药 物. 生 命. 社 会 程 能 能 nncheng@fudan.edu.cn
药 学 的 任 务 及 分 科 研 制 新 药 : 高 效 低 毒 药 ; 针 对 新 发 疾 病 的 药 ; 药 物 化 学 生 药 学 微 生 物 和 生 化 制 药 学 药 物 分 析 学 克 服 耐 药 病 原 微 生 物 的 药 ; 阐 明 药 物 作 用 及 机 理 : 药 理 学 研 制 新 制 剂 : 药 剂 学 建 立 药 品 质 量 标 准, 控 制 药 品 质 量 : 药 剂 学 含 量 杂 质 标 准 化 方 法 药 品 的 合 理 使 用 营 销 与 管 理 临 床 药 理 学 药 事 管 理 学
什 么 是 药 理 学 (pharmacology)? 研 究 药 物 与 机 体 间 互 相 作 用 规 律 的 一 门 科 学 药 物 药 效 学 药 动 学 机 体 Pharmacology Pharmacokinetics Pharmacodynamics What body does to drug What drug does to body
药 效 学 ( 治 疗 作 用 + 不 良 反 应 ) 药 物 能 治 什 么 病? (indications) 药 物 是 怎 样 治 这 个 病 的? (mechanism) 药 物 会 引 起 哪 些 有 害 反 应? (ADRs) 哪 些 人 不 宜 使 用 该 药? (contraindications)
药 动 学 (ADME) 药 物 如 何 吸 收?(Absorption)) 药 物 如 何 分 布?(Distribution) 药 物 如 何 代 谢?(Metabolism) 药 物 如 何 排 泄? (Elimination) 怎 么 用 药 / 用 几 次 / 多 大 剂 量?
进 一 步 认 识 药 物 药 名 分 类 作 用 机 理 药 动 学 适 应 症 禁 忌 症 不 良 反 应 相 互 作 用 用 药 途 径 剂 量 生 产 者 / 批 号 / 有 效 期
一 药 三 名 通 用 名 : 罗 格 列 酮 商 品 名 : 文 迪 雅 5-{4-[2-(N- 甲 基 -N-(2- 吡 啶 基 )- 氨 基 )- 乙 氧 基 ]- 苄 基 } 噻 唑 烷 -2,4- 二 酮
药 物 分 类 (Drug Classification) 按 化 学 分 类 水 杨 酸 类 氨 基 糖 苷 类 按 作 用 机 理 分 类 β 受 体 阻 断 剂 按 治 疗 疾 病 分 类 抗 高 血 压 药 止 吐 药
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药 物 作 用 机 理 非 特 异 性 作 用 : 少 数 药 物 通 过 其 理 化 特 性 影 响 细 胞 功 能 活 动 酸 碱 中 和 渗 透 性 脱 水 特 异 性 作 用 : 药 物 与 细 胞 膜 或 细 胞 内 的 特 定 大 分 子 组 分 ( 受 体 ) 特 异 性 结 合, 引 起 细 胞 功 能 活 动 的 变 化
药 物 的 作 用 靶 点 受 体 (receptor): 药 物 - 受 体 相 互 作 用 是 药 物 作 用 的 主 要 方 式, 受 体 的 本 质 是 蛋 白 质 酶 (enzyme): 催 化 各 种 代 谢 过 程 的 酶 蛋 白
我 国 现 代 药 理 学 奠 基 人 张 昌 绍 教 授 (1906~1967) 1934 年 毕 业 于 上 海 医 学 院 后 留 校, 任 药 理 学 助 教 1937 年 留 学 英 国,1939 年 获 伦 敦 大 学 医 学 博 士 与 哲 学 博 士 学 位, 并 被 吸 收 为 英 国 皇 家 学 会 会 员 1940 年 赴 美 国 哈 佛 大 学 进 修 1941~1946 年 任 上 海 医 学 院 药 理 学 副 教 授 兼 中 央 卫 生 实 验 院 药 理 研 究 室 主 任 1949 年 后, 任 上 海 医 学 院 药 理 教 研 室 主 任, 一 级 教 授, 中 国 科 学 院 药 物 研 究 所 学 术 委 员, 全 国 血 吸 虫 病 研 究 委 员 会 药 物 组 组 长, 中 国 生 理 科 学 会 理 事, 中 华 科 协 副 主 任 委 员
内 源 性 镇 痛 系 统 的 发 现 二 位 中 国 药 学 家 的 杰 出 贡 献 邹 冈, 张 昌 绍 (1962): 脑 室 内 或 脑 组 织 内 微 量 注 射 吗 啡 的 镇 张 昌 绍 教 授 及 邹 刚 研 究 员 痛 效 应. 生 理 学 报 25:119-128. 通 过 脑 室 内 微 量 注 射 法 提 示 吗 啡 的 作 用 部 位 邹 冈, 张 昌 绍 (1964): 吗 啡 镇 痛 作 用 部 位 的 脑 内 微 量 注 射 研 以 此 为 线 索, 美 国 瑞 典 的 四 个 小 组 找 到 吗 啡 受 体 究. 中 国 科 学 13:1099-1109. 其 中 刚 刚 大 学 毕 业 的 女 学 士 坎 戴 斯. 帕 特 作 出 了 决 定 性 贡 献, 分 离 出 受 体 蛋 白, 但 对 这 一 划 时 代 的 发 现 颁 奖 时 她 一 无 所 获, 在 美 国 引 起 激 烈 辩 论.
