²1622² ² 综述 ² 儿童肺炎链球菌耐药现状 葛玲丽韩志英 摘要 肺炎链球菌是儿童社区获得性感染最常见细菌病原, 抗菌药物是治疗肺炎链球菌疾病的有效手段 由于抗生素的长期过度使用, 肺炎链球菌对抗生素的耐药性逐渐增强, 肺炎链球菌感染性疾病造成的负担逐渐加重, 且不同地区差异较大 近年来国内对儿童肺炎链球菌抗生素耐药性的监测加强, 文献报道增多, 此文就国内儿童肺炎链球菌对 β- 内酰胺类 大环内酯类及其他种类抗生素的耐药状况进行综述 关键词 儿童 ; 肺炎链球菌 ; 耐药性 Current status of drug resistance of Streptococcus pneumoniae isolated from children in China Ge Lingli, Han Zhiying. Department of Respiration, Shanxi Children's Hospital, Taiyuan 030000, China Corresponding author: Han Zhiying, Email: hanzhy702@163.com Abstract Streptococcus pneumoniae is the most common bacterial pathogen of communityacquired infections in children, and antibiotics are the effective way of treatment for pneumococcal disease. Disease burden of pneumococcal infections has increased due to enhanced antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae, and it has a large regional differences. In recent years, surveillance for bacterial resistance of Streptococcus pneumoniae among children has enhanced, and the related researches are increasing in China. This article provided an overview of the current status of drug resistance of Streptococcus pneumoniae to β-lactam antibiotics, macrolide antibiotics and other antibiotics in children in China. Key words Children; Streptococcus pneumoniae; Drug resistance 肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae) 为革兰阳性双球菌, 是人体上呼吸道正常定植菌 咽部检出肺炎链球菌阳性率较高,WHO 报道, 在发达国家儿童鼻咽部肺炎链球菌携带率为 27%, 发展中国家达到 85% [1] 肺炎链球菌是儿童社区获得性肺炎 急性中耳炎 菌血症及脑膜炎等多种类型的疾病最常见的病因 [2] 由于抗生素的长期过度使用, 近年来, 肺炎链球菌耐药性增强 当前有关肺炎链球菌耐药率监测的对象以儿童分离菌株为主, 通常儿童分离株的抗生素耐药率高于成人 目前国内对儿童肺炎链球菌耐药性的监测较多, 有单个或几个医院的横断面调查, 或持续数年的监测, 本文就国内儿童肺炎链球菌耐药现状及相关研究进行综述 一 β- 内酰胺类抗生素的耐药状况 1. 对青霉素的耐药状况 :2008 年以前美国临床实验室标准委员会 (clinical and laboratory standards institute,clsi) 根据最低抑菌浓度 ( minimum DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.11.025 作者单位 :030000 太原, 山西省儿童医院呼吸科通讯作者 : 韩志英,Email: hanzhy702@163.com inhibition concentration,mic) 值判定肺炎链球菌青霉素敏感性标准为敏感 0.06 μg/ml, 中介 0.12~ 1.00 μg/ml, 耐药 2.00 μg/ml 自 1967 年 Hansman 报道第一株耐青霉素肺炎链球菌以来, 耐药肺炎链球菌的流行已成为全球性问题, 但对于非脑膜炎肺炎链球菌感染而言, 