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口 服 固 体 制 剂 药 用 辅 料 的 应 用 技 术 Application of Pharmaceutical Excipient In Oral Solid Preparations 沈 慧 凤 研 究 员 上 海 医 药 工 业 研 究 院 前 言 : 药 用 辅 料 包 括 各 种 赋 形 剂 与 附 加 剂, 是 药 物 制 剂 的 重 要 组 成 成 分 药 物 制 剂 为 医 疗 给 药 时 药 物 存 在 的 状 态 即 剂 型 的 总 称 它 已 将 原 料 药 与 辅 料 配 伍, 经 过 制 剂 技 术 处 理 是 可 以 直 接 施 用 于 病 人 的 一 类 医 药 产 品 向 机 体 施 用 药 物, 无 论 哪 种 途 径 和 方 法 都 需 采 用 与 之 相 适 应 的 药 物 剂 型, 辅 料 可 以 赋 予 药 物 剂 型 必 要 的 物 理 或 物 理 化 学 生 物 学 性 质 以 适 应 医 疗 应 用 和 确 保 治 疗 效 果 剂 型 即 药 物 与 辅 料 组 成 的 复 杂 的 物 理 化 学 系 统 给 药 部 位 和 方 法 以 及 产 品 质 量 的 优 劣, 对 药 物 作 用 的 出 现 强 度 速 度 和 持 续 时 间 有 很 大 影 响 剂 型 中 活 性 药 物 是 实 质 性 主 体 部 分, 决 定 着 作 用 的 整 个 方 向 辅 料 则 保 证 药 物 以 一 定 的 程 序 选 择 性 地 运 送 到 组 织 部 位, 防 止 药 物 从 主 体 释 出 前 失 活, 并 使 药 物 在 体 内 按 一 定 的 速 度 和 时 间 在 一 定 的 部 位 释 放 所 有 这 些 因 素, 与 适 当 的 给 药 方 案 相 结 合, 能 确 保 在 相 应 的 组 织 和 体 液 中 有 一 定 的 药 物 浓 度 并 得 到 预 期 的 疗 效 因 此 由 适 宜 的 辅 料 组 成 的 剂 型 对 药 物 的 实 际 应 用 和 疗 效 的 发 挥, 有 着 积 极 的 关 键 性 的 作 用 为 适 应 医 疗 事 业 不 断 发 展 的 需 要, 制 剂 生 产 一 直 随 着 剂 型 辅 料 与 工 艺 的 发 展 而 发 展 特 别 是 近 年 来 新 型 辅 料 的 开 发 及 大 量 应 用, 大 大 推 动 了 剂 型 改 进 与 新 剂 型 新 品 种 的 创 新 工 作 据 不 完 全 统 计, 国 内 外 制 剂 研 究 和 生 产 中 实 际 使 用 的 辅 料 近 一 千 种, 说 明 辅 料 的 研 发 与 应 用 已 成 为 现 代 制 剂 生 产 中 重 要 的 一 环 要 使 药 物 具 有 生 物 有 效 性 稳 定 性 安 全 性 和 多 种 人 群 使 用 的 顺 应 性, 适 合 医 疗 要 求 等 均 离 不 开 辅 料 生 产 工 艺 和 先 进 设 备 而 药 用 辅 料 是 药 剂 发 展 的 必 要 基 础 国 外 药 物 制 剂 的 迅 猛 发 展 离 不 开 辅 料 的 开 发 及 合 理 应 用 因 此, 一 个 优 良 辅 料 的 开 发 及 应 用 其 意 义 超 过 一 种 新 药 品 种 的 开 发 因 为 一 种 新 辅 料 的 合 理 应 用 可 相 应 一 大 类 剂 型 一 大 批 制 剂 新 产 品, 并 可 使 一 批 产 品 质 量 达 到 与 国 际 产 品 接 轨, 其 带 来 的 经 济 及 社 会 效 益 无 法 估 计 在 当 今 新 药 的 开 发 相 对 放 缓, 人 们 不 断 开 发 老 药 新 用 途 的 前 提 下, 药 物 研 发 已 进 入 制 剂 时 代, 而 药 物 释 放 技 术 (Drug Delivery System, DDS) 正 是 这 一 时 代 的 主 旋 律 国 内 外 口 服 药 用 辅 料 开 发 及 应 用 现 状 世 界 药 用 辅 料 随 着 高 分 子 材 料 的 发 展, 制 剂 剂 型 层 出 不 穷, 制 剂 工 艺 设 备 不 断 改 进, 药 用 辅 料 也 随 之 迅 速 发 展 目 前 应 用 于 各 种 剂 型 包 括 缓 控 释 制 剂 微 囊 微 球 包 含 物 等 的 材 料, 薄 膜 包 衣 材 料, 药 物 载 体 材 料, 固 体 分 散 载 体 材 料, 表 面 活 性 剂, 速 释 制 剂 材 料, 凝 胶 材 料, 增 型 剂, 透 皮 吸 收 材 料, 粘 膜 制 剂 材 料 等 辅 料 几 十 类 型 上 千 品 种 特 别 是 发 达 国 家 研 究 和 开 发 新 辅 料 的 专 门 机 构 应 运 而 生, 开 发 出 具 有 各 种 不 同 性 能 的 