2011 年 高 血 壓 治 療 : 合 併 療 法 ( 台 北 榮 總 心 臟 內 科 ) 李 欣 儒 醫 師 高 血 壓 的 形 成 和 是 環 境 基 因 還 有 病 患 本 身 的 生 理 因 素 交 錯 影 響 而 形 成 的 疾 病 也 因 此 每 個 病 患 引 起 高 血 壓 的 主 要 原 因 可 能 也 有 所 不 同 ( 圖 一 ), 如 何 能 找 到 引 起 病 患 高 血 壓 的 最 主 要 原 因 而 去 治 療 是 目 前 臨 床 醫 師 的 努 力 目 標 高 血 壓 在 定 義 上 來 說 還 是 一 種 血 行 動 力 方 面 的 疾 病 在 血 行 動 力 上 的 最 主 要 發 現 還 是 因 為 周 邊 血 管 阻 力 上 升 引 起 的 高 血 壓, 這 個 發 現 導 致 後 來 越 來 越 多 專 一 性 和 標 靶 性 的 血 管 舒 張 劑 的 發 明 由 第 一 個 非 特 異 性 直 接 血 管 舒 張 劑 :hydralazine, 再 來 是 鈣 離 子 阻 斷 劑 α- 阻 斷 劑 和 近 來 的 renin angiotensin aldosterone system (RAAS)inhibitors(angiotensin-converting enzyme(ace)inhibitors, angiotensin receptor blockers(arbs), direct renin inhibitors(dris)( 圖 二 ) 由 於 之 前 提 到, 每 個 病 患 造 成 高 血 壓 的 原 因 不 盡 相 同, 所 以 給 予 藥 物 會 得 到 的 反 應 也 會 有 很 大 的 差 異, 譬 如 說 在 腎 動 脈 狹 窄 的 病 患 上 由 於 RAAS 的 活 化 造 成 高 血 壓, 此 時 若 給 予 ACEI 則 會 有 相 當 好 的 反 應, 另 一 方 面 來 說, 如 果 是 在 年 紀 比 較 大 的 人 或 是 非 洲 裔 的 人 群,RAAS 的 活 性 基 本 上 是 被 抑 制 的, 這 時 候 給 予 他 們 ACEI 效 果 可 能 就 會 相 對 比 較 差 圖 一
圖 二 最 近 一 篇 統 合 分 析 安 慰 劑 對 照 組 分 析 顯 示 使 用 單 方 治 療 的 高 血 壓 病 人 平 均 收 縮 壓 可 以 下 降 9.1mmHg, 舒 張 壓 可 以 下 降 5.5mmHg, 但 是 在 平 均 值 之 外 的 極 端 值 卻 也 有 可 以 下 降 到 20-30mmHg 的 狀 況, 或 反 而 是 用 完 藥 之 後 血 壓 輕 微 上 升 的 情 形 其 它 可 以 決 定 單 方 治 療 效 果 的 還 有 在 使 用 藥 物 之 後 身 體 產 生 的 反 向 調 控 (counter-regulatory) 反 應 的 大 小 因 此 使 用 單 方 療 法 通 常 很 難 達 到 我 們 臨 床 上 滿 意 的 程 度, 接 下 來, 我 們 要 考 慮 的 就 是 是 否 我 們 應 該 提 高 劑 量 換 藥 或 是 合 併 藥 物? 