皮下真菌病 (Subcutaneous mycoses) 

专 家 简 介 : 李 若 瑜 教 授 李 若 瑜, 北 京 大 学 第 一 医 院 皮 肤 性 病 科 主 任 北 京 大 学 皮 肤 病 性 病 防 治 中 心 副 主 任 北 京 大 学 真 菌 和 真 菌 病 研 究 中 心 副 主 任 ; 中 国 微 生 物 学 会 常 务 理 事 真 菌 专 业 委 员 会 主 任 委 员 中 国 菌 物 学 会 副 理 事 长 医 学 真 菌 专 业 委 员 会 主 任 委 员 亚 太 地 区 医 学 真 菌 学 会 理 事 北 京 医 师 协 会 皮 肤 科 分 会 副 主 委 Mycopathologia 中 华 医 学 杂 志 中 华 检 验 医 学 杂 志 北 京 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) 等 十 种 杂 志 的 编 委 ; 从 事 皮 肤 病 性 病 及 医 学 真 菌 学 的 教 学 工 作 二 十 余 年 参 加 本 科 生 研 究 生 进 修 医 讲 课 指 导 了 30 余 名 研 究 生 举 办 真 菌 学 习 班 十 余 期

抗 真 菌 药 物 特 性 及 其 应 用 抗 菌 药 物 临 床 应 用 管 理 培 训 讲 义 2011-7-13

主 要 内 容 抗 真 菌 药 物 特 性 简 介 抗 真 菌 治 疗 策 略 侵 袭 性 真 菌 感 染 治 疗 药 物 筛 选 原 则

系 统 性 抗 真 菌 药 物 分 类 多 烯 类 两 性 霉 素 B 及 其 脂 质 基 制 剂 制 霉 菌 素 灰 黄 霉 素 等 吡 咯 类 克 霉 唑 咪 康 唑 酮 康 唑 氟 康 唑 伊 曲 康 唑 伏 立 康 唑 泊 沙 康 唑 氟 胞 嘧 啶 5- 氟 胞 嘧 啶 烯 丙 胺 类 萘 替 芬 特 比 萘 芬 布 特 萘 芬 棘 白 菌 素 类 (β -1,3- 葡 聚 糖 合 成 酶 抑 制 剂 ) 卡 泊 芬 净 (Caspofungin) 米 卡 芬 净 (micafungin) 安 尼 芬 净 (anidulafungin)

乙 酰 -Co-A 抗 真 菌 药 物 作 用 位 点 核 酸 合 成 5- 氟 胞 嘧 啶 角 鲨 烯 三 唑 类 羊 毛 甾 醇 K + ß (1,3)-D- 葡 聚 糖 合 成 两 性 霉 素 B 麦 角 固 醇 棘 白 菌 素 类

两 性 霉 素 B(1) 作 用 机 制 : 通 过 与 真 菌 细 胞 膜 上 的 麦 角 固 醇 结 合, 形 成 细 胞 膜 通 道, 导 致 细 胞 内 重 要 物 质 渗 漏, 真 菌 死 亡 体 外 抗 菌 活 性 : 广 谱 抗 菌 活 性, 对 念 珠 菌 隐 球 菌 多 数 曲 霉 双 相 真 菌 等 均 有 较 强 的 抑 制 作 用 对 于 部 分 接 合 菌 和 镰 刀 菌 也 有 一 定 效 果 对 皮 肤 癣 菌 效 果 不 明

两 性 霉 素 B(2) 药 代 动 力 学 : 半 衰 期 长 (24h), 可 每 日 单 次 给 药, 蛋 白 结 合 率 >90%, 血 药 浓 度 相 对 较 低, 不 进 入 脑 脊 液 不 良 反 应 : 毒 副 作 用 显 著 : 即 刻 反 应 ( 发 热 静 脉 炎 ) 及 肝 肾 血 液 心 脏 毒 性 及 低 钾 等 严 重 肝 病 患 者 禁 用 临 床 应 用 : 敏 感 真 菌 的 深 部 感 染 : 如 侵 袭 性 曲 霉 病 念 珠 菌 血 症 隐 球 菌 脑 膜 炎 毛 霉 病 等 耐 药 趋 势 : 土 曲 霉 赛 多 孢 霉 天 然 耐 药

两 性 霉 素 B 脂 质 基 制 剂 为 减 少 AmB 的 毒 副 作 用, 发 展 了 三 种 以 脂 质 为 运 载 工 具 的 AmB 抗 菌 谱 与 抗 菌 作 用 与 常 规 制 剂 相 同, 剂 量 需 达 3-5 倍 多 分 布 于 网 状 内 皮 系 统, 减 少 了 在 肾 组 织 中 的 分 布, 降 低 肾 毒 性 在 一 定 程 度 上 减 轻 发 热 等 急 性 反 应, 但 个 别 制 剂 耐 受 性 差