内 源 性 镇 痛 系 统 的 发 现 逻 辑 推 论 : 吗 啡 受 体 已 在 人 体 内 存 在 的 几 百 万 年, 它 不 可 能 是 为 一 种 从 外 面 引 入 的 物 质 而 存 在 的 上 帝 根 本 就 没 有 规 划 这 些 物 质 的 合 成 势 必 有 机 体 自 己 生 产 的 内 源 性 化 合 物 与 这 结 合 英 国 一 个 研 究 小 组 果 真 从 猪 脑 中 分 离 出 与 吗 啡 作 用 相 似 的 小 分 子 多 肽 : 内 啡 肽 (endorphin)
提 示 : 受 体 一 定 有 其 内 源 性 生 理 激 动 物 质 Example: Morphine Morphine binds to Mu opioid receptor to produce anagesia similar to endogenous opioid.
启 示. 通 过 药 物 研 究 阐 明 生 命 活 动 的 内 在 规 律 我 国 学 者 证 明 针 刺 麻 醉 的 机 理 : 内 啡 肽 的 释 放 Reverse pharmacology
药 物 发 现 中 的 新 策 略 信 息 / 计 算 科 学 与 化 学 生 物 技 术 的 结 合 基 于 计 算 和 模 拟 的 药 物 发 现 技 术 配 体 垂 钓 - 从 中 草 药 中 发 现 活 性 化 合 物 靶 点 的 发 现 和 确 证
药 物 - 受 体 相 互 作 用 的 特 点 饱 合 性 (saturable): 受 体 数 量 有 限 ( 最 大 效 应 竞 争 性 ) 特 异 性 (specific): 立 体 结 构 需 相 互 适 应 ( 作 用 各 不 相 同 ) 可 变 性 (variable): 受 体 数 量 并 非 固 定 不 变 的 上 调 (up regulation): 数 量 增 加 ( 增 敏 ) 下 调 (down regulation): 数 量 减 少 ( 耐 受 )
药 物 - 受 体 相 互 作 用 亲 和 力 (affinity): 药 物 与 受 体 结 合 的 能 力 内 在 活 性 (intrinsic activity): 药 物 与 受 体 结 合 后 引 起 生 物 效 应 的 能 力 受 体 激 动 剂 (agonist): 与 相 应 受 体 有 亲 和 力 并 有 强 的 内 在 活 性 的 药 物 受 体 阻 断 剂 (antagonist): 与 相 应 受 体 有 亲 和 力 但 没 有 内 在 活 性 的 药 物 部 分 激 动 剂 (partial agonist)
药 物 的 选 择 性 取 决 于 作 用 的 特 异 性 specificity: degree to which drug binds to single receptor type. 多 巴 酚 丁 胺 异 丙 肾 上 腺 素 ( 喘 息 定 ) 特 布 他 林 ( 博 利 康 尼 ) 心 脏 β 1 受 体 支 气 管 β 2 受 体
广 州 市 民 吃 猪 内 脏 致 瘦 肉 精 中 毒 (2009-2-19) 瘦 肉 精 : 克 伦 特 罗, β 2 受 体 激 动 剂 20 世 纪 80 年 代 初, 美 国 一 家 公 司 开 始 将 其 添 加 到 饲 料 中, 增 加 瘦 肉 率, 但 如 果 作 为 饲 料 添 加 剂, 使 用 剂 量 是 人 用 药 剂 量 的 10 倍 以 上, 才 能 达 到 提 高 瘦 肉 率 的 效 果 平 喘 剂 量 20,40 μg/ 日, t 1/2 = 35 h, F>75%
描 述 药 物 作 用 强 度 的 两 种 概 念 效 价 (potency): 产 生 某 一 特 定 效 应 的 相 对 剂 量 效 能 (efficacy): 药 物 所 能 产 生 的 最 大 效 应 效 能 更 有 临 床 意 义!