一 提 高 劑 量 如 果 原 本 使 用 的 藥 物 在 高 劑 量 的 時 候 有 證 據 顯 示 可 以 達 到 更 好 的 降 血 壓 效 果 而 且 花 費 也 沒 有 那 麼 大 的 時 候, 選 擇 提 高 劑 量 才 是 一 個 合 理 的 選 項 可 惜 的 是 大 部 份 的 降 血 壓 藥 物 通 常 劑 量 和 效 果 沒 有 成 等 比 例 上 升, 特 別 是 RAAS 阻 斷 劑 在 雙 倍 劑 量 的 時 候 得 到 的 效 果 卻 是 微 乎 其 微 相 對 來 說, 鈣 離 子 阻 斷 劑 在 劑 量 加 倍 時 降 血 壓 效 果 很 顯 著, 只 是 下 肢 水 腫 的 副 作 用 也 是 和 劑 量 成 正 比 最 重 要 的 是, 如 果 我 們 合 併 使 用 兩 種 不 同 種 類 的 藥 物 所 得 到 效 果 是 單 一 藥 物 加 倍 劑 量 的 五 倍 之 多, 所 以 單 從 效 果 看 來 合 併 使 用 藥 物 的 好 處 遠 比 單 一 藥 物 加 倍 劑 量 還 要 來 的 多 二 換 藥
如 果 原 本 使 用 的 藥 物 在 適 當 劑 量 的 時 候 沒 有 達 到 降 血 壓 的 效 果, 這 時 候 轉 換 成 另 一 種 類 的 藥 物 才 是 合 理 的 選 項, 這 種 情 況 通 常 在 非 洲 裔 族 群 身 上 使 用 β- 阻 斷 劑 和 RAAS 阻 斷 劑 或 是 對 於 一 些 副 作 用 無 法 忍 受 的 時 候 可 能 會 發 生 然 而, 在 換 藥 的 時 候 可 能 要 想 到, 如 果 我 們 合 併 使 用 另 一 種 藥 物, 可 能 可 以 把 原 本 沒 有 作 用 的 藥 物 效 果 給 顯 示 出 來 譬 如 說 : 在 原 本 對 於 RAAS 阻 斷 劑 沒 反 應 的 病 人 加 上 一 個 thiazide 利 尿 劑, 可 以 在 原 本 沒 有 反 應 的 病 人 身 上 達 到 加 乘 效 果 三 合 併 治 療 使 用 合 併 治 療 的 理 由 有 三 點 1. 使 用 不 同 種 藥 物 來 針 對 不 同 的 生 理 機 轉 ( 圖 三 ) 2. 阻 斷 由 單 一 降 血 壓 藥 物 引 起 的 反 向 調 控 機 轉 3. 有 10-15% 的 高 血 壓 病 患 收 縮 壓 高 於 160mmHg, 舒 張 壓 高 於 100mmHg, 而 收 縮 壓 每 上 升 20mmHg, 心 血 管 疾 病 會 倍 增 根 據 JNC-7 的 建 議, 當 血 壓 高 於 收 縮 壓 標 準 20mmHg 以 上 或 是 高 於 舒 張 壓 10mmH 以 上, 一 開 始 就 使 用 合 併 藥 物 治 療 是 合 理 的, 歐 洲 最 近 的 高 血 壓 指 南 也 有 相 同 的 意 見 4. 合 併 治 療 對 於 病 人 的 血 壓 起 伏 影 響 跟 單 一 藥 物 治 療 比 較 起 來 也 較 少, 特 別 是 鈣 離 子 阻 斷 劑 和 利 尿 劑 β 阻 斷 劑 相 較 起 來 則 有 較 大 的 血 壓 起 伏 圖 三
醫學新知 四 特殊藥物合併治療 目前有七大類降血壓藥物 每一大類裡 面又有眾多藥物 所以可能的組合有非常多 種 我們接下來就根據結果 降血壓效果和安 全性把它分成三種 偏好 可接受 不可接受 / 無效的合併藥物使用 表一 1. 偏好的合併藥物 (I) Renin angiotensin aldosterone system 抑制 劑和鈣離子阻斷劑 鈣離子阻斷劑不管是加上 ACEI ARB 或是直接腎素抑制劑 DRI 對於降血壓的加 乘效果都是有文獻證明 鈣離子阻斷劑最常見 表一