两 性 霉 素 B 的 三 种 脂 质 基 制 剂 Abelcet, ABLC 两 性 霉 素 B 脂 质 体 复 合 物 Amphotec ABCD 两 性 霉 素 B 胶 状 分 散 剂 Ambisome L-AMB 两 性 霉 素 B 脂 质 体 与 磷 脂 复 合 构 成 带 状 结 构 颗 粒 大 小 : 1.6-11 µm 与 胆 固 醇 硫 酸 酯 结 合 形 成 小 脂 质 片 状 物, 盘 状 颗 粒 颗 粒 大 小 : 0.12-0.14µm 包 裹 在 含 磷 脂 的 脂 质 微 粒 中, 单 层 的 脂 质 体 颗 粒 大 小 : 0.08 µm

两 性 霉 素 B 及 三 种 脂 质 基 制 剂 比 较 两 性 霉 素 B 去 氧 胆 酸 盐 AmB Fungizone 两 性 霉 素 B 含 脂 复 合 体 ABLC Abelcet 两 性 B 含 量 2-7% 33% 每 日 剂 量 0.5-1mg/kg 5mg/kg ( 用 5% 糖 水 ) 两 性 霉 素 B 硫 酸 胆 甾 醇 酯 ABCD Amphotec 50% 3-6mg/kg 两 性 霉 素 B 脂 质 体 L-AmB AmBisome 10% 1mg/kg 开 始 4mg/kg(3-5) ( 总 1-2g)

氟 胞 嘧 啶 作 用 机 制 : 干 扰 真 菌 DNA 合 成, 抑 制 真 菌 生 长 体 外 抗 菌 活 性 : 对 隐 球 菌 属 念 珠 菌 属 ( 包 括 光 滑 念 珠 菌 ) 有 效, 对 暗 色 真 菌 曲 菌 等 有 一 定 作 用 药 代 动 力 学 : 口 服 吸 收 迅 速 完 全, 蛋 白 结 合 率 低, 可 进 入 脑 脊 液, 炎 症 时 达 血 浓 度 的 50-90% 不 良 反 应 : 胃 肠 道 反 应 皮 疹 肝 毒 性 血 液 系 统 神 经 系 统 损 害 等 严 重 肾 功 能 不 全 者 禁 用 临 床 应 用 : 主 要 与 两 性 霉 素 B 联 合 使 用 发 挥 协 同 作 用 耐 药 趋 势 : 单 用 本 品 易 引 起 耐 药 性

吡 咯 类 药 物 咪 唑 类 : 酮 康 唑 克 霉 唑 咪 康 唑 益 康 唑, 后 三 者 口 服 吸 收 差, 目 前 均 作 为 局 部 用 药 三 唑 类 : 氟 康 唑 伊 曲 康 唑 伏 立 康 唑

氟 康 唑 (1) 体 外 抗 菌 活 性 : 对 新 生 隐 球 菌 多 数 念 珠 菌 和 皮 肤 癣 菌 马 拉 色 菌 有 效 对 皮 炎 芽 生 菌 粗 球 孢 子 菌 荚 膜 组 织 胞 浆 菌 和 巴 西 副 球 孢 子 菌 有 抗 菌 作 用 对 克 柔 念 珠 菌 和 光 滑 念 珠 菌 不 敏 感 药 代 动 力 学 : 口 服 及 静 脉 给 药 生 物 利 用 度 相 近 (>90%), 食 物 不 影 响 吸 收 分 布 迅 速 而 广 泛, 能 透 过 血 脑 屏 障 蛋 白 结 合 率 约 12%, 排 除 半 衰 期 一 般 为 30 小 时,80% 以 上 经 肾 脏 排 出

氟 康 唑 -(2) 不 良 反 应 : 最 常 见 胃 肠 道 反 应, 头 痛 以 及 一 过 性 血 清 转 氨 酶 升 高 皮 疹 等 唑 类 药 物 过 敏 史 者 禁 用 妊 娠 期 哺 乳 期 慎 用 临 床 应 用 : 念 珠 菌 感 染 治 疗 及 高 危 人 群 的 预 防 ; 脑 膜 以 外 的 隐 球 菌 病 的 治 疗 及 隐 球 菌 脑 膜 炎 的 维 持 治 疗 ; 还 可 用 于 双 相 真 菌 皮 肤 癣 菌 等 感 染 的 治 疗 耐 药 趋 势 : 克 柔 念 珠 菌 天 然 耐 药, 光 滑 念 珠 菌 不 敏 感, 临 床 有 白 念 珠 菌 获 得 性 耐 药 的 报 道

伊 曲 康 唑 (1) 体 外 抗 菌 活 性 : 抗 菌 谱 广, 对 于 念 珠 菌 隐 球 菌 马 拉 色 菌 等 酵 母 菌 有 效, 对 曲 霉 皮 肤 癣 菌 等 丝 状 菌 也 有 效 对 双 相 真 菌 暗 色 真 菌 等 也 有 抑 制 作 用 药 代 动 力 学 : 口 服 胶 囊 吸 收 差 ( 约 37 %), 口 服 混 悬 液 生 物 利 用 度 55%, 蛋 白 结 合 率 99.8%,T1/2 15-20h, 多 次 给 药 后 可 达 30-40h 主 要 在 肝 内 代 谢, 尿 中 排 出 <1%, 脑 脊 液 内 浓 度 低