效 能 与 效 价 (Efficacy vs. Potency)
效 能 与 效 价 强 度 的 关 系 排 尿 量 200 A B C D ( mmol/l) 150 100 环 戊 噻 嗪 氢 氯 噻 嗪 呋 塞 米 氯 噻 嗪 50 0 0.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000 A,B,D: E max 相 等, 但 效 价 渐 小 剂 量 (mg) C: E max 最 大 ; 效 价 大 于 D, 小 于 A,B
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effect
半 衰 期 (Half-Life) 血 浆 中 药 物 浓 度 下 降 一 半 所 需 的 时 间 amount of time required for plasma concentration to decrease by half
半 衰 期 的 意 义 反 映 药 物 消 除 的 快 慢 5 half-lives = 97% of drug eliminated 是 决 定 用 药 间 隔 的 重 要 参 数
Give 100 mg of a drug 1 half-life.. 50 2 half-lives 25 3 half-lives...12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives. 1.56
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适 应 症 vs. 禁 忌 症 适 应 症 适 宜 使 用 本 药 的 特 定 的 疾 病 临 床 症 状 与 体 征 或 状 况 禁 忌 症 不 适 宜 使 用 本 药 的 特 定 的 疾 病 临 床 症 状 与 体 征 或 状 况
硝 酸 甘 油 通 用 名 - 硝 酸 甘 油 舌 下 含 片 商 品 名 - Nitrostat, 适 应 症 - 心 绞 痛
禁 忌 症 收 缩 压 低 于 100mmHg 硝 酸 甘 油 耐 药 者 青 光 眼
一 件 医 疗 纠 纷 引 发 的 问 题 某 女 足 月 妊 娠 临 产 入 院, 医 生 为 其 静 注 地 西 泮 10mg, 110 分 钟 后 胎 儿 娩 出, 重 度 窒 息, 缺 血 缺 氧 脑 病, 并 发 脑 瘫 后 遗 症 患 方 出 示 药 品 说 明 书 : 分 娩 前 及 分 娩 时 禁 用. 医 方 出 示 最 新 版 妇 产 科 学 教 科 书 : 地 西 泮 静 脉 推 注 能 使 宫 颈 平 滑 肌 松 驰, 促 进 宫 口 扩 张, 常 用 量 10mg, 间 隔 4-6h 可 重 复
感 冒 常 见 : 感 冒 是 由 多 种 病 毒 引 起 的 一 种 常 见 的 急 性 呼 吸 道 感 染 性 疾 病 自 限 : 通 常 病 程 多 在 一 周 左 右, 无 严 重 症 状 者 可 不 用 或 少 用 药 物 对 症 : 至 今 没 有 特 效 的 抗 感 冒 病 毒 药 物, 所 以 感 冒 的 治 疗 为 对 症 治 疗
感 冒 的 对 症 治 疗 粘 膜 过 敏 症 状 : 咽 部 干 痒 喷 嚏 流 涕 流 泪 抗 组 胺 药 发 热 头 痛 : 解 热 镇 痛 药 咳 嗽 : 镇 咳 药 鼻 塞 : 血 管 收 缩 剂
感 冒 药 的 选 择 新 康 泰 克 复 方 盐 酸 伪 麻 黄 碱 缓 释 胶 囊 含 有 两 种 有 效 成 份 : 盐 酸 伪 麻 黄 碱 90mg 血 管 收 缩 剂 马 来 酸 氯 苯 那 敏 4mg 抗 组 胺 药
泰 诺 ( 酚 麻 美 敏 片 ) 对 乙 酰 氨 基 酚 325mg 解 热 止 痛 药 盐 酸 伪 麻 黄 碱 30mg 血 管 收 缩 剂 氢 溴 酸 右 美 沙 芬 15mg 镇 咳 剂 马 来 酸 氯 苯 那 敏 2mg 抗 组 胺 药
日 夜 百 服 咛 对 乙 酰 氨 基 酚 500mg 解 热 止 痛 药 盐 酸 伪 麻 黄 碱 30mg 血 管 收 缩 剂 氢 溴 酸 右 美 沙 芬 15mg 镇 咳 剂 马 来 酸 氯 苯 那 敏 2mg 抗 组 胺 药 ( 夜 片 ) 不 超 过 4 片 / 日!!!
白 加 黑 ( 美 息 伪 麻 片 ) 对 乙 酰 氨 基 酚 ( 扑 热 息 痛 ) 325mg 解 热 止 痛 盐 酸 伪 麻 黄 碱 30mg 血 管 收 缩 剂 氢 溴 酸 右 美 沙 芬 15mg 镇 咳 剂 盐 酸 苯 海 拉 明 25mg 抗 组 胺 药 ( 夜 片 )
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药 物 作 用 的 两 重 性 有 益 性 治 疗 作 用 有 害 性 不 良 反 应 药 物 对 机 体 产 生 的 与 用 药 目 的 无 关 的 有 害 的 作 用 副 作 用 毒 性 反 应 过 敏 反 应 致 畸 作 用...