新 型 材 料 国 外 药 用 辅 料 有 聚 乙 二 醇 系 列 聚 羧 乙 烯 系 列 聚 乙 烯 吡 啶 烷 酮 系 列 聚 氧 乙 烯 烷 基 醚 系 列, 聚 丙 烯 酸 树 脂 系 列, 聚 丙 交 酯 系 列 聚 氧 乙 烯 烷 酸 酯 系 列 等 高 分 子 聚 合 物 辅 料 ; 黄 原 胶, 环 糊 精, 普 鲁 蓝 等 生 物 合 成 多 糖 类 辅 料 ; 预 胶 化 淀 粉, 羧 甲 基 纤 维 素 钠, 羧 甲 基 淀 粉 钠, 纤 维 素 系 列 等 半 合 成 辅 料 ; 海 藻 酸 红 藻 酸 卡 拉 胶 等 植 物 提 取 辅 料 ; 以 及 甲 壳 素, 甲 壳 糖 等 动 物 提 取 辅 料 等 辅 料 品 种 急 剧 增 加, 例 如 口 服 药 剂 辅 料 已 达 1000 种 以 上 ( 不 含 规 格 与 型 号 ) 据 不 完 全 统 计 近 10 余 年 来 开 发 的 新 辅 料 已 达 300 多 种, 而 且 品 种 多, 型 号 多, 规 格 全 如 丙 烯 酸 树 脂 有 数 十 个 不 同 规 格 型 号 的 产 品, 聚 乙 二 醇 有 33 个 不 同 规 格 的 产 品, 可 完 全 适 应 开 发 新 剂 型 新 制 剂 的 需 要, 有 力 地 推 动 了 制 药 工 业 的 发 展 制 药 工 业 先 进 的 国 家 特 别 注 重 新 辅 料 的 应 用 研 究, 紧 密 结 合 生 产 实 际, 为 研 制 制 剂 新 剂 型 新 品 种 服 务, 为 提 高 产 品 质 量 服 务 主 要 内 容 包 括 :(1) 研 究 新 辅 料 的 理 化 性 质 及 其 如 何 适 用 于 制 剂 的 开 发 和 生 产 (2) 结 合 口 服 生 产 设 备 及 制 剂 工 艺 研 究 辅 料 与 药 物 的 配 伍 特 性,

得 到 最 佳 辅 料 配 方 (3) 进 行 辅 料 间 的 配 伍 研 究, 结 合 各 国 生 产 实 际, 设 计 最 佳 复 合 辅 料, 如 微 晶 纤 维 素 与 乳 糖 配 合 微 晶 纤 维 素 与 羧 甲 基 纤 维 素 钠 配 合 等 发 达 国 家 药 用 辅 料 发 展 趋 势 是 生 产 专 业 化, 品 种 系 列 化, 应 用 科 学 化, 并 由 跨 国 公 司 全 方 位 地 进 行 推 广 目 前 国 内 已 有 几 十 家 国 外 公 司 驻 有 办 事 机 构, 对 国 内 制 剂 厂 进 行 推 广 与 交 流, 这 为 国 内 制 剂 提 供 了 新 型 辅 料, 使 国 外 已 注 册 上 市 而 国 内 尚 未 生 产 的 药 用 材 料 逐 步 应 用 于 中 国 医 药 企 业 的 制 剂, 改 善 了 目 前 国 内 辅 料 品 种 大 量 缺 乏 的 局 面, 推 动 了 国 内 制 药 工 业 的 进 一 步 发 展 我 国 药 剂 辅 料 的 应 用 具 有 悠 久 历 史, 早 在 公 元 前 1766 年 就 以 水 为 溶 剂 创 造 了 世 界 最 早 的 药 物 制 剂 - 汤 剂, 开 始 了 用 动 物 胶, 蜂 蜜, 淀 粉, 醋, 植 物 油, 动 物 油 为 药 剂 辅 料 1980 年 口 服 固 体 辅 料 开 始 应 用, 包 括 淀 粉 糖 粉 糊 精 乳 糖 硬 脂 酸 镁 等 由 于 辅 料 品 种 较 少, 使 制 剂 存 在 以 下 问 题 :1. 质 量 差 ( 外 观, 硬 度, 崩 解 度, 溶 出 度, 生 物 利 用 度 以 及 疗 效 欠 佳 ) 2. 限 制 了 固 体 制 剂 的 新 剂 型 新 品 种 的 开 发 3. 传 统 辅 料 本 身 规 格 不 全, 质 量 不 稳 定 ( 如 细 度, 纯 度, 重 金 属 等 指 标 ) 因 此,80 年 代 后 在 国 家 医 药 管 理 局 领 导 和 支 持 下 由 全 国 科 研 单 位, 大 专 院 校, 生 产 企 业 合 力 试 制 药 用 辅 料, 应 用 及 推 广 新 辅 料 上 海 医 药 工 业 研 究 院 首 先 研 制 了 大 量 口 服 固 体 药 用 辅 料, 微 晶 纤 维 素 硫 酸 钙 苯 二 甲 酸 醋 酸 纤 维 素 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 直 接 压 片 混 合 材 料 丙 烯 酸 树 脂 系 列 五 个 产 品 聚 醚 F68 等 ; 上 海 葡 萄 糖 厂 生 产 了 玉 米 盶, 羧 甲 基 淀 粉 钠 ; 又 有 沈 阳 药 学 院 开 发 了 预 胶 化 淀 粉, 泊 洛 沙 姆 系 列 产 品 ; 金 华 制 药 厂 开 发 生 产 了 蔗 糖 脂 肪 酸 酯, 还 有 低 取 代 纤 维 素, 乙 基 纤 维 素, 卡 伯 波, 