伊 曲 康 唑 (2) 不 良 反 应 : 胃 肠 道 反 应 头 痛 皮 疹 肝 酶 增 高 等 长 期 用 药 可 有 低 血 钾 水 肿 肝 炎 和 脱 发 等 症 状 需 注 意 与 多 种 药 物 的 相 互 作 用 和 导 致 严 重 心 律 失 常 的 潜 在 危 险 静 脉 给 药 应 慎 用 于 肾 功 能 受 损 患 者, 心 力 衰 竭 患 者 禁 用 临 床 应 用 : 念 珠 菌 病 隐 球 菌 病 马 拉 色 菌 感 染 曲 菌 病 皮 肤 癣 菌 感 染 暗 色 丝 孢 霉 病 芽 生 菌 病 组 织 胞 浆 菌 病 等 耐 药 趋 势 : 有 念 珠 菌 和 曲 霉 发 生 耐 药 的 报 道, 近 来 有 烟 曲 霉 对 唑 类 药 物 交 叉 耐 药 的 报 道

伏 立 康 唑 (1) 体 外 抗 菌 活 性 : 抗 菌 谱 广, 对 念 珠 菌 ( 包 括 氟 康 唑 耐 药 的 念 珠 菌 ) 新 生 隐 球 菌 毛 孢 子 菌 都 有 良 好 的 抑 制 活 性 对 霉 菌 如 曲 霉 尖 端 赛 多 孢 镰 刀 菌 和 双 相 真 菌 等 均 有 抑 制 作 用, 对 于 接 合 菌 无 抑 制 活 性 药 代 动 力 学 : 口 服 吸 收 迅 速, 生 物 利 用 度 高 (96%), 体 内 分 布 广 泛, 能 穿 透 脑 膜, 经 肝 脏 代 谢, 肾 脏 排 泄 肾 功 能 减 退 者 不 宜 用 注 射 剂, 慢 性 肝 病 患 者 药 物 暴 露 量 增 加

伏 立 康 唑 (2) 不 良 反 应 : 视 觉 异 常 发 生 率 为 15-45%, 为 一 过 性, 与 剂 量 呈 正 相 关 光 敏 感 (5%), 发 热 皮 疹, 碱 性 磷 酸 酶 或 胆 红 素 水 平 升 高 禁 与 特 非 那 定 阿 司 咪 唑 西 沙 必 利 匹 莫 齐 特 奎 尼 丁 西 罗 莫 司 利 福 平 等 合 用 慎 用 有 潜 在 心 律 失 常 危 险 的 患 者, 应 用 前 必 须 严 格 纠 正 钾 镁 和 钙 的 异 常 临 床 应 用 : 侵 袭 性 曲 霉 菌 病 对 氟 康 唑 耐 药 的 侵 袭 性 念 珠 菌 感 染 赛 多 孢 霉 和 镰 刀 菌 感 染 ; 主 要 用 于 治 疗 免 疫 缺 陷 患 者 进 行 性 可 能 威 胁 生 命 的 感 染 耐 药 趋 势 : 唑 类 药 物 交 叉 耐 药 曲 霉 菌 株 的 出 现 值 得 关 注

-19- 棘 白 菌 素 类 药 物 - 作 用 机 制 β (1,6)-D- 葡 聚 糖 甘 露 糖 蛋 白 真 菌 细 胞 壁 真 菌 细 胞 膜 磷 脂 双 层 麦 角 固 醇 抑 制 β -(1,3)- 葡 聚 糖 合 成 酶, 即 曲 霉 菌 属 和 念 珠 菌 属 易 感 细 胞 的 主 要 成 分 (1,3)-D- 葡 聚 糖 并 不 存 在 于 哺 乳 动 物 的 细 胞 中

卡 泊 芬 净 (1) 体 外 抗 菌 活 性 : 对 于 念 珠 菌 曲 霉 双 相 真 菌 以 及 肺 孢 子 菌 均 有 较 好 的 效 果 对 氟 康 唑 两 性 霉 素 B 或 氟 胞 嘧 啶 耐 药 念 珠 菌 有 作 用 ; 对 于 隐 球 菌 不 敏 感 药 代 动 力 学 : 口 服 不 吸 收, 静 滴 后 T1/2 9-11h, 蛋 白 结 合 率 97%, 在 肝 内 代 谢, 尿 中 排 出 41%, 粪 便 中 34%