的 副 作 用 是 周 邊 水 腫 如 果 加 上 一 個 RAAS 的 抑 制 劑 可 以 有 效 減 低 該 副 作 用, 最 近 的 一 個 統 合 分 析 顯 示 合 併 使 用 ACE 抑 制 劑 對 於 降 低 周 邊 水 腫 的 效 果 比 起 合 併 使 用 ARB 效 果 還 要 來 的 顯 著 而 ACCOMPLISH 試 驗 也 證 實 合 併 使 用 ACE 抑 制 劑 (benazapril) 和 鈣 離 子 阻 斷 劑 (amlodipine) 和 同 樣 的 ACE 抑 制 劑 加 上 hydrochlorthiazide 比 起 來 可 以 下 降 發 病 率 和 致 死 率 一 般 說 來 ACE 抑 制 劑 較 ARB 具 有 心 臟 保 護 作 用 (II) Renin angiotensin aldosterone system inhibitors and diuretics 利 尿 劑 加 上 ACEI ARB 或 是 直 接 腎 素 抑 制 劑 (DRI) 也 對 於 降 血 壓 有 加 乘 反 應 利 尿 劑 會 使 得 血 管 內 容 積 不 足 而 活 化 RAAS, 所 以 使 用 RAAS 抑 制 劑 可 以 減 少 此 作 用,RAAS 抑 制 劑 也 同 時 可 以 減 少 因 為 服 用 利 尿 劑 引 起 的 低 血 鉀 和 血 糖 不 耐 副 作 用 最 近 研 究 顯 示 (the Hypertension in the Very Elderly Study, HYVET), 在 年 紀 大 於 八 十 歲 以 上 老 年 人 使 用 降 血 壓 藥 物,indapamide 加 上 perindopril 可 以 有 效 降 低 中 風 和 心 衰 竭 的 發 生 率 障 礙 的 影 響 不 過 在 一 些 研 究 發 現 這 兩 種 藥 物 使 用 仍 然 可 以 降 低 治 病 率 和 致 死 率 (II) 鈣 離 子 阻 斷 劑 和 利 尿 劑 在 VALUE 試 驗 中 利 尿 劑 使 用 在 隨 機 分 配 到 鈣 離 子 阻 斷 劑 組 別 的 第 二 個 步 驟 上, 雖 然 和 valsartan 比 較 起 來 有 糖 尿 病 和 高 血 鉀 的 危 險, 但 是 對 於 降 低 致 病 率 和 致 死 率 來 說 和 valsartan 差 不 多 (III) 鈣 離 子 阻 斷 劑 和 β 阻 斷 劑 β 阻 斷 劑 和 dihydropyrodine 鈣 離 子 阻 斷 劑 也 對 於 降 血 壓 有 加 乘 效 果 不 過,β 阻 斷 劑 不 能 和 non-dihydropyridine 鈣 離 子 阻 斷 劑 合 用, 可 能 會 導 致 竇 性 緩 脈 或 是 房 室 阻 斷 (IV) 兩 種 鈣 離 子 阻 斷 劑 合 併 使 用 dihydropyrodine 和 verapamil 或 是 diltiazem 在 最 近 的 臨 床 分 析 發 現 對 於 降 血 壓 也 有 顯 著 效 果, 而 沒 有 增 加 副 作 用 所 以 可 以 使 用 在 一 些 對 於 RAAS 抑 制 劑 有 血 管 性 水 腫 或 是 腎 功 能 衰 竭 導 致 高 血 鉀 的 病 患 身 上 不 過 兩 種 鈣 離 子 阻 斷 劑 的 結 果 分 析 目 前 還 不 明 朗, 長 期 的 安 全 性 也 缺 乏 研 究 2. 可 接 受 的 合 併 藥 物 (I) β 阻 斷 劑 和 利 尿 劑 對 於 非 洲 裔 美 國 人 和 低 腎 素 高 血 壓 的 病 人 身 上 使 用 利 尿 劑 加 上 β 阻 斷 劑 能 增 強 效 果 然 而, 兩 種 藥 物 有 相 似 的 副 作 用, 像 是 增 加 血 糖 不 耐 和 糖 尿 病 的 危 險 性 疲 勞 和 性 功 能 3. 不 可 接 受 / 無 效 的 合 併 藥 物 (I) 兩 種 RAAS 阻 斷 劑 在 治 療 高 血 壓 時 使 用 兩 種 RAAS 抑 制 劑 目 前 是 不 建 議 的 在 ONTARGET 研 究 中, 合 併 使 用 telmisartan 和 ramipiril 反 而 有 更 多 的 副 作 用, 降 血 壓 的 作 用 和 單 一 藥 物 治 療 比 較 起 來