海 藻 酸 钠,β- 环 糊 精, 十 六 烷 醇, 十 八 烷 醇, 食 用 铝 色 淀, 二 氧 化 钛, 甜 菊 甙 等, 共 有 数 十 种 新 型 辅 料 上 市 特 别 是 薄 膜 包 衣 材 料 的 预 混 剂 ( 上 海 医 药 工 业 研 究 院 浦 力 膜 制 剂 辅 料 科 技 公 司, 爱 力 易 公 司 等 ) 的 出 现 促 使 薄 膜 包 衣 技 术 运 用, 各 种 口 服 固 体 制 剂 产 品 改 善 了 因 糖 衣 质 量 问 题 产 生 的 粘 连 发 霉 片 重 大 大 量 应 用 滑 石 粉, 质 量 下 降 等 造 成 比 例 很 大 的 退 货 现 象 由 于 薄 膜 包 衣 技 术 大 量 推 广 对 新 品 种 新 工 艺 新 剂 型 产 生 较 大 促 进 作 用, 产 生 了 巨 大 经 济 及 社 会 效 益 但 是, 如 何 将 新 辅 料 的 应 用 研 究 紧 密 结 合 实 际 生 产, 为 研 制 制 剂 新 剂 型 新 品 种 服 务, 为 提 高 产 品 质 量 服 务, 已 成 为 药 用 辅 料 发 展 的 重 要 方 向 药 用 辅 料 发 展 趋 势 是 生 产 专 业 化, 品 种 系 列 化, 应 用 科 学 化 这 是 研 究 开 发 新 辅 料 的 重 要 意 义 所 在 口 服 固 体 制 剂 中 药 用 辅 料 的 选 择 根 据 固 体 制 剂 中 应 用 辅 料 的 不 同 功 能 大 致 可 分 为 填 充 剂 粘 合 剂 崩 解 剂 润 滑 剂 助 流 剂 增 压 剂 泡 腾 剂 表 活 剂 成 膜 剂 调 色 剂 矫 味 剂 防 腐 剂 分 散 剂 芳 香 剂 等 要 制 成 所 需 的 固 体 制 剂, 须 合 理 的 选 择 药 用 辅 料, 这 就 需 要 从 以 下 几 个 方 面 综 合 考 虑 : 2.1 必 须 要 了 解 药 用 辅 料 的 性 能 功 能 质 量 规 格 稳 定 性 配 伍 禁 忌 等 及 其 具 有 的 应 用 内 容 如 辅 料 的 吸 湿 性, 对 药 物 的 相 容 性, 流 动 性, 溶 解 性, 粘 度 等 2.2 必 须 要 了 解 药 物 的 本 身 性 质 ( 物 理 化 学 生 物 学 等 性 质 ) 如 药 物 的 多 晶 型, 对 热 湿 光 ph 的 敏 感 性, 溶 解 性, 体 内 外 稳 定 性 的 等 2.3 根 据 制 剂 研 发 的 工 艺 来 选 择 药 用 辅 料 这 些 制 剂 工 艺 主 要 有 直 接 压 片, 湿 法 制 粒, 干 压 工 艺, 流 化 床 制 粒 包 衣, 喷 雾 制 粒 等 不 同 的 生 产 工 艺 就 需 要 选 择 合 适 的 辅 料 2.4 药 物 的 剂 量 一 般 分 为 高 剂 量 和 低 剂 量 对 于 高 剂 量 来 说, 如 一 些 中 药 片, 通 常 存 在 的 问 题 是 药 物 的 高 剂 量 和 必 需 的 辅 料 所 引 起 的 制 成 的 片 子 太 大, 不 符 合 要 求, 这 就 要 选 择 优 越 的 辅 料 来 减 少 辅 料 的 用 量 而 对 于 低 剂 量 来 说, 微 量 药 物 在 制 剂 中 的 均 匀 性 是 最 大 的 问 题 据 报 道, 德 国 JRS 的 新 产 品 PROSOLV 能 较 好 的 解 决 此 问 题 PROSOLV 是 将 微 晶 纤 维 素 和 胶 体 二 氧 化 硅 相 结 合 生 成 的 一 种 新 型 的 高 功 能 性 辅 料 的 专 利 技 术, 可 提 供 良 好 的 流 动 性 可 压 性 及 药 物 分 散 性, 可 生 产 具 有 良 好 的 含 量 均 一 性 的 小 片 剂 此 产 品 已 获 得 了 FDA 欧 盟 及 日 本 药 审 部 门 的 批 准 2.5 给 药 的 剂 型 如 片 剂, 胶 囊, 颗 粒 剂, 散 剂, 微 丸, 滴 丸 等

2.6 药 物 的 释 药 特 征 性 如 速 释 缓 释 控 释 ( 定 时 定 位 ) 等 根 据 以 上 的 要 求, 然 后 综 合 考 虑 选 择 合 理 的 辅 料 处 方 工 艺 等 方 案 但 对 辅 料 性 能 的 了 解 及 应 用 开 发 的 思 考 是 首 要 条 件 如 乳 糖 (lactose), 一 般 作 为 片 剂 和 胶 囊 的 填 充 剂, 其 实 还 有 很 多 别 的 用 途 乳 糖 有 三 种 形 式 :α- 无 水 化 物,α- 单 水 化 物 ( 也 称 α 乳 糖 ),β- 无 水 化 物 ( 也 称 β 乳 糖 ) BP 乳 糖 为 α- 单 水 化 物,NF 指 无 水 化 物 两 种 形 式 商 品 乳 糖 主 要 是 α- 单 水 化 物 喷 雾 干 燥 乳 糖 含 有 部 分 非 晶 体 物 质 β 乳 糖 较 