卡 泊 芬 净 (2) 不 良 反 应 : 较 少, 无 肾 毒 性 肝 毒 性 也 小, 与 环 孢 A 合 用 会 引 起 肝 功 异 常 通 过 肝 脏 非 细 胞 色 素 酶 途 径 清 除, 在 中 度 肝 功 能 受 损 的 患 者 须 调 整 用 药 剂 量 临 床 应 用 : 念 珠 菌 病 70mg/d 为 负 载 量,50mg/d 维 持 曲 霉 病 剂 量 为 70mg/d, 可 加 大 剂 量 在 与 多 烯 类 唑 类 的 联 合 用 药 中, 未 观 察 到 拮 抗 作 用, 大 部 分 为 相 加 作 用, 也 有 少 数 为 协 同 作 用 耐 药 趋 势 : 仅 有 极 个 别 耐 卡 泊 芬 净 的 念 珠 菌 菌 株 报 道

米 卡 芬 净 (1) 体 外 抗 菌 活 性 : 同 卡 泊 芬 净 药 代 动 力 学 : 蛋 白 结 合 率 >99%, T1/2β 10-16h, 分 布 容 积 0.25-0.27L/kg 大 部 分 药 在 肝 脏 代 谢, 尿 排 出 <1%, 多 剂 给 药 后 体 内 有 一 定 蓄 积, 蓄 积 系 数 1.5

米 卡 芬 净 (2) 不 良 反 应 : 少, 可 有 发 热 头 痛 腹 泻 静 脉 炎 肝 酶 增 高, 多 不 需 停 药 临 床 应 用 : 主 要 用 于 念 珠 菌 血 症 和 食 道 念 珠 菌 病 的 治 疗 成 人 剂 量 50~100mg/d, 一 次 静 滴 也 可 用 于 曲 霉 感 染, 剂 量 可 增 至 每 日 50~300mg 耐 药 趋 势 : 不 明 确

常 见 抗 真 菌 药 物 体 外 抗 菌 活 性 比 较 三 唑 类 棘 白 菌 素 类 真 菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ CF MF AF 白 念 珠 菌 热 带 念 珠 菌 近 平 滑 念 珠 菌 克 柔 念 珠 菌 光 滑 念 珠 菌 新 生 隐 球 菌 荚 膜 组 织 胞 浆 菌 皮 炎 芽 生 菌 粗 球 孢 子 菌 巴 西 副 球 孢 子 菌 肺 孢 子 菌 曲 霉 镰 刀 霉 毛 霉 根 霉

常 见 抗 真 菌 药 物 药 代 动 力 学 特 点 比 较 伏 立 康 唑 氟 康 唑 伊 曲 康 唑 卡 泊 芬 净 米 卡 芬 净 口 服 剂 型 生 物 利 用 度 96% 90% 胶 囊 36% 口 服 混 悬 液 55% 无 口 服 无 口 服 胃 ph 对 口 服 剂 型 吸 收 的 影 响 无 无 显 著 无 口 服 无 口 服 蛋 白 结 合 率 58% 11~12% 99.8% 97% >99% 肺 浓 度 / 血 浆 浓 度 11 无 数 据 2~3 1 ( 动 物 ) 无 数 据 脑 组 织 浓 度 / 血 浆 浓 度 2~3 无 数 据 无 数 据 0.06 ( 动 物 ) 无 数 据 脑 脊 液 浓 度 / 血 浆 浓 度 0.5 0.5~0.9 极 少 极 少 极 少 以 原 形 从 肾 脏 排 泄 2% 80% 1% <1.4% 1% 肝 脏 代 谢 大 部 分 无 大 部 分 大 部 分 大 部 分 肝 脏 代 谢 方 式 CYP450 酶 (CYP2C19/ CYP3A4/ CYP2C9) 无 CYP450 酶 (CYP3A4) N- 乙 酰 化 水 解 儿 茶 酚 胺 氧 位 甲 基 转 移 酶 (COMT) 硫 酸 酯 酶 CYP450 酶 水 解 参 考 资 料 : 威 凡 说 明 书, 大 扶 康 说 明 书, 斯 皮 仁 诺 说 明 书, 科 赛 斯 说 明 书, 米 开 民 说 明 书 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 1997, p. 2339 2344. 汪 复, 张 婴 元 实 用 抗 感 染 治 疗 学 ( 第 一 版 )