其体外的青霉素耐药与临床之间仍缺乏相关性 [3] 因此 2008 年 CLSI 对此进行了修改, 即 : 非脑膜炎时敏感 2.00 μg/ml, 中介 4.00 μg/ml, 耐药 8.00 μg/ml; 脑膜炎时 0.06 μg/ml, 耐药 0.12 μg/ml( 没有中介 ); 使用口服青霉素 V 时判定标准与 2008 年以前相同 根据这一标准, 已经报道的肺炎链球菌非脑膜炎分离株的青霉素不敏感率非常低 [4-5] 判定标准的变化使得我国儿童非脑膜炎肺炎链球菌青霉素不敏感率大幅度降低, 但动态观察到的肺炎链球菌耐药增多 耐药性增强的趋势是肯定的 (1) 青霉素折点改变以前, 肺炎链球菌对青霉素的耐药状况 : 肺炎链球菌曾经对青霉素普遍敏感, 但自 20 世纪 90 年代开始, 耐药肺炎链球菌的流行已成为全球性问题, 国内儿童肺炎链球菌对青
²1623² 霉素的不敏感率逐渐上升 北京儿童医院 1997~ 2007 年连续十年监测显示 ( 以下称十年监测 ) [6], 1997~2000 年青霉素不敏感肺炎链球菌 (PNSP) 的检出率为 3.4%, 均为中介水平,2001~2004 年 增加至 17%,2005~2007 年为 29.4%; 复旦大学附 属儿科医院 2000~2006 年的呼吸道感染细菌耐药 性分析显示 [7], 青霉素耐药肺炎链球菌 (PRSP) 和 青霉素中介耐药肺炎链球菌 (PISP) 的比例由 2000 年的 4.2% 和 35.0% 分别上升至 2006 年的 27.3% 和 61.2%, 上升趋势明显 2000~2001 年北京 上海 [8] 广州 西安四家医院调查显示儿童 PNSP 为 41%, 其中 23.9%~53.8% 的 PNSP 株 MIC 水平较低 (MIC: 0.64~1.5 μg/ml);2000~2004 年京沪穗渝 5 家儿 童医院调查显示 [9] PNSP 为 63.42%,5 年间耐药率 呈明显上升趋势 ;2005~2006 年, 北京 上海等 8 个城市参与的一项研究 ( 以下称八地监测 ) 显示 [10], 451 株肺炎链球菌中 PRSP 达到 64.3%,PISP 为 17.6%;2006~2008 年在北京 天津等五家儿童医 院开展的住院肺炎流行病学研究 ( 以下称五地监 测 ) [11] 发现,PNSP 高达 87.6%,PISP/PRSP 为 65.4%/22.2% CHINET 细菌耐药性 2006~2008 年 的持续性监测显示 [12-14], 儿童每年 PISP/PRSP 分别 为 68.5%/19.7% 69.2%/19.3% 58%/32.4%, 提示 2008 年儿童 PISP 较前两年减少,PRSP 则较前增多 Mohnarin 2006~2007 年 2008 年度 14 岁以下人群 细菌耐药监测报告显示 [15-16] PNSP 高达 90% 以上, 与近年国内其他监测报告的儿童数据相比有明显 提高 [11-14] (2) 青霉素折点改变后, 肺炎链球菌对青霉素 的耐药状况 :2008 年青霉素折点改变后, 关于肺炎 链球菌的耐药监测都遵循新标准 按 2008 年以后 的 CLSI 标准,2006~2009 年复旦大学附属儿科医 [17] 院的每年呼吸道 PNSP 分别为 1.4% 8.9% 20.8% 12%, 其中 PRSP 在 2008 年和 2009 年出现, 其比例分别为 8.3% 4.6% 按新标准回顾性分析 2000~2009 年同济医院肺炎链球菌的耐药性监测 显示 [18], 儿童 PNSP 为 26.4%, 其中 PRSP 为 4.4%, 成人 PNSP 为 16.8%, 其中 PRSP 为 1.2%, 提示儿 童分离株的耐药性明显高于成人 Mohnarin 2011 [19] 年度 0~14 岁儿童细菌耐药监测显示 PRSP 达 8.3%,PISP 为 10.1%,PNSP 为 18.4%, 与 2010 年 度比有所增加 [20] CHINET 细菌耐药性 2009~2014 年的监测结果显示儿童每年 PISP PRSP PNSP [21-26] 分别为 17.5% 13.7% 31.2%;15.9% 3.8% 29.7%; 13.5% 12.9% 26.4%;12.7% 10.2% 22.9%; 11.6% 21.3% 32.9%;10.6% 9.6% 20.2%; 结 果表明 PRSP PNSP 有逐年降低的趋势, 但在 2013 年有波动性增高 2. 