硝 酸 甘 油 的 不 良 反 应 头 痛 低 血 压 甚 至 昏 厥 心 率 加 快
日 夜 百 服 咛 对 乙 酰 氨 基 酚 500mg 解 热 止 痛 药 肝 损 害 盐 酸 伪 麻 黄 碱 30mg 血 管 收 缩 剂 高 血 压 氢 溴 酸 右 美 沙 芬 15mg 镇 咳 剂 排 痰 受 阻 马 来 酸 氯 苯 那 敏 2mg 抗 组 胺 药 头 晕 嗜 睡 / 抗 胆 碱 / 诱 发 肝 昏 迷
被 反 应 停 夺 去 胳 膊 的 孩 子 们
1980-1998 年 FDA 撤 消 的 新 药 药 品 名 称 替 尼 酸 诺 米 芬 辛 恩 卡 尼 替 马 沙 星 芬 氟 拉 明 右 芬 氟 拉 明 苯 恶 洛 芬 佐 美 芬 舒 洛 芬 溴 芬 酸 氟 司 喹 南 米 贝 拉 地 尔 特 非 拉 定 英 文 名 称 作 用 撤 消 原 因 从 上 市 至 撤 出 市 场 时 间 Ticrinafen Nomifensine Encainide Temafloxacin Fenfluramine Dexfenfluramine Benoxaprofen Zomepirac Suprofen Bromfenac Flosequinan Mibefradil Terfenadine 利 尿 降 压 药 抗 抑 郁 药 抗 心 率 失 常 药 抗 菌 药 减 肥 药 减 肥 药 非 甾 体 抗 炎 药 非 甾 体 抗 炎 药 非 甾 体 抗 炎 药 非 甾 体 抗 炎 药 抗 高 血 压 药 抗 高 血 压 药 抗 组 织 胺 药 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 非 预 期 严 重 不 良 反 应 代 谢 性 药 物 相 互 作 用 代 谢 性 药 物 相 互 作 用 8 个 月 7 个 月 56 个 月 4 个 月 290 个 月 16 个 月 4 个 月 29 个 月 16 个 月 11 个 月 4 个 月 11 个 月 152 个 月
1999 年 FDA 对 201 个 化 学 单 体 药 品 使 用 说 明 书 修 改 情 况 ( 部 分 ) 分 类 药 品 修 改 比 例 心 血 管 31 15.4% 抗 感 染 30 14.9% 激 素 17 8.5% 中 枢 神 经 16 8.0% 抗 肿 瘤 13 6.5% 消 化 系 统 10 5.0% 麻 醉 药 9 4.5% 降 糖 药 8 4.0%
对 中 药 不 良 反 应 的 认 识 所 谓 药 性 平 和, 无 毒 副 作 用, 中 药 有 病 治 病, 无 病 健 身, 服 用 中 药 有 益 无 害, 是 对 中 药 用 药 安 全 的 片 面 理 解 有 关 资 料 显 示, 在 国 家 药 品 不 良 反 应 监 察 中 心 10 年 来 收 集 到 的 药 品 不 良 反 应 病 例 报 告 中, 与 中 草 药 有 关 的 病 例 数 和 死 亡 人 数 约 占 5% 在 全 国 123 种 医 学 医 药 期 刊 和 高 等 医 药 院 校 学 报 中, 有 关 中 药 不 良 反 应 的 例 数, 呈 上 升 趋 势
为 什 么 药 品 经 过 严 格 的 上 市 前 研 究 仍 然 不 能 确 保 安 全? 药 品 上 市 前 临 床 研 究 的 局 限 性 (1) 病 例 少 (Too few) (2) 研 究 时 间 短 (Too short) (3) 试 验 对 象 年 龄 范 围 窄 (Too medium-aged) (4) 用 药 条 件 控 制 较 严 (Too homogeneous) (5) 目 的 单 纯 (Too restricted) 被 正 式 批 准 上 市 的 药 品, 并 不 意 味 着 对 其 安 全 性 的 确 定, 而 是 表 明 已 具 备 在 更 大 人 群 范 围 内 对 其 进 行 更 深 入 研 究 的 条 件
客 观 风 险 与 感 知 风 险 孕 妇 嗜 酒 所 致 畸 胎 3000/ 年 - 反 应 停 灾 难 ;( 自 愿 ) 吸 烟 所 致 的 心 血 管 病 死 亡 -AIDS 所 致 死 亡 ;( 熟 悉 ) ADR 死 亡 率 - 飞 机 失 事 率 ;( 立 即 灾 难 性 ) McNeil 试 验 (1982) 用 A 药 一 年 存 活 率 为 90% 而 B 药 一 年 死 亡 率 达 10%, 两 药 在 其 他 方 面 相 同 多 数 人 选 择 A 药