常 见 抗 真 菌 药 物 的 药 物 间 相 互 作 用 类 固 醇 药 物 / 免 疫 抑 制 剂 精 神 治 疗 药 物 抗 逆 转 录 病 毒 药 物 其 他 口 服 降 糖 药 胃 酸 调 节 剂 抗 心 律 失 常 药 氟 康 唑 伊 曲 康 唑 伏 立 康 唑 卡 泊 芬 净 米 卡 芬 净 环 孢 霉 素, 他 克 莫 司 苯 妥 英, 咪 达 唑 仑 齐 多 夫 定 利 福 布 丁, 利 福 平, 特 非 那 定, 华 法 林 格 列 吡 嗪, 格 列 苯 脲, 甲 苯 磺 丁 脲 西 米 替 丁, 西 沙 必 利 _ 环 孢 霉 素, 他 克 莫 司, 西 罗 莫 司 阿 普 唑 仑, 地 西 泮, 咪 达 唑 仑, 三 唑 仑, 卡 马 西 平, 苯 巴 比 妥, 苯 妥 英, 匹 莫 齐 特 奈 韦 拉 平, 印 地 那 韦, 利 托 那 韦, 沙 奎 那 韦 利 福 布 丁, 异 烟 肼, 利 福 平, 克 拉 霉 素, 红 霉 素, 二 氢 麦 角 胺, 阿 芬 太 尼, 丁 螺 环 酮, 甲 级 强 的 松 龙, 布 地 奈 德, 华 法 林, 依 立 曲 坦 环 孢 霉 素, 西 罗 莫 司, 他 克 莫 司 苯 巴 比 妥, 甲 基 苯 巴 比 妥, 阿 普 唑 仑, 咪 达 唑 仑, 三 唑 仑, 苯 妥 英, 匹 莫 齐 特, 卡 马 西 平 安 泼 那 韦, 奈 非 那 韦, 利 托 那 韦, 沙 奎 那 韦, 地 拉 韦 啶, 依 非 韦 伦, 奈 韦 拉 平 华 法 林, 麦 角 生 物 碱 类, 麦 角 胺, 二 氢 麦 角 胺, 特 非 那 定, 阿 司 咪 唑, 利 福 布 丁, 利 福 平, 美 沙 酮, 双 香 豆 素 地 塞 米 松, 他 克 莫 司, 环 孢 霉 素 西 罗 莫 司 卡 马 西 平, 苯 妥 英 - 依 非 韦 伦, 奈 韦 拉 平 利 福 平 阿 昔 洛 韦 更 昔 洛 韦 氨 苄 青 霉 素 磺 胺 甲 基 异 噁 唑 甲 氧 苄 氨 嘧 啶 乙 酰 唑 胺 ; 伊 曲 康 唑 口 服 降 糖 药 磺 脲 类 - - 抗 酸 药,H2 受 体 拮 抗 剂, 奥 美 拉 唑 等 地 高 辛, 多 非 利 特, 奎 尼 丁, 丙 吡 胺 西 米 替 丁, 西 沙 比 利, 奥 美 拉 唑 - - 非 洛 地 平, 奎 尼 丁 - 硝 苯 地 平 他 汀 类 _ 他 汀 类 他 汀 类 - - 两 性 霉 素 B 脂 质 体 尚 未 进 行 两 性 霉 素 B 脂 质 体 药 物 相 互 作 用 的 正 是 临 床 研 究. 但 是, 已 知 下 列 药 物 与 两 性 霉 素 B 存 在 相 互 作 用, 故 可 能 与 两 性 霉 素 B 脂 质 体 相 互 作 用 : 抗 肿 瘤 药 皮 质 类 固 醇 和 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 抗 真 菌 药 : 唑 类 ( 克 霉 唑, 氟 康 唑, 酮 康 唑, 咪 康 唑 等 ), 氟 胞 嘧 啶 白 细 胞 输 注 物 抗 肿 瘤 药 物... 钙 通 道 拮 抗 剂 - 白 消 安, 多 烯 紫 杉 醇, 长 春 碱 类 长 春 新 碱, 长 春 花 碱 - - - 尼 非 地 平, 非 洛 地 平, 维 拉 帕 米 - - 其 他 肾 毒 性 药 物 肌 松 剂 处 方 前, 请 查 阅 详 细 处 方 资 料

抗 真 菌 药 物 特 性 简 介 抗 真 菌 治 疗 策 略 侵 袭 性 真 菌 感 染 治 疗 药 物 筛 选 原 则

各 种 真 菌 酵 母 菌 { { 真 菌 霉 菌 真 核 微 生 物 显 微 藻 类 蕈 类 原 生 动 物

真 菌 的 特 性 是 一 种 具 有 真 正 的 细 胞 核 和 细 胞 器 的 真 核 生 物 不 含 叶 绿 素, 以 吸 收 为 营 养 方 式, 具 无 性 和 有 性 繁 殖 方 式 菌 体 基 本 结 构 为 丝 状 的 菌 丝 体 和 / 或 孢 子, 其 细 胞 壁 含 有 几 丁 质 ( 甲 壳 质 ) 和 葡 聚 糖 种 类 繁 多, 估 计 自 然 界 中 有 150 万 种 以 上, 但 已 被 人 类 发 现 和 描 述 过 的 的 真 菌 只 有 10 万 种 左 右 其 中 对 人 类 具 有 致 病 性 的 仅 300 余 种

真 菌 感 染 的 分 类 根 据 真 菌 侵 犯 人 体 的 部 位 分 为 四 类 : 浅 表 真 菌 病 皮 肤 真 菌 病 皮 下 组 织 真 菌 病 侵 袭 性 性 真 菌 病 浅 部 真 菌 病 深 部 真 菌 病

临 床 常 见 的 条 件 性 真 菌 感 染 念 珠 菌 病 : 最 常 见, 血 源 感 染 的 第 4 位 曲 霉 菌 病 : 常 见 于 干 细 胞 移 植 实 体 器 官 移 植 大 剂 量 化 疗 患 者 隐 球 菌 病 : 艾 滋 病 人 患 病 率 为 10-20% 接 合 菌 病 ( 毛 霉 病 ): 多 见 于 重 症 糖 尿 病 烧 伤 病 及 器 官 移 植 病 人