对头孢类抗生素的耐药状况 : 值得注意的 是, 肺炎链球菌对青霉素及红霉素的高耐药率影响 了头孢类抗生素的使用, 使得近年来我国儿童肺炎 链球菌对头孢类抗生素也有一定的耐药性 北京儿 童医院十年监测显示 [6], 头孢呋辛耐药率从 3.4% 上升 到 23.5%; 头孢曲松和阿莫西林的不敏感率和耐药率 虽然没有发生明显变化, 但 MIC 分布显示,MIC< 0.064 μg/ml 的菌株减少,MIC 在 0.25~2 μg/ml 的 菌株逐渐增加 上海地区儿童 2002 年分离的肺炎 链球菌头孢克洛 头孢曲松的中介率 / 耐药率分别为 3%/36.0% 2%/5.0% [27],2005~2006 年分别增加至 5.4%/87.8% 6.8%/8.1% [10] 八地监测显示 [10], 头 孢克洛 头孢曲松的中介率 / 耐药率分别为 3.8%/ 79.5% 8.1%/28.4%, 其中武汉地区耐药率最高, 头孢克洛 头孢曲松耐药率分别达 95.5% 62.7% [15] Mohnarin 2006~2007 年持续耐药监测显示儿童 肺炎链球菌对头孢曲松 头孢噻肟的不敏感率分别 为 4.2% 4.7%;Mohnarin 2008 2010 2011 年持 [16,19-20] 续耐药监测显示, 儿童肺炎链球菌对头孢曲 松的中介率及耐药率分别为 :0/0 4%/4% 4.3%/ 4.3%, 对头孢噻肟的中介率及耐药率分别为 : 0/25.1% 25.2%/26% 23.7%/6.1%, 提示头孢曲松 有较高的敏感性, 不敏感率在 10% 以下, 头孢噻肟 的不敏感率波动较大,2010 年不敏感率明显增高, 2011 年又较前下降 卫生部全国细菌耐药监测 0~ 14 岁儿童细菌耐药监测分析显示 [28-29], 头孢曲松 头孢噻肟的中介率及耐药率分别为 19.2%/29.5% 23.3%/13.3%,13.7%/9.9% 10.5%/14.4%, 头孢曲 松的耐药率较 Mohnarin 监测结果高, 头孢噻肟的 耐药率与 Mohnarin 监测结果基本一致 [19-20] 二 对大环内酯类抗生素的耐药状况 在世界的许多地区, 肺炎链球菌对大环内酯类 药物耐药是最为突出的问题 亚洲耐药菌监测网络 研究 (ANSORP) 显示, 在亚洲国家, 肺炎链球菌 对红霉素的耐药率从 1996~1997 年的 46.1%, 显著 增加到 2008~2009 年的 72.7%, 其中 2008~2009 年, 中国的耐药率为 96.4% [30], 表明我国肺炎链球 菌对大环内酯类药物耐药形式十分严峻
²1624² 北京儿童医院连续性监测表明肺炎链球菌对 红霉素的耐药率由 20 世纪 80 年代中期的 2% 升至 20 世纪 90 年代中期的 79% [31], 至 2006 年几乎全 部菌株 (99.6%) 对红霉素耐药 [32] 同济医院肺炎 链球菌的十年耐药性监测显示 [18], 肺炎链球菌对红霉 素的耐药率逐年上升, 从 2000 年的 78% 上升到 2009 年的 97%, 上升趋势明显 八地监测结果显示 [10], 红 霉素平均耐药率为 95.1%, 其中成都地区红霉素耐 [11] 药率达 100%,MIC>256 μg/ml 五地监测显示 分离的 338 株肺炎链球菌中只有 1 株对红霉素敏 感, 红霉素耐药率达 99.7%, 几乎均是极高水平 耐药, 即 MIC>256 μg/ml Mohnarin 连续监测显 [15-16,19-20] 示红霉素耐药率高, 达 84%~97.3%, 对 新型大环内酯类抗生素阿奇霉素也表现为高水平 耐药 三 对其他抗生素的耐药状况 儿童分离的肺炎链球菌对万古霉素 利奈唑胺 几乎 100% 敏感, 仅五地监测中发现 1 株被重复检 测证实的万古霉素 MIC 达 1.5 μg/ml 的菌株 [11] 监 测显示肺炎链球菌对克林霉素高度耐药 [17-18,23-24], 此类耐药由肺炎链球菌对大环内酯类抗生素 林可 [33] 酰胺类抗生素和链阳霉素 B(MSCB) 的交叉耐药 所致 喹诺酮类抗生素在我国儿童中应用很少, 监 测显示 [10,15-16,19-20], 肺炎链球菌对左氧氟沙星 莫 西沙星的敏感率很高 碳氢霉烯类抗生素在儿童肺 炎链球菌中的监测报道较少,2006 年四家儿童医院 住院肺炎病例肺炎链球菌分离株的耐药性监测显 示 [32], 亚胺培南的中介率 耐药率分别为 16.5% 1.1% 四环素和磺胺甲基异恶唑 - 甲基苄氨嘧啶在儿 科临床应用已很少, 耐药率长期保持在 85% 以上, 并没有明显的下降倾向, 这可能与动物使用抗生素 和细菌多重耐药的流行有关 四 侵袭性肺炎链球菌耐药状况及多重耐药 侵袭性肺炎链球菌是指在正常无菌部位 ( 血 液 脑脊液 外科引流液 胸膜 心包 腹膜 骨 或关节液 ) 中培养分离出的肺炎链球菌 由于国内 患儿就诊或住院时通常已经使用抗生素等原因, 儿 童侵袭性标本分离病原菌阳性率很低, 关于国内儿 童侵袭性肺炎链球菌耐药状况的研究报道起步晚, 