α 式 稍 甜 和 易 溶, 且 只 有 无 水 型 吸 湿 性 : 室 温 时 单 水 乳 糖 略 微 受 空 气 湿 度 的 影 响 而 无 水 乳 糖 在 相 对 湿 度 70% 时 可 变 为 单 水 乳 糖 无 水 乳 糖 含 水 约 1%,0.1%-0.2% 的 吸 附 水, 而 单 水 乳 糖 约 含 5% 结 晶 水,0.1% 的 吸 附 水, 在 80 下 干 燥 只 能 除 去 吸 附 水 其 应 用 有 : 2.6.1 固 体 制 剂 : 作 为 填 充 剂 和 赋 型 剂, 可 压 性 良 好, 可 应 用 较 细 颗 粒 进 行 湿 法 制 粒 2.6.2 用 作 吸 附 剂, 使 难 溶 性 药 物 吸 附 于 乳 糖, 使 其 溶 于 溶 剂, 增 加 药 物 的 溶 出 度 和 生 物 利 用 度 2.6.3 可 将 乳 糖 着 色 成 着 色 细 粉, 然 后 压 片, 能 使 片 剂 色 泽 稳 定 2.6.4 应 用 无 水 乳 糖 采 取 干 压 工 艺 2.6.5 薄 膜 包 衣 2.6.6 冻 干 产 品 HPMC 也 有 多 种 规 格 及 粘 度, 其 应 用 功 能 截 然 不 同 低 粘 度 (5cps,15cps,50cps)HPMC 可 作 为 薄 膜 包 衣 的 成 膜 剂 和 片 剂 的 粘 合 剂, 用 量 分 别 为 2-10% 和 2-5% 高 粘 度 (4000cps 15000cps 等 )HPMC 可 作 为 缓 释 材 料, 用 于 阻 滞 水 溶 性 药 物 的 释 放 ; 用 作 滴 眼 剂 和 人 工 泪 液 的 增 稠 剂, 用 量 为 0.45-1.0%; 胶 体 保 护 剂, 防 止 聚 结 粒 子 和 胶 凝 物 的 产 生 ; 用 作 凝 胶 和 软 膏 的 乳 化 剂 ; 悬 浮 剂 和 稳 定 剂 ; 塑 料 绷 带 中 胶 粘 剂 由 于 不 同 药 物 品 种, 制 备 各 种 剂 型, 可 选 择 各 种 型 号, 及 不 同 溶 剂 配 成 不 同 浓 度, 可 将 辅 料 的 用 途 不 断 创 新, 充 分 利 用 其 性 能, 以 提 高 制 剂 的 质 量 3 药 剂 新 辅 料 在 新 药 制 剂 上 的 应 用 开 发 新 材 料 的 目 的 是 应 用, 应 用 是 辅 料 发 展 的 核 心, 开 发 一 个 新 辅 料 之 后 更 多 的 是 要 进 行 应 用 技 术 方 面 的 研 究, 促 进 辅 料 与 工 艺 及 设 备 发 展 的 相 互 推 动 因 此, 在 应 用 具 体 品 种 时 还 需 进 行 材 料 的 性 能 与 多 种 药 物 的 配 伍, 辅 料 配 方 与 工 艺 及 设 备 的 研 究 等 应 用 研 究 对 工 艺 的 应 用 研 究 可 促 进 多 种 新 剂 型 开 发, 特 别 是 DDS 类 制 剂 的 开 发 药 用 辅 料 与 缓 控 释 制 剂 近 年 来 高 分 子 材 料 的 发 展, 促 进 了 缓 控 释 制 剂 的 制 备 技 术 和 新 品 种 的 开 发 口 服 缓 控 释 制 剂 有 十 几 种 不 同 类 型 的 缓 释 剂 型, 如 骨 架 型 包 衣 型 缓 释 小 丸 胶 囊 多 层 缓 释 片 及 药 树 脂 缓 释 等 3.1.1 骨 架 型 缓 释 制 剂 ( 特 别 是 片 剂 ) 多 数 可 用 常 规 的 生 产 设 备 和 工 艺 制 备, 机 械 化 程 度 高, 成 本 低, 质 量 稳 定 3.1.1.1 不 溶 性 骨 架 缓 释 片 制 备 水 不 溶 性 骨 架 缓 释 片 工 艺 方 法 极 多 常 用 材 料 有 乙 基 纤 维 素 聚 乙 烯 类 丙 烯 酸 树 脂 类 乙 烯 - 醋 酸 乙 烯 共 聚 物 等 由 于 难 溶 性 药 物 从 骨 架 内 释 出 的 速 率 太 慢, 因 而 水 溶 性 药 物 较 适 合 此 种 骨 架 缓 释 片 如 低 粘 度 级 别 的 乙 基 纤 维 素 与 吲 哚 美 辛 茶 碱, 在 与 少 量 润 滑 剂 干 混 后 可 直 接 压 片 3.1.1.2 溶 蚀 性 骨 架 缓 释 片 此 种 片 剂 以 惰 性 的 脂 肪 及 蜡 类 基 质 为 骨 架 材 料 与 药 物 制 成 片 剂, 药 物 的 释 放 是 借 脂 肪 或 蜡 质 的 逐 渐 溶 蚀,pH 值, 消 化 酶 对 脂 肪 酸 酯 的 水 解 速 度 有 一 定 影 响 常 用 材 料 有 : 蜂 蜡 氢 化 植 物 油 硬 脂 酸 聚 乙 二 醇 巴 西 棕 榈 蜡 甘 油 硬 脂 酸 酯