临 床 有 增 多 趋 势 的 条 件 性 真 菌 感 染 非 白 念 念 珠 菌 感 染 毛 孢 子 菌 感 染 地 霉 感 染 镰 刀 菌 感 染 枝 顶 孢 霉 感 染 赛 多 孢 霉 感 染 暗 色 真 菌 感 染 马 尔 尼 菲 青 霉 感 染

侵 袭 性 真 菌 病 (IFD) 念 珠 菌 院 内 血 源 感 染 第 四 位 死 亡 率 第 一 位 曲 霉 第 二 位 最 常 见 深 部 真 菌 病 死 亡 率 高 达 60-90% 院 内 血 流 感 染 前 4 位 病 原 体 45,000 血 液 病 患 者 25 % 死 于 真 菌 感 染 > 50% 曲 霉 引 起 Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1103-1110 Kume et al. Jpn J Med Mycol. 2006; 47: 15

IFD 发 生 率 > 诊 断 率 侵 袭 性 真 菌 感 染 发 病 率 / 检 出 率 侵 袭 性 真 菌 感 染 归 因 死 亡 率 31% 12.3% 36.8% 另 一 项 尸 检 结 果 发 现 73% ¾ IFD 患 者 生 前 未 得 到 确 切 诊 断 住 院 时 检 测 1 尸 检 结 果 * 2 * 1999-2003 年, 对 三 级 肿 瘤 监 护 中 心 血 液 肿 瘤 患 者 的 尸 检 结 果 显 示 Pagano et al. Hematologica. 2006;91:1068-1075 Chamilos et al. Hematologica.2006;91:986-989

如 何 降 低 IFD 死 亡 率? 一 项 对 念 珠 菌 血 流 感 染 患 者 的 回 顾 性 研 究 早 期 治 疗 可 明 显 降 低 死 亡 率 P=0.169 12 * 小 时 后 平 均 死 亡 率 为 33.1% 11.1% * 自 首 次 阳 性 血 培 养 的 血 标 本 采 集 后 开 始 计 时 一 项 自 2001 年 至 2004 年 对 157 例 念 珠 菌 血 流 感 染 患 者 进 行 的 回 顾 性 队 列 研 究, 比 较 分 析 开 始 抗 真 菌 治 疗 时 间 与 患 者 死 亡 率 的 关 系 Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645

早 期 诊 断 是 关 键 病 原 学 证 据 36

IFD 诊 断 及 治 疗 策 略 Ben, et al. Clin Infect Dis. 2008; 46:1813 21 临 床 / 影 像 学 表 现 病 原 学 证 据 ( 培 养 及 非 培 养 ) 无 菌 部 位 培 养 阳 性 组 织 病 理 学 阳 性 高 危 患 者 拟 诊 临 床 诊 断 确 诊 预 防 用 药 经 验 性 治 疗 抢 先 治 疗 靶 向 治 疗 早 期 诊 断 和 治 疗 已 成 为 当 今 医 学 领 域 共 同 关 注 的 重 大 问 题!

抗 真 菌 治 疗 策 略 预 防 对 高 危 病 人 做 抗 真 菌 药 物 预 防 经 验 性 治 疗 对 未 知 原 因 持 续 发 热 的 粒 缺 病 人 对 广 谱 抗 生 素 无 效 病 人 抢 先 治 疗 对 怀 疑 早 期 的 IFD 进 行 有 效 的 治 疗, 需 要 有 实 验 室 证 据, 影 像 学 证 据, 或 者 两 者 都 有 确 诊 治 疗 对 诊 断 证 据 要 求 非 常 高 病 例 较 少 过 度 治 疗 的 风 险

多 途 径 提 高 真 菌 病 诊 断 水 平 确 诊 拟 诊 疑 诊 提 高 诊 断 方 式 积 累 临 床 经 验 确 诊 拟 诊 疑 诊

抗 真 菌 药 物 特 性 简 介 抗 真 菌 治 疗 策 略 侵 袭 性 真 菌 感 染 治 疗 药 物 筛 选 原 则

抗 真 菌 治 疗 药 物 筛 选 原 则 根 据 药 物 特 性 抗 菌 谱 病 原 菌 和 本 地 区 流 行 趋 势, 病 原 学 诊 断 依 据 重 要 ; 根 据 询 证 医 学 原 则, 尽 可 能 遵 循 指 南 ; 兼 顾 药 物 经 济 学 因 素 ; 调 整 药 物 时 应 以 临 床 症 状 改 善 真 菌 学 清 除 为 主 要 依 据, 体 外 药 敏 结 果 只 起 参 考 作 用