也 沒 有 顯 著 差 異 ARB 合 併 使 用 直 接 腎 素 抑 制 劑 在 雙 盲 試 驗 中 有 統 計 上 差 異, 但 是 合 併 兩 種 RAAS 抑 制 劑 的 效 果 比 起 RAAS 抑 制 劑 加 上 利 尿 劑 或 是 鈣 離 子 阻 斷 劑 效 果 卻 要 來 的 差 不 過 在 有 頑 固 性 高 血 壓 的 病 人 身 上 加 上 alsosterone antagonist 會 比 使 用 兩 種 RAAS 抑 制 劑 還 要 來 的 有 效 果 目 前 並 沒 有 研 究 顯 示 合 併 使 用 直 接 腎 素 抑 制 劑 和 ARB 或 ACEI 是 有 幫 助 的 (II) RAAS 抑 制 劑 和 β 阻 斷 劑 在 有 心 肌 梗 塞 或 是 心 臟 衰 竭 的 病 人 身 上, 這 兩 種 藥 物 合 併 使 用 可 以 增 加 存 活 率 然 而, 單 就 高 血 壓 治 療 方 面 合 併 使 用 效 果 和 任 何 醫 藥 物 單 一 使 用 效 果 差 不 多, 所 以 在 高 血 壓 治 療 方 面, 目 前 沒 有 理 由 使 用 這 兩 種 合 併 藥 物 (III) β 阻 斷 劑 和 抗 腎 上 腺 素 藥 物 此 兩 種 藥 物 合 併 使 用 沒 有 多 大 好 處, 甚 至 可 能 會 導 致 反 彈 性 血 壓 升 高 (IV) 其 他 藥 物 :α 阻 斷 劑 和 spironolactone α 阻 斷 劑 被 廣 泛 的 使 用 在 高 血 壓 的 合 併 治 療 當 中,ASCOT 試 驗 中 顯 示 Doxazosin 可 以 當 作 第 三 線 的 治 療 藥 物 之 外 它 還 可 以 有 效 降 低 血 脂, 和 ALLHAT 不 一 樣 的 是 在 ASCOT 當 中,α 阻 斷 劑 並 不 會 增 加 心 衰 竭 的 發 生 率 對 於 頑 固 性 高 血 壓 ( 使 用 三 種 最 大 劑 量 降 血 壓 藥, 包 含 RAAS 抑 制 劑 鈣 離 子 阻 斷 劑 利 尿 劑, 仍 無 法 達 到 血 壓 在 140/90mmHg 以 下 ) 的 病 患 來 說, 最 近 有 研 究 指 出 加 上 spironolactone 可 以 將 血 壓 進 一 步 下 降 22/9.5mmHg 左 右, 所 以 spironotone 目 前 建 議 可 以 在 頑 固 性 高 血 壓 當 作 一 個 合 併 治 療 的 選 擇 四 副 作 用 藥 物 合 併 使 用 的 時 候, 它 的 副 作 用 和 單 一 使 用 的 時 候 是 沒 甚 麼 差 別 的, 不 過 誠 如 之 前 提 到, 當 藥 物 合 併 使 用 的 時 候, 其 中 一 個 藥 物 的 副 作 用 可 能 會 被 另 一 個 藥 物 的 作 用 給 抵 消, 例 如 RAAS 抑 制 劑 可 以 減 少 鈣 離 子 阻 斷 劑 所 引 起 的 下 肢 水 腫 另 一 方 面 來 說, 藥 物 的 副 作 用 也 可 能 隨 著 合 併 使 用 而 被 放 大, 例 如 說 β 阻 斷 劑 加 上 thiazides 類 的 利 尿 劑 會 增 加 糖 尿 病 的 發 生, 這 都 是 我 們 在 臨 床 要 使 用 藥 物 時 要 特 別 去 注 意 的 地 方 目 前 並 沒 有 在 特 定 種 類 的 藥 物 中 的 特 定 藥 物 會 比 其 他 同 種 類 藥 物 更 能 降 低 至 病 率 或 是 致 死 率 不 過 在 鈣 離 子 阻 斷 劑 當 中 證 據 較 為 明 顯 的 是 amlopidine,raas 