大多为单个医院或地区的横断面研究 多重耐药肺 炎链球菌是指细菌对 3 类或 3 类以上抗菌药物耐 药, 目前肺炎链球菌多重耐药常涉及 β- 内酰胺类 大环内酯类 四环素类和磺胺类耐药 [10] 八地监测中分离出 31 株侵袭性肺炎链球菌, 根据 2008 年以前 CLSI 的肺炎链球菌对青霉素敏感 性判定标准, 青霉素最大 MIC 值为 4 μg/ml,pisp/ PRSP 为 17.2%/55.2%, 对阿莫西林 - 克拉维酸 头 孢克洛 头孢曲松的不敏感率分别为 41.3% 72.4% 和 38.3%, 对红霉素 林可霉素 四环素耐药率高, 均为 96.6%, 全部分离株对万古霉素和氧氟沙星敏 感, 多重耐药率达 90% 温州医学院附属育英儿童 医院回顾性分析 2004~2009 年分离出的 64 株侵袭 性肺炎链球菌 [34], 根据 2007 年 CLSI 的肺炎链球菌 对青霉素敏感性判定标准,64 株肺炎链球菌中 PISP PRSP 分别为 30% 41% 头孢噻肟中介率 耐药率分别为 34% 22%, 对红霉素不敏感率达 94%, 对万古霉素 100% 敏感, 多重耐药株 57 株, 多重耐药 率为 89%, 以青霉素不敏感株多见, 占 77% 北京儿 童医院儿童重症监护室回顾性分析 2008~2010 年 23 株侵袭性肺炎链球菌耐药性显示 [35],PISP 和 PRSP 检出率分别为 47.8% 和 26.1%; 对红霉素 克林霉 素 四环素及复方磺胺耐药率极高, 无万古霉素 左氧氟沙星耐药株, 多重耐药株 21 株, 多重耐药 率达 91.3% 苏州大学附属儿童医院回顾性分析 2004~2011 年收集的侵袭性肺炎链球菌药敏分析 显示 [36], 参照 2007 年和 2008 年 CLSI 的肺炎链球 菌对青霉素敏感性判定标准,38 株侵袭性肺炎链球 菌中, 青霉素耐药率为 42.11%(16/38), 青霉素不 敏感率为 52.63%(20/38), 头孢噻肟耐药率为 23.53%, 对红霉素 克林霉素 四环素高度耐药, 分别为 94.74% 93.75% 82.25%, 未发现万古霉 素 左氧氟沙星耐药株, 多重耐药率达 84.21% 重 庆地区 2009~2012 年分离出的 54 株侵袭性肺炎链 球菌耐药分析显示 [37], 青霉素耐药率 / 不敏感率达 42.59%/59.26%, 头孢吡肟不敏感率达 58.33%, 红 霉素 阿奇霉素高度耐药, 为 98.15% 100%, 对 万古霉素 100% 敏感,52 株为多重耐药株, 多重耐 药率达 96.29% 五 肺炎链球菌耐药机制进展 肺炎链球菌对 β- 内酰胺类抗菌药物的耐药主 要依靠对细菌壁青霉素结合蛋白 (PBPs) 的修饰, 降低 β- 内酰胺类抗菌药物对肺炎链球菌的亲和力, 使 β- 内酰胺类抗菌药物针对肺炎链球菌的 MIC 上 升 [38] 肺炎链球菌对大环内酯类抗生素高度耐药, 其耐药机制涉及多个方面 [39], 由 ermb 基因介导的 核糖体靶位改变最常见, 其次为 MEF 基因对外泵
²1625² 的修饰作用, 我国以 ermb 基因介导的内在型耐药为主 ; 肺炎链球菌对大环内酯类药 林可酰胺类抗生素和链阳霉素 B 的交叉耐药是由对细菌的大环内酯类和林可霉素类药结合靶位均有修饰作用的 ermb 基因介导的 [33] 肺炎球菌氟喹诺酮类药物耐药通常是由喹诺酮耐药决定区域 gyra 和 ( 或 )parc 基因的突变所导致 [40] 肺炎链球菌的四环素耐药是由 tetm 基因编码的核糖体保护蛋白所介导 [41] 六 展望肺炎链球菌是社区获得性感染最常见细菌性病原, 肺炎链球菌耐药问题只是细菌耐药的一个代表, 其他细菌也面临着类似的耐药问题 抗生素是人类征服细菌感染的重要武器, 但抗生素的滥用使得细菌耐药和多重耐药日益严重 目前的监测资料远不能说明我国各地区的具体情况, 因此, 连续的 有代表性的耐药性监测以及耐药基因的检测是十分必要的 临床应重视抗生素的合理使用, 根据耐药监测结果合理用药, 阻止细菌耐药问题进一步恶化, 使抗生素能够为人类感染长久服务 参考文献 [1] WHO Publication. Pneumococcal vaccines WHO position paper- 2012-recommendations[J]. Vaccine, 2012, 30(32): 4717-4718. [2] Lynch JP 3rd, Zhanel GG. Streptococcuspneumoniae: epidemiology and risk factors, evolution of antimicrobial resistance, andimpact of vaccines[j]. Curr Opin