2009 IDSA 指 南 确 诊 念 珠 菌 病 的 治 疗 推 荐 : 念 珠 菌 血 症 念 珠 菌 病 类 型 首 选 用 药 替 代 用 药 备 注 念 珠 菌 血 症 非 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 念 珠 菌 血 症 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 氟 康 唑 (A-I) 负 荷 剂 量 800 mg (12 mg/kg), 随 后 每 日 400 mg (6 mg/kg) 棘 白 菌 素 类 如 卡 泊 芬 净 (A-I) 负 荷 剂 量 70 mg, 随 后 50 mg/d 棘 白 菌 素 类 如 卡 泊 芬 净 : 负 荷 剂 量 70 mg, 随 后 50 mg/d(a-ii) 脂 质 体 剂 型 两 性 霉 素 B (LFAmB): 3~5mg/kg/d(A-II) 脂 质 体 剂 型 两 性 酶 素 B (LFAmB) 3~5 mg/kg/d 两 性 酶 素 B 脱 氧 胆 酸 (AmBd) 0.5~1.0 mg/kg/d 伏 立 康 唑 400 mg (6 mg/kg), 2 次 /d, 共 两 剂 ; 随 后 200 mg (3mg/kg),2 次 /d(a-i) 氟 康 唑 (B-III) 负 荷 剂 量 800 mg(12 mg/kg) 随 后 400 mg(6 mg/kg/d) 伏 立 康 唑 (B-III) 400mg (6 mg/kg),2 次 /d, 共 2 剂 随 后 200 mg (3mg/kg), 2 次 /d 对 于 近 期 有 过 唑 类 暴 露 史 的 中 重 度 患 者 选 择 棘 白 菌 素 类 ; 初 始 选 择 棘 白 菌 素 类 治 疗 后 可 转 换 为 氟 康 唑 ; 尽 可 能 把 掉 所 有 导 管. 念 珠 菌 血 症 治 疗 疗 程, 等 首 次 血 培 养 阴 性, 和 临 床 症 状 消 失 后 再 用 14 天 所 有 病 人 推 荐 眼 部 检 查 大 部 分 患 者 优 先 考 虑 棘 白 菌 素 类 或 LFAmB; 氟 康 唑 用 于 病 情 不 严 重 或 者 近 期 没 有 唑 类 暴 露 史 的 患 者 ; 伏 立 康 唑 推 荐 在 需 要 额 外 覆 盖 曲 霉 时 ; 建 议 拔 掉 导 管 但 有 争 议. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000 000

2009 IDSA 指 南 可 疑 念 珠 菌 病 的 治 疗 推 荐 : 经 验 性 治 疗 指 南 经 验 性 抗 真 菌 治 疗 推 荐 首 选 用 药 念 珠 菌 病 管 理 指 南 可 疑 念 珠 菌 病 的 经 验 性 抗 真 菌 治 疗 替 代 用 药 非 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 氟 康 唑 : 负 荷 剂 量 800mg(12 mg/kg), 随 后 每 日 400mg(6mg/kg)(B-III) 棘 白 菌 素 类 如 卡 泊 芬 净 : 负 荷 剂 量 70 mg, 随 后 50 mg/d (B-III) 如 果 患 者 对 其 他 抗 真 菌 药 不 耐 受 或 无 法 获 得 其 他 抗 真 菌 药, 下 列 是 替 代 选 择 : AmB-d (0.5~1.0 mg/kg/d) 或 LFAmB (3~5 mg/kg /d) (B-III) 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 LFAmB:3~5 mg/kg/d (A-I) 卡 泊 芬 净 : 负 荷 剂 量 70 mg, 随 后 50mg/d (A-I) 伏 立 康 唑 :6mg/kg, 静 脉 2 次 /d, 共 两 剂 ; 随 后 3mg/kg,2 次 /d (B-I) 氟 康 唑 : 负 荷 剂 量 800mg(12mg/kg), 随 后 每 日 400mg(6mg/kg)(B-I) 伊 曲 康 唑 : 每 日 200mg(3mg/kg),2 次 /d AmB-d: 有 效 的 替 代 选 择, 但 是 毒 性 危 险 高 于 LFAmB (A-I) * 对 于 接 受 三 唑 类 预 防 治 疗 的 患 者 不 应 使 用 三 唑 类 进 行 经 验 治 疗 (B-II) Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000 000