丙 二 醇 硬 脂 酸 酯 和 十 八 烷 醇 等 常 用 的 致 孔 剂 有 微 晶 纤 维 素 PVP PEG1500 PEG4000 PEG6000 和 水 溶 性 表 面 活 性 剂 等 制 备 工 艺 方 法 应 用 凝 结 法 和 水 分 散 法 3.1.1.3 亲 水 凝 胶 骨 架 缓 释 片 此 种 缓 释 片 以 亲 水 性 高 分 子 聚 合 物 为 骨 架 材 料, 其 制 备 方 法 较 为 简 单 将 药 物, 骨 架 材 料 和 适 量 的 辅 料 混 合 均 匀 制 粒, 压 制 成 片 剂 即 可 所 制 成 的 缓 释 片 口 服 后 在 胃 肠 道 消 化 液 中 膨 胀 形 成 凝 胶, 使 释 药 时 间 延 长, 此 种 类 型 药 物 释 放 受 胃 肠 道 的 生 理 因 素,pH 值 及 蠕 动 速 度 影 响 较 小 亲 水 凝 胶 骨 架 材 料 可 分 为 四 类 : 纤 维 素 衍 生 物 非 纤 维 素 多 糖 类 天 然 胶 类 和 乙 烯 基 聚 合 物 和 丙 烯 酸 聚 合 物 等 3.1.1.4 胃 内 滞 留 片 该 技 术 使 片 剂 滞 留 于 胃 中 延 长 药 物 释 放 时 间, 改 善 药 物 吸 收, 利 于 提 高 生 物 利 用 度 剂 其 具 有 骨 架 释 药 特 性, 可 视 为 特 殊 的 骨 架 片 其 片 剂 系 由 药 物 及 亲 水 性 胶 体 及 其 它 辅 助 材 料 所 制 得 的 口 服 片 剂, 属 于 流 体 动 力 学 平 衡 的 一 种 制 剂, 又 称 胃 漂 浮 片 胃 内 滞 留 片 具 有 以 下 特 点 : 3.1.1.4.1 片 剂 接 触 胃 液 后 于 体 温 下 在 表 面 水 化 形 成 凝 胶 屏 障 膜 并 膨 胀 保 持 原 有 片 剂 形 状 ; 3.1.1.4.2 片 剂 的 组 成 利 于 在 胃 内 滞 留 ; 3.1.1.4.3 主 药 的 性 质 用 量 赋 形 剂 的 选 择 都 能 符 合 胃 内 滞 留 片 要 求 的 体 内 外 释 药 特 性, 能 缓 慢 溶 解 扩 散, 在 胃 内 维 持 较 长 时 间, 一 般 能 达 5-6 小 时 ; 3.1.1.4.4 药 物 活 性 强, 剂 量 范 围 小 ; 3.1.1.4.5 药 物 在 酸 性 条 件 下 稳 定 且 易 于 在 酸 性 条 件 下 溶 解 吸 收 的 药 物, 如 诺 氟 沙 星, 地 尔 硫 卓 等 ; 3.1.1.4.6 胃 酸 分 泌 抑 制 剂, 如 雷 尼 替 丁 等 ; 3.1.1.4.7 胃 部 治 疗 药 物, 如 某 些 药 物 通 过 抑 制 胃 粘 膜 的 幽 门 螺 杆 菌 而 发 挥 治 疗 胃 肠 炎 的 作 用, 如 呋 喃 唑 酮 ; 3.1.1.4.8 在 胃 肠 道 持 续 吸 收, 如 在 小 肠 上 部 吸 收 最 佳 的 B2 等 ; 3.1.1.4.9 半 衰 期 短, 其 他 缓 释 方 法 还 不 能 满 足 该 要 求 的 药 物 可 应 用 的 材 料 有 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素, 羟 丙 基 纤 维 素, 甲 基 纤 维 素, 羧 甲 基 纤 维 素 钠 等, 也 有 用 PVP 与 PVA 联 合, 或 HPMC PVP 与 PVA 联 用, 还 可 加 蜡 类 溶 蚀 型 轻 质 材 料 例 如 地 西 泮 胃 内 漂 浮 控 释 片, 处 方 为 : 原 料 15 克, 乳 糖 65 克, 甘 露 醇 24 克,CMC105 克,HPMC55 克,PVP15 克,MC76.6 克, 单 硬 脂 酸 甘 油 酯 29.4 克, 滑 石 粉 8 克, 硬 脂 酸 镁 5 克, 粉 末 直 接 压 片 3.1.1.5 生 物 粘 附 片, 粘 膜 粘 附 给 药 的 几 个 特 点 :A 定 位 给 药 ( 可 以 局 部 给 药, 也 可 有 全 身 作 用 );B 避 免 肝 脏 首 过 效 应 ;C 增 加 药 物 吸 收 ;D 提 高 药 物 在 胃 肠 道 中 的 滞 留 时 间 ;E 保 护 活 性 药 物 不 受 消 化 液 影 响 3.1.2 包 衣 缓 释 制 剂 包 衣 缓 释 制 剂 系 选 用 一 种 或 多 种 包 衣 材 料 对 颗 粒 剂 小 丸 片 剂 等 包 衣, 控 制 药 物 扩 散 和 溶 出 以 延 缓 药 物 的 释 放 根 据 不 同 材 料 及 药 物 性 质 可 以 采 用 不 同 的 处 方 和 工 艺 3.1.2.1 微 孔 膜 包 衣 缓 释 制 剂 3.1.2.2 肠 溶 包 衣 缓 释 制 剂 3.1.2.3 缓 释 胶 囊 小 丸 脉 冲 释 药 系 统 时 辰 药 理 学 研 究 表 明, 心 血 管 疾 病 哮 喘 胃 酸 分 泌 关 节 炎 偏 头 痛 等 疾 病 都 有 昼 夜 节 律 性, 如 高 血 压 哮 喘 心 肌 梗 死 等 多 在 凌 晨 发 作 传 统 的 普 通 制 剂 控 释 制 剂 都 不 能 在 最 危 险 的 时 候 有 效 防 治 这 类 疾 病 为 提 高 药 物 疗 效 降 低 毒 副 作 用 和 减 少 药 源 性 性 疾 病, 药 学 工 作 者 开 发 出 一 种 口 服 择 时 给 药 系 统, 根 据 时 辰 药 理 学 和 时 辰 药 物 动 力 学 原 理, 定 时 释 放 有 效 剂 量 药 物 其 表 现 为 服 用 后 一 段 时 间 内 不 释 药, 之 后 迅 速 或 缓 慢 释 药 该 系 统 采 用 包 衣 溶 出 和 突 发 释 放 机 理 相 结 合 的 口 服 定 时 释 放 包 衣 药 物 小 丸 包 衣 提 供 了 两