Pulm Med, 2010, 16(3): 217-225. [3] Weinstein MP, Klugman KP, Jones RN. Rationale for revised penicillin susceptibility breakpoints versus Streptococcus pneumoniae: coping with antimicrobial susceptibility in an era of resistance[j]. Clin Infect Dis, 2009, 48 (11): 1596-1600. [4] Mera RM, Miller LA, Amrine-Madsen H, et al. Impact of new Clinical Laboratory Standards Institute Streptococcus pneumonia penicillin susceptibility testing breakpoints on reported resistance changes over time[j]. Microb Drug Resist, 2011, 17(1): 47-52. [5] Su LH, Wu TL, Kuo AJ, et al. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae at a university hospital in Taiwan, 2000-07: impact of modified non-meningeal penicillin breakpoints in CLSI M100-S18[J]. J Antimicrob Chemother, 2009, 64(2): 336-342. [6] 刘尊杰, 姚开虎, 袁林, 等. 1997-2007 年上呼吸道感染患儿鼻咽部 6 群肺炎链球菌分离株的耐药性变化 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2010, 10(5): 182-187. [7] 王传清, 王艺, 王晓红, 等. 2000-2006 年复旦大学附属儿科医院呼吸道感染患儿 4 种常见细菌分离率和耐药趋势 [J]. 中国偱证儿科杂志, 2007, 2(3): 197-204. [8] Shen XZ, Lu Q, Ye QC, et al. Prevalence of antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniaein Chinese children: four hospitals surveillance[j]. Chinese Medical Journal, 2003, 116(9): 1304-1307. [9] 汪玲, 陆权, 王传清, 等. 2000-2004 年京沪穗渝 5 家儿童医院革兰阳性球菌耐药情况分析 [J]. 中国循证儿科杂志, 2006, 1(2): 113-121. [10] Liu YD, Wang H, Chen MJ, et al. Serotype distribution and antimicrobial resistance patterns of Streptococcus pneumoniae isolated from children in China younger than 5 years[j]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2008, 61(3): 256-263. [11] Yao KH, Wang LB, Zhao GM, et al. Pneumococcal serotype distribution and antimicrobial resistance in Chinese children hospitalized for pneumonia[j]. Vaccine, 2011, 29(12): 2296-2301. [12] 汪复. 2006 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2008, 8(1): 1-9. [13] 王传清, 薛建昌, 张泓, 等. 2007 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2009, 9(3): 180-184. [14] 汪复, 朱德姝, 胡付品, 等. 2008 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2009, 9(5): 321-329. [15] 李湘燕, 肖永红. Mohnarin 2006-2007 年度报告 0~14 岁儿童细菌耐药监测 [J]. 