IDSA2009 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 治 疗 指 南 感 染 类 型 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 首 选 治 疗 伏 立 康 唑 ( 第 一 天 6mg/kgIV q12h, 随 后 4mg/kg IV q12h; 口 服 剂 量 为 200mg q12h 一 次 ) 备 选 L-AMB (3-5 mg/kg/d IV),ABLC(5 mg/kg/d IV), 卡 泊 芬 净 ( 第 一 天 70mg IV, 随 后 50 mg/d IV), 米 卡 芬 净 (100-150 mg/d IV; 尚 未 确 定 标 准 剂 量 c ), 泊 沙 康 唑 ( 初 始 剂 量 200mg QID, 病 情 稳 定 后 改 为 400mg BID po. d ) 伊 曲 康 唑 ( 剂 量 根 据 不 同 的 剂 型 来 确 定 ) e a 大 部 分 类 型 曲 霉 病 的 最 佳 疗 程 尚 未 确 定 治 疗 肺 部 曲 霉 感 染 时, 治 疗 至 所 有 的 临 床 和 影 像 学 表 现 消 失 或 稳 定 b 备 选 ( 补 救 ) 治 疗 用 于 首 选 治 疗 无 效 或 不 能 耐 受 的 患 者 c 已 评 价 了 米 卡 芬 净 作 为 侵 袭 性 曲 霉 病 补 救 治 疗 的 疗 效, 但 这 一 适 应 症 尚 需 进 一 步 研 究, 而 且 剂 量 尚 未 确 定 d 泊 沙 康 唑 已 得 到 欧 盟 批 准 可 用 于 侵 袭 性 曲 霉 病 的 补 救 治 疗, 但 对 其 是 否 可 作 为 曲 霉 病 的 首 选 治 疗 尚 未 进 行 评 价 e 伊 曲 康 唑 治 疗 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 的 剂 量 决 定 于 其 剂 型 片 剂 剂 量 为 600mg/dX3 天, 随 后 400mg/d 虽 然 有 一 些 病 例 报 道 中 应 用 了 伊 曲 康 唑 口 服 液, 但 其 实 口 服 液 尚 未 被 批 准 用 于 侵 袭 性 曲 霉 病

IDSA2009 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 治 疗 指 南 在 高 度 怀 疑 侵 袭 性 曲 霉 病 的 患 者 中, 应 在 诊 断 评 价 的 同 时 及 早 进 行 抗 真 菌 治 疗 (A-I). 推 荐 静 脉 或 口 服 伏 立 康 唑 作 为 大 部 分 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 患 者 的 首 选 初 始 治 疗 (A-I). 补 救 治 疗 的 药 物 包 括 LFABs(A-II) 帕 沙 康 唑 (B-II) 伊 曲 康 唑 (B-II) 卡 泊 芬 净 (B-II) 或 米 卡 芬 净 (B-II). 需 在 明 确 诊 断 的 情 况 下 进 行 补 救 治 疗. 然 而 在 伏 立 康 唑 初 始 治 疗 失 败 的 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 患 者 中 不 推 荐 使 用 伊 曲 康 唑 作 为 补 救 治 疗. 由 于 缺 乏 严 格 的 前 瞻 性 对 照 试 验, 不 推 荐 常 规 进 行 初 始 联 合 治 疗 (B-II). 对 于 侵 袭 性 肺 肺 曲 霉 病 治 疗 成 功 至 关 重 要 的 一 点 是 逆 转 免 疫 缺 陷 状 态 ( 如 减 少 糖 皮 质 激 素 的 剂 量 ) 或 从 粒 缺 中 恢 复.

侵 袭 性 肺 曲 霉 病 治 疗 指 南 - 疗 程 侵 袭 性 肺 曲 霉 病 的 最 短 疗 程 为 6-12 周 ; 在 免 疫 缺 陷 患 者, 应 在 免 疫 缺 陷 时 期 持 续 治 疗 直 至 病 灶 消 散 在 病 情 稳 定 的 患 者 中, 口 服 伏 立 康 唑 可 作 为 长 期 维 持 治 疗 在 已 治 疗 成 功 的 侵 袭 性 曲 霉 病 患 者 中, 若 预 期 将 发 生 免 疫 抑 制, 重 新 应 用 抗 真 菌 治 疗 能 预 防 感 染 复 发 (A-III). 其 他 更 多 国 内 外 指 南... 针 对 不 同 人 群

抗 真 菌 药 物 安 全 性 概 览 毒 性 类 型 两 性 霉 素 B 两 性 霉 素 B 脂 质 体 抗 真 菌 药 物 氟 康 唑 伊 曲 康 唑 伏 立 康 唑 卡 泊 芬 净 米 卡 芬 净 肝 毒 性 ++ ++ + + + + ++ 肾 毒 性 ++++ +++ - - - - - 血 液 毒 性 + + NR NR NR + + 输 液 反 应 +++ +++ - - - + + 电 解 质 紊 乱 a +++ ++ NR + + + NR 注 : 加 号 表 示 毒 性 程 度 :-, 无 毒 性,+, 轻 度 ;++ 中 度 ; +++, 重 度 ; NR 为 无 研 究 数 据 ; a 包 括 低 钾 血 症 和 低 镁 血 症 Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.

粒 细 胞 (log 10 1x 10 6 /L) 体 温 C 如 何 进 行 抗 真 菌 治 疗? 疾 病 程 度 及 诊 断 41 40 低 (0-4%) 拟 诊 (5-15%) 临 床 诊 断 (15-35%) 确 诊 39 38 37 36 10 高 危 宿 主 因 素 持 续 发 热 粘 膜 炎 临 床 影 像 真 菌 学 证 据 组 织 学 证 据 1 治 疗 策 略 0.1 预 防 经 验 性 治 疗 抢 先 治 疗 靶 向 治 疗 -14-7 0 7 14 21 6 12 6 9 12 移 植 天 28 8 10 周 月