种 调 节 释 药 时 间 的 方 法 A 将 水 溶 性 聚 合 物 与 不 溶 性 水 可 渗 透 的 包 衣 材 料 混 合 作 用 如 纤 维 素 衍 生 物, 丙 烯 酸 树 脂,Eudraget RL 或 Eudraget RS 型 渗 透 阻 滞 材 料 如 脂 肪 酸 蜡 和 硬 脂 酸 镁 的 脂 肪 酸 盐 B 调 节 释 药 的 方 法 是 在 包 衣 材 料 中 掺 入 降 低 包 衣 膜 渗 透 性 的 材 料, 含 有 溶 胀 剂 的 小 丸 通 过 降 低 水 内 流 的 速 率, 从 而 降 低 溶 胀 速 率, 延 长 和 控 制 膜 破 裂 时 间 3.2 药 用 辅 料 与 速 释 制 剂 近 年 来 速 释 制 剂 发 展 较 快, 不 仅 服 用 时 不 需 用 水, 又 有 利 于 儿 童 及 老 年 用 药 且 具 起 效 快, 生 物 利 用 度 高 等 特 点, 尤 其 在 美 国 及 日 本 市 场 取 得 迅 速 发 展 国 外 应 用 冷 冻 干 燥 法 等 制 备 速 溶 制 剂, 但 由 于 国 内 可 溶 性 辅 料 及 设 备 发 展 不 够 迅 速, 因 此 选 择 性 地 利 用 现 有 材 料 及 生 产 设 备, 可 考 虑 以 下 几 种 技 术 3.2.1 微 粒 载 体 技 术 3.2.2 药 物 预 处 理 技 术 3.2.3 分 散 片 技 术 3.2.4 冻 干 法 制 备 口 内 速 溶 片 70 年 代, 英 国 Weyth 公 司 展 开 了 开 拓 型 工 作, 确 定 了 速 溶 片 的 处 方 组 成 及 基 本 工 艺 1981 年 后, 谢 勒 公 司 参 与 开 发 了 其 商 品 名 为 Zydis, 不 需 用 水 送 服 即 可 快 速 溶 于 舌 上 的 多 孔 冻 干 薄 片 目 前 已 有 氯 雷 他 定 口 内 速 溶 片, 葛 兰 素 - 威 康 公 司 的 5HT3 拮 抗 剂 类 止 吐 药 昂 丹 司 琼 口 内 速 溶 片 (Zofran ODT), 默 克 公 司 的 法 莫 替 丁 速 溶 片 (Pepcidin Rapitab), 辉 瑞 公 司 的 吡 罗 昔 康 速 溶 片 (Feldene Fast), 杨 森 公 司 的 洛 哌 丁 胺 速 溶 片 (Imodium Lingual) 等 还 计 划 开 发 阳 痿 治 疗 药 西 地 那 非 Zydis 口 内 速 溶 片 及 阿 扑 吗 啡 冻 干 速 溶 片 辅 料 应 用 :1?? 聚 合 物 2 多 糖 3 防 塌 陷 剂 絮 凝 4 渗 透 促 进 剂 5pH 调 节 剂 6 芳 香 剂 与 甜 味 剂 3.3 药 用 辅 料 与 中 药 制 剂 现 代 化 我 国 进 入 WTO 后 中 成 药 及 天 然 药 物 制 剂 将 再 创 辉 煌 为 使 中 药 及 天 然 药 物 参 与 国 际 医 药 发 展 的 竞 争, 新 的 辅 料 在 中 药 中 合 理 应 用, 开 发 出 符 合 国 内 外 市 场 要 求 的 中 药 新 制 剂 新 品 种 起 到 一 定 的 推 进 作 用 中 药 制 剂 均 存 在 着 一 定 的 传 统 制 剂 的 缺 点, 如 剂 量 大 外 观 差 见 效 慢 疗 效 有 时 不 显 著 等 近 年 来 经 过 制 药 工 作 者 努 力, 除 注 射 剂 外 已 逐 步 开 发 出 疗 效 好 剂 量 小 口 服 方 便 的 新 剂 型 和 新 品 种 如 微 丸, 滴 丸, 薄 膜 包 衣 片, 无 糖 颗 粒 剂, 分 散 剂, 速 释 剂, 凝 胶 型 敷 剂 等 如 中 药 片 剂 已 从 糖 衣 片 逐 步 改 成 薄 膜 衣 片, 为 此, 对 片 芯 重 量 的 提 高, 进 行 了 研 究, 并 在 开 展 中 药 全 浸 膏 片 中 药 分 散 片 冻 干 速 溶 片 的 研 究 与 产 业 化 目 前, 薄 膜 包 衣 技 术 的 普 及 与 应 用 均 取 得 了 较 大 的 成 绩, 并 使 制 剂 质 量 得 到 了 提 高 中 药 颗 粒 