文 迪 雅 在 中 国 限 售 文 迪 雅 ( 罗 格 列 酮 ) 占 据 了 中 国 口 服 降 糖 药 约 60% 的 市 场 份 额 ; 2010 年 10 中 月 国 16 成 日 年 SFDA 糖 尿 通 病 知 患 要 者 求 已, 逾 各 9200 级 医 万 疗, 机 构 要 加 强 罗 格 列 酮 及 其 复 方 制 剂 使 用 的 管 理 ; 超 过 印 度 成 为 世 界 第 一 大 糖 尿 病 国 2010 年 9 月 23 日, 因 可 能 增 加 糖 尿 病 患 者 心 血 管 疾 病 的 风 险,, 文 迪 雅 在 欧 盟 被 责 令 退 市, 同 日 在 美 国 被 限 制 使 用 在 中 国,GSK, 公 司 将 不 再 进 行 文 迪 雅 的 推 广 活 动
罗 格 列 酮 及 其 复 方 制 剂 说 明 书 修 订 [ 适 应 症 ] 项 本 品 适 用 于 2 型 糖 尿 病 修 订 为 本 品 仅 适 用 于 其 他 降 糖 药 无 法 达 到 血 糖 控 制 目 标 的 2 型 糖 尿 病 患 者 [ 禁 忌 ] 项 增 加 以 下 内 容 :1 有 心 衰 病 史 或 有 心 衰 危 险 因 素 的 患 者 ;2 有 心 脏 病 病 史, 尤 其 是 缺 血 性 心 脏 病 病 史 的 患 者 ;3 骨 质 疏 松 症 或 发 生 过 非 外 伤 性 骨 折 病 史 的 患 者 ;4 严 重 血 脂 紊 乱 的 患 者 [ 注 意 事 项 ] 项 增 加 以 下 内 容 :65 岁 以 上 老 年 患 者 慎 用 本 品 文 迪 雅
曲 美 危 机 2002 年 3 月 意 大 利 政 府 最 近 暂 时 停 止 雅 培 制 药 有 限 公 司 生 产 的 盐 酸 西 布 曲 明 在 市 场 上 的 销 售 使 用 该 药 的 患 者 在 该 国 已 有 两 人 死 亡, 在 全 世 界 已 有 30 多 人 死 亡 虚 假 违 法 广 告 处 方 药 不 能 在 大 众 媒 介 上 发 布 广 告 明 星 不 能 以 服 药 者 患 者 的 身 份 来 宣 传 产 品 的 功 效
曲 美 等 减 肥 药 品 退 市 2010 年 10 月 30 日 SFDA 晚 间 发 布 消 息, 决 定 停 止 西 布 曲 明 制 剂 和 原 料 药 在 我 国 的 生 产 销 售 和 使 用, 已 上 市 销 售 的 药 品 由 生 产 企 业 负 责 召 回 销 毁 曲 美 生 产 企 业 高 调 宣 称 这 是 公 司 主 动 行 为, 这 并 非 出 于 药 监 部 门 要 求
国 外 早 有 行 动 2005 年, 欧 盟 将 含 有 西 布 曲 明 的 诺 美 婷 纳 入 警 告 类 药 物 ; 2007 年, 日 本 厚 生 省 提 醒 公 众 慎 用 含 有 盐 酸 西 布 曲 明 成 分 的 减 肥 产 品 ; 2010 年 1 月, 欧 盟 人 用 医 药 产 品 委 员 会 称 西 布 曲 明 可 能 增 加 服 用 者 患 心 脏 病 及 中 风 几 率, 暂 停 所 有 含 西 布 曲 明 成 分 的 减 肥 药 在 欧 盟 地 区 销 售 使 用 ; 2010 年 10 月 8 日, 美 国 FDA 发 文, 责 令 诺 美 婷 撤 出 美 国 市 场, 加 拿 大 卫 生 部 门 随 后 表 示, 雅 培 正 在 该 国 召 回 诺 美 婷
亡 羊 补 牢
对 风 险 的 描 述 Negligible P < 1/ 百 万 : 相 当 于 遭 击 雷 电 致 死 的 概 率 ; Minimal 1/ 百 万 -1/ 十 万 : 铁 路 事 故 致 死 ; Very low 1/ 十 万 -1/ 万 : 工 作 中 死 亡 ; Low 1/ 万 -1/ 千 : 公 路 交 通 事 故 死 亡 ; Moderate 1/ 千 -1/ 百 : 每 日 10 支 烟 致 死 率 ; High > 1/100 Very high > 1/10
药 物 治 疗 的 基 本 原 则 : 风 险 - 效 益 平 衡
风 险 - 效 益 平 衡 点 对 药 物 治 疗 所 期 望 的 疗 效 以 及 可 以 承 受 的 风 险 取 决 于 疾 病 的 类 型 严 重 程 度 抗 感 冒 药 与 恶 性 肿 瘤 的 化 疗 药 相 比, 对 安 全 性 的 要 求 会 高 很 多, 那 些 需 要 化 疗 的 肿 瘤 患 者 所 可 以 接 受 的 恶 心 呕 吐 骨 髓 抑 制 脱 发 等 不 良 反 应, 对 于 感 冒 患 者 是 万 万 难 以 接 受 的 对 于 临 床 抢 救 用 药, 所 期 望 的 疗 效 也 比 一 般 的 感 冒 药 高 很 多
