 60 分 钟 时, 取 溶 液 适 量 (5~10ml), 滤 过, 并 即 时 补 充 相 同 温 度 相 同 体 积 的 溶 出 介 质, 取 续 滤 液 作 为 供 试 品 溶 液 ; 另 取 盐 酸 特 拉 唑 嗪 对 照 品 适 量, 精 密 称 定, 加 相 应 的 溶 出 介 质 溶 解 并 定 量 稀 释 制 成 每 1ml 中 约 含 1.0µg(1mg 规 格 ) 2.0µg(2mg 规 格 ) 的 溶 液, 作 为 对 照 品 溶 液 精 密 量 取 供 试 品 溶 液 和 对 照 品 溶 液 各 20μl, 分 别 注 入 液 相 色 谱 仪, 记 录 色 谱 图, 按 外 标 法 以 峰 面 积 计 算 每 片 在 不 同 时 间 点 的 溶 出 量 以 12 片 的 平 均 溶 出 量 为 纵 坐 标, 时 间 为 横 坐 标, 绘 制 溶 出 曲 线 四 种 溶 出 介 质 配 制 方 法 : (1) 0.1mol/L 盐 酸 溶 液 溶 出 介 质 的 配 制 : 取 9.0ml, 加 水 溶 解 并 稀 释 至 1000ml, 即 得 (2) ph 4.0 溶 出 介 质 的 配 制 : 取 0.05mol/L 醋 酸 溶 液 与 0.05mol/L 醋 酸 钠 溶 液 按 照 16.4:3.6(V/V) 比 例 混 合, 即 得 (3) ph 6.8 溶 出 介 质 的 配 制 : 取 磷 酸 盐 缓 冲 液 (ph 6.8)( 取 磷 酸 二 氢 钾 3.40g 及 无 水 磷 酸 氢 二 钠 3.55g 用 水 溶 解 并 稀 释 至 1000ml) 适 量, 用 水 稀 释 1 倍 (4) 水 : 实 验 用 水 溶 出 曲 线 相 似 性 比 较 与 判 定 方 法 : 溶 出 曲 线 相 似 性 的 比 较 是 将 仿 制 制 剂 的 平 均 溶 出 量 与 参 比 制 剂 的 平 均 溶 出 量 进 行 比 较 平 均 溶 出 量 应 为 12 片 ( 粒 ) 的 均 值 2mg 规 格 : 在 四 种 溶 出 介 质 中, 当 参 比 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%, 仿 制 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 均 不 低 于 85%; 或 与 参 比 制 剂 平 均 溶 出 量 的 差 值 均 不 大 于 10%, 可 认 为 溶 出 曲 线 相 似 28

附 件 6: 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 草 案 相 关 意 见 收 集 表 企 业 名 称 : 名 称 意 见 备 注 口 服 固 体 制 剂 参 比 制 剂 确 立 原 则 ( 草 案 ) 普 通 口 服 固 体 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 与 比 较 指 导 原 则 ( 草 案 ) 酒 石 酸 美 托 洛 尔 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 29

盐 酸 氨 溴 索 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 盐 酸 特 拉 唑 嗪 片 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 法 ( 草 案 ) 工 作 中 存 在 问 题 工 作 中 的 意 见 建 议 联 系 人 : 邮 箱 : 电 话 : 部 门 : 30