AI 治疗中骨健康管理 唑来膦酸预防乳腺癌治疗引起的骨丢失 深圳市第二人民医院王先明
乳腺癌治疗如何引起骨丢失 2
雌激素剥夺对腰椎 BMD 的影响 绝经.2 骨密度最高 正常 腰椎 BMD,g/m 2..0 0.9 骨密度降低 均数 标准差 0.8 0 青春期 骨折风险 0 0 20 30 40 50 60 70 时间, 年 Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(Suppl ):S3-8. 3
低雌激素水平增加骨折风险 雌激素水平检测不到 (< < 5 pg/ml ml) ) 的女性 ( 年龄 65 岁 ) vs 雌激素水平可以检测到的女性 ( 年龄 65 岁 ) 髋骨骨折 椎骨骨折 骨折相对风险 0.8 0.6 0.4 0.2 0.4 0.4 0.5 0.3 0.5 0.3 骨折风险增加约 2.5 倍 0 < 5 5-6 7-9 0 内源性血清雌二醇水平,pg/mL Reprinted from Cummings SR, et al. N Engl J Med. 998;339():733-738. Copyright 998 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 4
肿瘤治疗加速骨质丢失 正常男性 绝经晚期女性 绝经早期女性 接受 AI 治疗的绝经后女性 2 骨髓移植 3 0.5%.0% 2.0% 2.6% 3.3% 雄激素去势治疗 (ADT) 4 4.6% AI 治疗 +GnRH 激动剂 5 化疗引起的卵巢功能衰竭 6 7.0% 7.7% 0 2 4 6 8 年时腰椎 BMG 丢失率. Osteoporos Int. 997;7():-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87():329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 999;6(4):29; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl ):S3. Abstract 2; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 200;9(4):3306-33. 5
AIs 治疗增加骨折风险 骨折发生率, % 2 0 8 6 4 2 P <.000 7.7 P =.003 5.0 7.0 来曲唑他莫昔芬 P <.00 5.7 4.0 安慰剂阿那曲唑 P =.25 5.3 4.6 依西美坦 P = NS 2.3 2.7 0 患者数,N 中位随访时间 ATAC 2 6,86 68 个月 IES 3 4,724 58 个月 BIG -98 4 8,00 26 个月 MA.7 5 5,87 30 个月 TEAM 6 9,670 33 个月. Adapted from Hadji P. US Oncological Disease. 2007;:8-2. Available at: http://www.touchoncology.com/files/article_pdfs/onco_7588; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8(2):9-27; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757; 5. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97(7):262-27; 6. Jones SE, et al. Presented at: SABCS 2008. Abstract 5. 6
与无肿瘤的女性相比, 乳腺癌生存者骨折的风险增加 3% * 髋部脊椎 ( 临床 ) 前臂和腕部 0.93.08.50.3.44.36 粗略估算校正模型 所有其他.35.3.38 全部.3 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9.0..2.3.4.5.6.7.8.9 2.0 风险比 * 结果来自于妇女健康观察研究 用年龄 体重 种族和地理区进行校正. Adapted from Chen Z, et al. Arch Intern Med. 2005;65:552-558. 7
乳腺癌治疗增加骨折风险 绝经后女性 绝经后女性乳腺癌患者 骨折风险 骨折风险 乳腺癌 化疗 AI 治疗 低雌激素水平 总的雌激素抑制情况 8
双膦酸盐治疗 AIBL 治疗依据 保护骨健康, 预防骨折以及降低骨折相关的死亡风险 AIBL 比正常绝经导致的骨质丢失更加快速,2 治疗机理 双膦酸盐靶向作用于骨, 能够预防骨质丢失 双膦酸盐还能够降低骨转移和疾病复发风险 3,4,5,6 AIBL: : 芳香化酶抑制剂引起的骨质丢失. Osteoporosis Int. 997;7():-6; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Daubine F, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99(4):322-330; 4. Mystakidou K, et al. Med Oncol. 2005;22(2):95-20; 5. Diel I, et al. New Eng J Med. 998;339(6):357-363; 6. Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-69 9
唑来膦酸预防 AIBL 研究 0
肿瘤治疗加速骨质丢失 正常男性 绝经晚期女性 绝经早期女性 接受 AI 治疗的绝经后女性 2 骨髓移植 3 0.5%.0% 2.0% 2.6% 3.3% 雄激素去势治疗 (ADT) 4 AI 治疗 +GnRH 激动剂 5 化疗引起的卵巢功能衰竭 6 4.6% 7.0% 7.7% 0 2 4 6 8 年时腰椎 BMG 丢失率. Osteoporos Int. 997;7():-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87():329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 999;6(4):29; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl ):S3. Abstract 2; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 200;9(4):3306-33.