医 疗 事 故 鉴 定 案 例 亚 甲 蓝 注 射 液 局 部 注 射 用 于 痔 疮 术 后 镇 痛 致 大 便 失 禁 说 明 书 : 本 品 不 能 皮 下 肌 肉 或 鞘 内 注 射, 前 者 引 起 坏 死, 后 者 引 起 瘫 痪
超 过 说 明 书 规 定 用 药 超 说 明 书 开 方 面 临 的 困 惑 : 医 疗 事 故 鉴 定 以 说 明 书 为 准 法 院 按 说 明 书 判 案 病 人 依 据 说 明 书 投 诉 院 长 告 戒 医 生 必 须 按 说 明 书 开 方 医 生 医 疗 需 要 有 时 必 须 超 说 明 书 开 方 如 何 界 定 与 管 理? 张 波 李 大 魁. 中 华 风 湿 病 学 杂 志 2004;8:451
药 品 说 明 书 之 外 的 用 法 --- 定 义 (unlabeled uses, off-label uses,out-of-label usage or outside of labeling) 指 药 品 使 用 的 适 应 症 给 药 方 法 或 剂 量 不 在 FDA 批 准 的 说 明 书 之 内 的 用 法 包 括 给 药 剂 量 适 应 人 群 适 应 症 或 给 药 途 径 等 与 药 品 说 明 书 中 的 用 法 不 同 药 品 说 明 书 之 外 的 用 法 通 常 是 经 过 广 泛 研 究 已 有 大 量 文 献 报 道 American Society of Hospital Pharmacists. ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses. Am J Hospital Pharm 1992; 49:2006
药 品 说 明 书 之 外 的 用 法 --FDA 态 度 1982 年 4 月,FDA 对 药 品 说 明 书 之 外 的 用 法 称 : 食 品 药 品 和 化 妆 品 法 没 有 限 制 医 生 如 何 使 用 药 物, 对 于 上 市 后 药 品, 医 生 的 治 疗 方 案 适 应 人 群 可 以 不 在 药 品 说 明 书 之 内, 在 某 些 情 况 下, 医 学 文 献 报 道 的 说 明 书 之 外 的 用 法 是 合 理 的 8 FDA 明 确 表 示 不 强 迫 医 生 必 须 完 全 遵 守 官 方 批 准 的 药 品 说 明 书 用 法 药 品 说 明 书 用 法 往 往 滞 后 于 科 学 知 识 和 文 献, 若 药 品 说 明 书 之 外 的 用 法 是 根 据 合 理 的 科 学 理 论 专 家 意 见 或 临 床 对 照 试 验 获 得 的, 是 为 了 患 者 的 利 益, 没 有 欺 骗 行 为, 药 品 说 明 书 之 外 的 用 法 是 合 理 的 3 Use of approved drugs for unlabeled indications. FDA Drug Bull. 1982; 12: 4
药 品 说 明 书 之 外 的 用 法 药 品 说 明 书 之 外 的 用 法 在 当 前 药 物 治 疗 中 发 挥 重 要 的 作 用, 它 的 存 在 是 合 理 的 只 按 标 签 批 准 的 用 途 用 药 并 不 意 味 医 术 精 良 用 药 目 的 当 用 药 目 的 仅 仅 是 为 了 患 者 的 利 益, 而 不 是 试 验 研 究 张 波 李 大 魁. 中 华 风 湿 病 学 杂 志 2004;8:451
药 品 说 明 书 之 外 的 用 法 实 施 条 件 : 合 理 的 科 学 理 论 基 础 对 照 的 临 床 研 究 资 料 对 注 意 事 项, 禁 忌 证, 警 告 信 息, 利 弊 平 衡 医 药 学 专 家 意 见, 上 级 医 生 / 医 疗 机 构 或 认 可 患 者 知 情 权 是 否 签 署 知 情 同 意 书 取 决 于 说 明 书 之 外 的 用 法 的 危 险 程 度 偏 离 标 准 操 作 的 程 度 及 用 药 目 的 等 张 波 李 大 魁. 中 华 风 湿 病 学 杂 志 2004;8:451
进 一 步 认 识 药 物 药 名 分 类 作 用 机 理 药 动 学 适 应 症 禁 忌 症 不 良 反 应 相 互 作 用 用 药 途 径 剂 量 生 产 者 / 批 号 / 有 效 期