剂 是 在 汤 剂 和 散 剂 基 础 上 发 展 起 来 的 剂 型, 由 于 保 持 了 汤 剂 作 用 迅 速 的 特 点, 且 体 积 小, 服 用 存 储 及 运 输 较 方 便, 在 80 年 代 曾 以 年 递 增 40.9% 的 速 度 发 展, 可 谓 近 几 年 发 展 最 快 的 中 药 固 体 制 剂 随 着 高 速 搅 拌 制 粒 法 喷 雾 干 燥 制 粒 法 滚 动 凝 聚 制 粒 法 等 工 艺 的 应 用, 中 药 颗 粒 剂 出 现 了 无 糖 型 泡 腾 型 包 衣 型 吞 服 型 等 新 类 型 新 辅 料 在 中 药 颗 粒 剂 中 的 应 用 研 究 也 越 来 越 多 如 复 方 芩 柏 颗 粒 的 最 佳 比 为 浸 膏 粉 : 乳 糖 =8:2; 清 喉 消 炎 冲 剂 的 辅 料 比 则 以 β 环 糊 精 : 糊 精 : 乳 糖 =1:3:5 为 佳 颗 粒 中 的 矫 味 剂 一 般 有 甜 菊 糖 蛋 白 糖 木 糖 醇 高 果 糖 甜 蜜 素 等 中 药 软 胶 囊 剂 的 研 究 也 已 起 步, 软 胶 囊 原 是 适 宜 灌 装 油 性 的 液 状 药 物 但 在 内 容 物 配 方 中 加 硅 胶 或 二 氧 化 硅, 可 克 服 高 含 水 量 内 容 物 对 胶 壳 的 影 响, 使 软 胶 囊 保 持 稳 定 剂 量 小 的 药 物 适 宜 将 有 效 部 位 制 备 滴 丸 剂 其 制 备 工 艺 简 单, 系 将 固 体 或 液 体 药 物 与 基 质 一 起 加 热 熔 化 混 匀 后, 滴 入 不 相 混 溶 的 冷 凝 液 中 形 成 小 丸 已 有 复 方 丹 参 滴 丸 速 效 救 心 丸 等 大 量 生 产 剂 量 小 的 中 药 有 效 部 位 可 制 成 口 腔 粘 膜 用 膜 剂, 具 有 一 定 优 点

环 糊 精 包 合 物 已 广 泛 应 用 与 中 药 挥 发 油 成 分, 可 减 少 其 副 作 用 和 刺 激 性, 特 别 适 用 于 有 效 成 分 不 稳 定 的 中 药 有 效 成 分 固 体 分 散 技 术 已 用 于 制 备 苏 冰 滴 丸 等, 其 起 效 时 间 明 显 短 于 原 粉 填 充 的 胶 囊 3.4 药 用 辅 料 在 固 体 分 散 体 与 粘 膜 剂 中 的 应 用 固 体 分 散 体 不 是 一 种 药 物 剂 型, 而 是 60 年 代 初 发 展 起 来 的 一 种 新 的 分 散 技 术, 系 用 一 定 方 法 使 药 物 以 分 子 态 胶 体 晶 态 或 无 定 形 态 高 度 分 散 在 一 种 或 二 种 固 体 介 质 中 并 形 成 均 匀 的 固 体 物 并 具 能 持 久 地 稳 定 药 物 的 分 散 状 态, 它 既 溶 于 水 又 溶 于 有 机 溶 媒, 不 与 药 物 发 生 理 化 反 应 及 无 毒 副 作 用 常 用 作 固 体 分 散 载 体 的 药 剂 辅 料 有 高 分 子 聚 合 物 类 ( 如 PVP PEG 等 ), 表 面 活 性 剂 类 ( 如 含 聚 氧 乙 烯 基 的 非 离 子 型 表 面 活 性 剂 等 ), 糖 类 ( 如 甘 露 醇, 木 糖 醇 等 ), 有 机 酸 类 ( 如 枸 橡 酸 等 ) 现 已 开 发 出 的 固 体 分 散 制 剂 有 布 洛 芬, 甲 硝 唑 联 苯 双 酯 速 尿 氯 霉 素 亮 甲 霉 素 等 多 种 新 制 剂 如 以 PVP 和 硝 苯 地 平 制 成 固 体 分 散 体 后 再 制 成 速 释 硝 苯 地 平 微 丸, 其 溶 出 度 可 达 75-80%, 接 近 USP(22 版 ) 同 品 种 制 剂 的 溶 出 水 平, 而 原 普 通 片 剂 在 同 等 条 件 下 溶 出 度 均 低 于 5%, 体 内 起 效 快, 生 物 利 用 度 显 著 提 高, 这 对 其 治 疗 冠 心 病 心 绞 痛 及 重 度 与 顽 固 性 高 血 压 等 症 具 有 重 要 临 床 意 义 以 PEG 与 脑 血 管 扩 张 药 尼 莫 地 平 制 成 的 固 体 分 散 体, 其 溶 出 度 大 有 提 高, 且 尼 莫 地 平 -PEG 的 溶 出 度 随 PEG 分 子 量 的 增 加 而 增 加, 可 有 效 提 高 其 生 物 利 用 度 固 体 分 散 技 术 也 有 利 于 中 药 剂 型 改 革 与 中 药 新 药 开 发, 例 如 穿 心 莲 内 酯, 盐 酸 黄 连 素, 葛 根 大 豆 甙 元 制 成 与 PVP 的 固 体 分 散 体 后 其 生 物 利 用 度 是 胶 囊 的 5 倍 以 上 近 年 来, 粘 膜 粘 附 给 药 的 研 究 也 越 来 越 引 起 人 们 的 兴 趣 它 不 但 延 长 了 药 物 在 给 药 部 位 的 滞 留 时 间, 