中 則 沒 有 證 據 顯 示 有 明 顯 的 差 異, 至 於 利 尿 劑 方 面 目 前 仍 以 中 度 劑 量 的 chlorthalidone 長 期 好 處 比 較 明 顯 至 於 β 阻 斷 劑 當 中, 目 前 atenolol 還 是 大 家 最 常 使 用 的 藥 物, 不 過 在 ASCOT 試 驗 中 顯 示 atenolol 會 造 成 血 壓 變 異 性 大 還 有 輕 微 增 加 中 央 動 脈 壓 的 作 用, 這 兩 個 副 作 用 都 會 增 加 心 血 管 疾 病 的 危 險 性
五 固 定 劑 量 的 合 併 劑 型 藥 物 (fixeddose combinations) 和 好 處 最 近 一 些 研 究 顯 示 固 定 劑 量 的 合 併 劑 型 藥 物 (FDC) 使 用 上, 病 患 會 有 較 好 的 遵 醫 囑 性 還 有 沒 有 統 計 顯 著 意 義 但 是 有 改 善 病 患 用 藥 持 續 性 的 現 象, 而 在 降 血 壓 效 果 上 面 也 和 原 本 的 分 開 劑 型 上 面 沒 有 差 異 舒 張 壓 達 到 90mmHg 以 下 之 後 就 以 為 已 經 控 制 良 好 而 不 去 理 會 仍 然 居 高 不 下 的 收 縮 壓, 當 然 最 重 要 的 還 是 治 療 的 惰 性 (therapeutic inertia), 總 會 想 讓 病 人 再 多 觀 察 幾 天 幾 個 禮 拜 再 來 決 要 藥 物 的 調 整 要 改 善 這 個 狀 況 的 方 式 既 是 更 加 嚴 格 的 高 血 壓 控 制 指 南, 讓 臨 床 醫 師 有 確 切 的 數 值 和 用 藥 方 式 可 以 遵 循 六 臨 床 上 高 血 壓 的 治 療 狀 況 世 界 上 真 正 有 根 據 治 療 高 血 壓 指 南 把 病 患 血 壓 控 制 在 140/90mmHg 以 下 的 病 患 還 是 少 數 臨 床 醫 師 對 於 這 個 現 象 的 解 釋 是 : 病 患 遵 醫 囑 性 不 好 白 袍 症 候 群 未 診 斷 的 次 發 性 高 血 壓 或 是 頑 固 性 高 血 壓, 不 過 在 大 部 分 狀 況 下, 醫 師 的 治 療 惰 性 才 是 最 重 要 的, 有 很 好 的 證 據 顯 示 當 臨 床 醫 師 面 對 病 人 血 壓 上 升 來 求 診 時, 很 多 人 不 願 意 去 增 加 劑 量 或 是 給 予 第 二 種 降 血 壓 藥 物, 當 然 引 起 這 個 現 在 也 有 很 多 原 因, 一 方 面 是 臨 床 醫 師 沒 有 意 識 到 未 控 制 好 的 血 壓 會 引 起 甚 麼 後 果, 另 一 方 面 來 說 很 多 人 在 七 結 論 目 前 高 血 壓 治 療 還 是 以 盲 目 且 散 彈 槍 方 式 為 主, 所 以 單 方 治 療 有 可 能 會 引 起 反 向 調 控 而 使 得 原 本 的 降 血 壓 效 果 變 差, 目 前 很 多 科 別 包 括 感 染 科 在 感 染 症 治 療 上 胸 腔 科 在 氣 喘 和 慢 性 肺 部 疾 病 治 療 上 用 藥 都 已 經 是 朝 向 複 方 為 主, 所 以 在 高 血 壓 方 面 目 前 既 然 都 已 經 有 這 麼 多 的 證 據 顯 示 複 方 藥 物 效 果 好, 病 人 遵 醫 囑 性 佳 長 期 預 後 方 面 也 比 單 方 藥 物 還 好, 臨 床 醫 師 在 面 對 病 患 時 第 一 線 藥 物 應 該 以 低 劑 量 的 合 併 劑 型 為 主 詳 細 內 容 請 參 閱 Eur Heart J. 2011 Jun; 32: 2499-2506