米 洛 舍 维 奇 在 海 牙 监 狱 里 死 亡 死 因 不 明 自 然 死 亡? 自 杀? 谋 杀? 初 步 的 尸 检 结 果 显 示 : 米 洛 舍 维 奇 死 于 心 肌 梗 塞 米 洛 舍 维 奇 患 有 高 血 压 和 心 脏 病 米 洛 舍 维 奇 的 血 液 里 发 现 了 利 福 平 的 痕 迹 该 药 不 在 医 生 所 开 药 单 中
Pharmacokinetics and Drug Metabolism WHEN MEDICATIONS ARE USED TOGETHER, THE DRUG EFFECTS MAY CHANGE Plasma tamoxifen (ng/ml) 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0 100 200 Time (hr) (Kivisto et al, 1998) with rifampin without rifampin 336 利 福 平
药 物 相 互 作 用 Drug Interaction 定 义 : 同 时 或 相 继 使 用 两 种 或 两 种 以 上 药 物 时, 其 中 一 个 药 物 其 作 用 的 大 小 持 续 时 间 甚 至 性 质 受 到 另 一 药 物 的 影 响 而 发 生 明 显 改 变 的 现 象
药 物 相 互 作 用 一 例 病 例 2, 女,55 岁, 因 灰 指 甲 ( 霉 菌 感 染 ) 而 长 期 服 用 伊 曲 康 唑, 每 次 200mg, 每 日 1 次 (3 个 月 为 一 疗 程, 停 药 3 周 后, 又 进 行 第 二 个 疗 程 ) 后 因 高 血 压, 医 生 又 处 方 硝 苯 地 平 ( 心 痛 定 ), 每 次 10mg, 每 日 3 次,5 天 后, 患 者 出 现 心 跳 加 快, 血 压 骤 降, 经 迅 速 诊 治 停 药 后 恢 复 正 常
Antibiotics and Oral Contraceptives... the theory Antibiotics kill bacteria in gut Oestrogen conjugates not hydrolysed Conjugates not re-absorbed Less oestrogen - loss of contraceptive effect (No effect on progestogen component.)
拜 斯 亭 乎? 败 死 停 乎? 德 国 最 大 的 制 药 企 业 拜 耳 公 司 生 产 的 降 血 脂 药 拜 斯 亭 ( 西 立 伐 他 汀 ), 至 少 在 西 方 国 家 已 有 5 2 名 患 者 在 服 用 此 药 期 间 命 丧 黄 泉, 据 估 计, 实 际 死 亡 人 数 可 能 已 达 数 百 人 之 所 以 出 现 服 药 者 死 亡 的 事 件, 是 因 为 患 者 在 使 用 拜 斯 亭 的 同 时, 还 使 用 了 降 低 甘 油 三 酯 的 药 物 吉 非 贝 齐, 这 两 种 药 物 同 时 使 用, 能 导 致 横 纹 肌 溶 解 的 不 良 反 应, 从 而 出 现 生 命 危 险
进 一 步 认 识 药 物 药 名 分 类 作 用 机 理 药 动 学 适 应 症 禁 忌 症 不 良 反 应 相 互 作 用 用 药 途 径 剂 量 生 产 者 / 批 号 / 有 效 期
用 药 途 径 局 部 用 药 : 不 希 望 吸 收 ( 外 用 药 局 麻 药 ) 胃 肠 道 用 药 ( 口 服 直 肠 ) 非 胃 肠 道 用 药 吸 入, 静 脉 注 射, 肌 肉 注 射, 皮 下 注 射 跨 皮 肤 粘 膜 用 药 透 皮 吸 收 药 膜 舌 下 含 服
口 服 剂 型 起 效 快 起 效 慢 液 体 剂 : 糖 浆, 酏 剂 混 悬 剂 粉 剂 丸 片 剂 : 胶 囊, 片 剂 咬 碎 药 片 吸 收 快, 但 肠 溶 片 不 得 咬 碎
注 射 用 药 起 效 快 起 效 慢 静 脉 注 射 ( 无 吸 收 过 程 ) 肌 肉 注 射 皮 下 注 射 皮 内 注 射 动 脉 注 射 : 药 物 进 入 特 定 组 织
全 球 滥 用 针 剂 风 险 估 计 (WHO1999) 导 致 8~16 百 万 人 乙 肝 感 染 导 致 2.3~4.7 百 万 人 丙 肝 感 染 导 致 8~16 万 人 HIV 感 染 主 要 由 于 消 毒 不 严 及 重 复 使 用 注 射 器 具 在 乙 肝 感 染 占 10% 的 人 群 中 : 重 复 使 用 注 射 器 一 次 乙 肝 感 染 上 升 0.98% 重 复 使 用 注 射 器 四 次 乙 肝 感 染 上 升 37.4%!