使 制 剂 与 粘 膜 密 切 接 触, 并 能 控 制 药 物 的 释 放 ; 而 且 给 药 局 部 化, 通 过 改 变 局 部 粘 膜 的 性 质, 促 进 药 物 的 吸 收, 提 高 生 物 利 用 度 研 究 发 现 鼻 腔 给 药 吸 收 迅 速 之 后, 已 开 发 出 安 乃 近, 心 得 安, 吡 罗 昔 康 等 鼻 腔 吸 收 制 剂 同 时 也 发 现 口 颊 粘 膜 吸 收 极 为 迅 速, 如 以 PVA 制 成 的 甲 硝 唑 多 层 单 向 释 药 口 腔 粘 膜 贴 膜 剂, 可 直 接 给 牙 周 炎 患 者 敷 贴 粘 附 材 料 一 般 分 为 聚 丙 烯 酸 类 ( 如 聚 丙 烯 酸 卡 波 姆 等 ), 纤 维 素 类 (HPC HPMC CMCNa 等 ), 胶 类 ( 瓜 耳 胶 苍 耳 胶 等 ) 和 其 他 类 ( 如 PVP PVA 等 ) 一 般 认 为 用 于 皮 肤 的 促 透 剂 也 可 用 于 口 腔 粘 膜 此 外, 处 方 中 一 般 还 要 加 入 矫 味 剂 ph 调 节 剂 增 溶 剂 等, 对 于 肽 类 和 蛋 白 质 类 药 物, 可 加 入 酶 抑 制 剂, 来 增 加 其 稳 定 性 等 4 发 展 国 内 药 用 辅 料 的 几 点 建 议 近 年 来 国 内 药 用 辅 料 有 了 很 大 的 发 展, 尤 其 是 从 观 念 上 改 变 了 只 限 于 使 用 过 去 的 传 统 辅 料 作 为 制 剂 手 段 建 议 国 内 药 用 辅 料 采 取 如 下 措 施 加 速 发 展 : 4.1 加 强 新 辅 料 的 研 究 开 发 对 现 有 药 用 辅 料 研 究 机 构 和 生 产 厂 继 续 进 行 扶 持, 落 实 任 务 及 资 金, 使 原 来 的 品 种 继 续 得 到 发 展 进 一 步 开 发 特 殊 的 智 能 化 辅 料, 以 适 应 新 的 品 种 及 剂 型 的 开 发 需 要 提 高 原 有 品 种 质 量, 达 到 规 格 多 样 化, 服 务 优 质 化 并 对 原 有 的 品 种 质 量 与 国 外 产 品 的 差 距, 组 织 科 技 攻 关 并 不 断 开 发 出 新 的 药 用 辅 料 品 种 建 立 新 的 辅 料 科 研 和 生 产 基 地 4.2 鼓 励 整 个 行 业, 应 用 新 辅 料, 提 高 原 有 产 品 质 量, 实 行 优 质 优 价 政 策, 积 极 开 展 新 品 种 开 发, 尤 其 是 对 疗 效 确 切 的 药 物 制 剂 进 行 二 次 开 发, 使 其 达 到 国 外 的 质 量 水 平 4.3 重 视 原 有 药 用 辅 料 的 质 量, 要 集 中 管 理 目 前, 药 用 辅 料 生 产 由 于 用 量 少, 要 求 高, 分 散 于 多 行 业, 没 有 像 国 外 那 样 实 行 专 业 化 生 产 国 内 由 于 管 理 分 散, 质 量 不 易 统 一, 而 且 生 产 厂 效 益 低, 不 能 为 开 发 而 投 入 大 量 资 金 因 此, 必 须 有 统 一 的 管 理, 促 使 主 要 的 量 大 的 辅 料 实 现 GMP 生 产 管 理, 制 定 一 定 质 量 标 准, 逐 步 与 国 际 接 轨 4.4 加 强 应 用 辅 料 信 息 交 流 并 进 行 推 广 特 别 是 中 药 制 剂 的 发 展, 能 减 少 医 疗 费 用, 适 合

中 国 实 际 发 展 健 全 有 中 国 特 色 的 中 西 医 并 重 的 医 疗 保 障 体 系 发 展 中 医 药 潜 在 效 益 很 大 因 此, 中 药 制 剂 应 用 新 辅 料 提 高 原 有 疗 效, 将 有 较 大 意 义 及 应 用 开 发 前 景 制 剂 新 辅 料 的 开 发 和 应 用 已 经 成 为 我 国 医 药 工 业 发 展 的 关 键 之 一, 是 我 国 医 药 工 业 发 展 的 出 路 之 一 今 后 药 用 辅 料 的 发 展 趋 势, 将 是 生 产 专 业 化 品 种 系 列 化 服 务 优 质 化 制 剂 辅 料 研 究 与 开 发 的 重 点, 将 是 优 良 的 缓 释 与 控 释 材 料 优 良 的 肠 溶 与 胃 溶 材 料 靶 向 制 剂 材 料 无 毒 高 效 药 物 载 体 无 毒 高 效 透 皮 促 进 剂 与 适 合 各 种 药 物 剂 型 的 复 合 材 料 高 度 重 视 辅 料 的 开 发 和 应 用, 必 将 有 大 批 新 辅 料 新 配 方 新 剂 型 新 制 剂 的 不 断 涌 现, 将 使 制 剂 产 品 达 到 国 际 通 行 的 制 剂 标 准 要 求, 直 接 促 进 产 品 出 口, 大 大 提 高 产 品 的 国 际 竞 争 力, 使 我 国 的 医 药 工 业 水 平 得 到 大 幅 度 提 高