Z/ZO/E /E-ZO-FAST 试验设计 入组标准 ER+/PgR+ 乳腺癌 绝经后妇女 T score 2 分层 : 辅助化疗 ( 有或无 ) T score (> 或 至 2 ) 随机分组 唑来膦酸初始治疗 4 mg 每 6 个月 + Letrozole 2.5 mg/ 天 a 唑来膦酸延迟治疗 b 4 mg 每 6 个月 + Letrozole 2.5 mg/ 天 a 0 年 3 年 完成入组 : ZO-FAST: N=066; Z-FAST: N=602;E-ZO-FAST:527 5 年最终分析 A B 每天补充钙 (000-200 mg) 和维生素 D (400-800 IU). 如果 T score < 2, 任何有症状骨折或 36 月时无症状骨折, 开始唑来膦酸治疗 2
Z-FAST:60 个月随访 延迟组中有 26% 患者开始接受 ZOL 治疗 Brufsky, SABCS 2009 abs#4083 3
ZO-FAST FAST:36 个月随访 在接受来曲唑治疗的绝经后乳腺癌妇女中, 择泰早期和延迟治疗 (4mg( 4mg, 次 /6 个月 ) 比较的多中心 开放标签 随机 III 期临床研究 (n=,064( n=,064), 治疗 5 年 6 腰椎 全髋关节 ZOL 早期治疗 4 ZOL 延迟治疗 BMD 变化,% 2 0 2 Δ 5.7% Δ 8.2% Δ 9.3% Δ 3.6% Δ 4.7% Δ 5.4% 4 6 第 2 个月 第 24 个月 2 第 36 个月 3 第 2 个月 第 24 个月 2 第 36 个月 3 P <.000 P <.000 P <.000 P <.000 P <.000 P <.000. Bundred N, et al. Cancer. 2008;2(5):00-00; 2. De Boer R, et al. Presented at: SABCS 2007. Abstract 50; 3. Eidtmann H, et al. Presented at: SABCS 2008. Abstract 44. 延迟组中有 25% 患者开始接受 ZOL 治疗 4
E-ZO-FAST:36 个月随访 2 24 36 月的 BMD 变化 延迟组 7% 换药 ZOL BMD 自己基线变化 8 6 4 2 0 初始治疗组延迟治疗组 P <.000 2.68% P <.000 4.72% 5.98% P <.000 2 4 3.3% 3.57% 3.74% 6 2 月 24 月 36 月 2 24 36 月腰椎 BMD 的分布情况 Llombart A, et al. ASCO-BC 2009,abstract 23 BMD: 骨密度 5
肿瘤治疗加速骨质丢失 正常男性 绝经晚期女性 绝经早期女性 接受 AI 治疗的绝经后女性 2 骨髓移植 3 0.5%.0% 2.0% 2.6% 3.3% 雄激素去势治疗 (ADT) 4 AI 治疗 +GnRH 激动剂 5 化疗引起的卵巢功能衰竭 6 4.6% 7.0% 7.7% 0 2 4 6 8 年时腰椎 BMG 丢失率. Osteoporos Int. 997;7():-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87():329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 999;6(4):29; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl ):S3. Abstract 2; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 200;9(4):3306-33. 6
ABCSG-2 研究的试验设计 999-2006 年进行,803 名绝经前乳腺癌患者 激素受体阳性 (ER 和 / 或 PR 阳性 ) I 期和 II 期, <0 例淋巴结阳性 除新辅助疗法外未使用放疗 治疗时长 :3: 年 骨研究亚组 N=404 他莫昔芬 20 mg/d 手术 (+RT) 戈舍瑞林 3.6 mg q28d 随机 : : : 他莫昔芬 20 mg/d + 唑来膦酸 4 mg q6m 阿那曲唑 mg/d Gnant M, et al. J Clin Oncol 2007;25(7):820-828. Gnant M,Lancet Oncol. 2008 Sep;9(9):840-9. 阿那曲唑 mg/d + 唑来膦酸 4 mg q6m 7
ABCSG-2 2: : 择泰停药 2 年后仍可提高 BMD 内分泌治疗 + 择泰治疗 36 个月, 停用择泰后再随访 24 个月, 总随访时间 60 个月 未使用择泰 使用择泰 0 他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑 0 BMD 变化, g/cm2 5 0-5 -0 36 个月 60 个月 36 个月 60 个月 -4.5% -9.0% -7.8% BMD 变化, g/cm2 5 0-5 -0 +5.2% +3.% +.0% -0.% 36 个月 60 个月 36 个月 60 个月 -5-3.6% -5 Adapted from Gnant MF, et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):840-849. 8