中国抗生素杂志, 2008, 33(10): 579-585. [16] 杨亚静, 夏万敏, 樊映红, 等. Mohnarin 2008 年度报告 0~14 岁儿童细菌耐药监测 [J]. 中国抗生素杂志, 2010, 35(7): 529-535. [17] 付盼, 何磊燕, 王爱敏, 等. 2006-2009 年复旦大学附属儿科医院呼吸道感染患儿 5 种常见细菌构成比和耐药性分析 [J]. 中国偱证儿科杂志, 2010, 5(5): 371-376. [18] 朱旭慧, 孙自镛, 刘彩林, 等. 2000-2009 年同济医院肺炎链球菌的耐药性分析 [J]. 中华检验医学杂志, 2011, 34(1): 46-49. [19] 杨青, 陈晓, 孔海深, 等. Mohnarin 2011 年度报告 0~14 岁儿童细菌耐药监测 [J]. 中华医院感染学杂志, 2012, 22(24): 5488-5492. [20] 杨青, 陈晓, 孔海深, 等. Mohnarin 2010 年度报告 0~14 岁儿童细菌耐药监测 [J]. 中华医院感染学杂志, 2012, 22(3): 497-502. [21] 王传清, 王爱敏, 张泓, 等. 2009 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2010, 10(6): 426-429. [22] 朱德姝, 汪复, 胡付品, 等. 2010 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2011, 11(5): 321-329. [23] 胡付品, 朱德姝, 汪复, 等. 2011 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2012, 12(5): 321-329. [24] 汪复, 朱德姝, 胡付品, 等. 2012 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2013, 13(5): 321-330. [25] 胡付品, 朱德姝, 汪复, 等. 2013 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2014, 14(5): 365-374. [26] 胡付品, 朱德姝, 汪复, 等. 2014 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2015, 15(5): 401-410. [27] 陆权, 张泓, 杨永弘, 等. 2000-2002 年上海地区儿童肺炎链球菌耐药性研究 [J]. 中华医学杂志, 2006, 86(9): 636-638. [28] 杨亚静, 张砺, 张蕾, 等. 2010 年度卫生部全国细菌耐药监测报告 : 0~14 岁儿童细菌耐药监测分析 [J]. 中华医院感染学杂志, 2012, 22(1): 50-55. [29] 杨亚静, 张砺, 张蕾, 等. 2011 年度卫生部全国细菌耐药监测报告 : 0~14 岁儿童细菌耐药监测分析 [J]. 中华医院感染学杂志, 2014, 30(2): 83-88. [30] Kim SH, Song JH, Chung DR, et al. Changing trends in antimicrobial resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates in Asian countries: an Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) study[j]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(3): 1418-1426. [31] 李洁, 杨永弘, 俞桑洁, 等. 肺炎链球菌对抗生素耐药性的研究 [J]. 中华儿科杂志, 1999, 37(7): 408-411. [32] 姚开虎, 王立波, 赵根明, 等. 四家儿童医院住院肺炎病例肺炎链球菌分离株的耐药性监测 [J]. 中国当代儿科杂志, 2008, 10(3): 275-279. [33] Jorgensen JH, McElmeel ML, Fulcher LC, et al. Evaluation of disk
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