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The dose makes medicine Paracelsus 1538
药 物 的 剂 量 - 效 应 关 系 效 应 治 疗 窗 常 用 治 疗 量 最 小 致 死 量 最 小 有 效 量 极 量 最 小 中 毒 量 剂 量
LD 50 and toxicity classification Toxicity rating Commonly used term Single oral LD50 dosage in rat 1 Extremely toxic <1 mg/kg 2 Highly toxic 1-50 mg/kg 3 Moderately toxic 50-500 mg/kg 4 Slightly toxic 0.5-5 g/kg 5 Practically nontoxic 5-15 g/kg 6 Relatively harmless >15 g/kg
所 有 人 的 DNA 序 列 99.9% 相 同 人 类 仅 有 0.1% 的 DNA 是 不 同 的 这 0.1% 的 差 别 有 重 要 意 义 吗? 0.1% 的 差 别 在 拥 有 30 亿 碱 基 对 的 基 因 组 中 翻 译 出 3 百 万 个 拼 写 差 异
Fux et al., CPT 2006 美 托 洛 尔 血 浆 药 物 浓 度 与 CYP2D6 基 因 多 态 性 的 关 系 100 Metoprolol plasma con. (ng/ml) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 浓 度 相 差 : 60 倍 1.3 3.9 14.2 50.8 80.5 UM EM EM/het. IM PM 100 100 100 78 74 Dose [mg]
用 基 因 芯 片 技 术 进 行 CYP 基 因 分 型
Pharmacogenetics promotes individualized therapy UM EM 和 IM PM
DNA 身 份 证 在 不 远 的 将 来, 病 人 就 医 时 随 身 带 上 一 张 智 能 卡, 上 面 除 了 姓 名 性 别 等 常 规 资 料 外, 还 存 储 着 与 药 物 代 谢 以 及 与 疗 效 有 关 的 各 种 基 因 型 资 料 据 此, 医 生 可 以 预 测 各 种 药 物 的 效 应, 并 量 体 裁 衣 式 地 对 病 人 合 理 用 药 启 动 基 因 导 向 型 - 个 体 化 药 物 治 疗 时 代
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有 效 期 (validity) / 失 效 期 (expiry date,exp ) 直 接 标 明 有 效 期, 如 某 药 品 有 效 期 为 200 年 10 月 15 日, 表 明 本 品 从 200 年 10 月 16 日 起 便 不 得 使 用 国 内 多 数 药 厂 都 用 这 种 方 法 直 接 标 明 失 效 期 如 某 药 品 的 矢 效 期 为 2000 年 10 月 15 日, 表 明 本 品 可 使 用 至 2000 年 10 月 14 日 一 些 进 口 药 品 可 见 这 种 表 示 方 法 标 明 有 效 期 年 限, 则 可 由 批 号 推 算 如 某 药 品 批 号 为 990514, 有 效 期 为 3 年 由 批 号 可 知 本 品 为 99 年 5 月 14 日 产, 有 效 期 为 3 年, 表 明 本 品 可 使 用 到 2002 年 5 月 13 日 为 止 如 标 示 有 效 期 为 2004 年 12 月, 系 指 可 使 用 到 2004 年 12 月 31 日 止 ; 如 失 效 期 为 2004 年 12 月, 则 可 用 到 2004 年 11 月 30 日.
药 物 治 疗 的 5 R 原 则 Five rights of medication administration right drug to the right patient at the right time right dose and right route
理 想 药 物 的 基 本 特 征 有 效 性 能 产 生 预 期 的 疗 效 安 全 性 即 使 高 浓 度 长 期 使 用 仍 然 安 全 (no such thing) 通 过 适 当 的 用 药 方 案 能 降 低 用 药 风 险 不 产 生 药 物 依 赖 性 无 副 作 用 选 择 性 选 择 性 作 用 于 某 些 组 织 器 官 而 无 副 作 用
理 想 药 物 应 具 有 的 其 他 特 征 (no drug is ideal!) 作 用 可 逆 药 效 随 药 物 消 失 作 用 具 可 预 测 性 知 道 病 人 将 发 生 的 反 应 易 于 用 药 用 药 次 数 少 且 易 于 使 用 (increase compliance & decrease errors)
理 想 药 物 应 具 有 的 其 他 特 征 (continued) 不 与 其 他 药 物 发 生 相 互 作 用 成 本 低 能 够 承 受 ( 尤 其 是 慢 性 病 治 疗 时 ) 化 学 稳 定 不 随 贮 存 期 延 长 而 较 快 失 效 拥 有 简 单 易 记 的 名 字
小 结 药 物 通 过 与 机 体 大 分 子 相 互 作 用 产 生 效 应 药 物 的 基 本 作 用 是 兴 奋 或 抑 制 机 体 原 有 功 能 药 物 的 作 用 具 有 两 重 性 药 物 产 生 疗 效 的 前 提 是 在 作 用 部 位 达 到 有 效 浓 度 药 动 学 参 数 是 制 定 用 药 方 案 的 重 要 依 据 极 量 禁 忌 症 与 药 物 相 互 作 用 与 用 药 安 全 性 密 切 相 关 提 高 药 物 的 选 择 性 是 新 药 开 发 的 重 要 目 标