肿瘤治疗加速骨质丢失 正常男性 绝经晚期女性 绝经早期女性 接受 AI 治疗的绝经后女性 2 骨髓移植 3 0.5%.0% 2.0% 2.6% 3.3% 雄激素去势治疗 (ADT) 4 AI 治疗 +GnRH 激动剂 5 化疗引起的卵巢功能衰竭 6 4.6% 7.0% 7.7% 0 2 4 6 8 年时腰椎 BMG 丢失率. Osteoporos Int. 997;7():-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;2(8):25-223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87():329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 999;6(4):29; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl ):S3. Abstract 2; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 200;9(4):3306-33. 9
唑来膦酸预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失 (CALGB 79809 试验首次分析 ) 方法 N=439, > 40 岁 ; I-III 期乳腺癌 ; 末次月经在入组前 6 个月内 均接受化疗 (Adc), 并随机入组初始唑来膦酸 (4mg 次 /3 个月 ) 治疗 2 年或化疗 年后延迟使用 检测基线和 2 个月腰椎 BMD 水平 结果 中位随访 年 入组患者中卵巢衰竭患者, n=66 2 个月两组 BMD 变化 治疗组 (n=8) 对照组 (n=85) P 值 腰椎 BMD 平均百分比变化 (SD) +2.6 (6.4) -6.4 (6.7) <0.000 结论 : 唑来膦酸预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失 卵巢衰竭定义 :2 个月随访时闭经 > 3 个月,FSH> 30. Shapiro CL, et al. ASCO 2008, Abstract 52. 20
唑来膦酸预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌患者的骨质丢失 ( 韩国癌症研究组 KCSG-BR06 BR06-0) 0) 方法 III 期, 开放的, 多中心研究 N=0,, 术后接受化疗 (AC( AC->T) ) 的绝经前乳腺癌患者 随机选择 ZOL 4 mg ZOL IV q6mo (2 个疗程 ) 或观察 骨密度 (BMD) 检测 : 基线,6,2, 个月 ; 骨标记物检测 : 化疗前,3,6,2, 个月 结果 9.8% (N = 40) 患者在化疗 年后闭经 2 个月时腰椎 BMD 自基线的百分比变化 : 6 个月 : +0.5% ZOL vs -3.6% Obs (P < 0.0) 2 个月 : -.0% ZOL vs -7.5% Obs (P < 0.0) 2 个月时两组自基线变化的总体差异 : 腰椎 : 6.5%, 髋骨 : 3.6% (P <.0) 骨标记物 ( untx,, BALP, Sctx): : ZOL 组自基线变化水平低于观察组 ( 每个指标比较 P <.0,) Ahn, JH et al SABCS 2009 abstract 204 2
结论 大部分 40 岁以上患者接受辅助化疗导致闭经 对于绝经前早期乳腺癌患者, 在辅助化疗的第 年中, 间隔 6 个月给予 2 次 ZOL 4 mg 静脉注射能有效预防化疗引起的骨质丢失 这部分人群应当考虑定期测量 BMD 和早期开始双膦酸盐治疗 Ahn, JH et al SABCS 2009 abstract 204 22
如何治疗 AIBL 23
综合 BMD 检测和其他危险因素评估骨折风险 髋骨骨折率 ( 每,000 女性 - 年 ) 30 20 0 0 低 /3 2.6 跟骨 BMD 中 /3 4.0. 27.3 高 /3 5.6. 4.7 9.4.9 3-4 0-2 危险因素数目 5 危险因素包括 : 年龄 80 岁 髋骨骨折母系家族史 健康状况一般, 差或者很差 既往甲状腺功能亢进史 现在的体重轻于 25 岁时的体重 25 岁的身高 68 cm 步行 4 小时 / 天 脉率 > 80 / 分 Reprinted with permission from Cummings S, et al. N Engl J Med. 995;332:767-773. 24
UK 专家组共识推荐 : 绝经前乳腺癌治疗 化疗闭经, 药物或手术卵巢去势患者 3-6 个月内采用 DXA 检测 BMD( 椎体或髋关节 ) AI 没有 AI AI 没有 AI 没有 AI T<.0 或已知椎体骨折 T< 2.0 或已知椎体骨折 T>-.0 T<.0 但 >- 2.0 T>-.0 评估继发性骨质疏松 生活方式建议补充钙和维生素 D 生活方式建议再次确诊 BMD 不做进一步评估, 除非出现临床指征 用双膦酸盐治疗骨质疏松补充钙和维生素 24 个月后 DXA 检测和 / 或 6 个月后骨生化标记物监测 24 个月后 DXA 检测 腰椎或全髋关节骨质丢失 > 4% 或 T < 2.0 是 否 高风险 中度风险 低风险 Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(Suppl ):S3-8. 25
UK 专家组共识推荐 : 绝经后乳腺癌 AI 治疗 年龄 <75 岁或没有骨折风险因素 3-6 个月内采用 DXA 检测 BMD( 椎体或髋关节 ) T< 2.0 或已知椎体骨折 T <.0 但 > 2.0 二者 T 均 >.0 年龄 75 岁和 个骨折危险因素 评估继发性骨质疏松根据临床需求补充钙和维生素 D 生活方式建议补充钙和维生素 D 生活方式建议不做进一步评估, 除非出现临床指征 用双膦酸盐治疗骨质疏松补充钙和维生素 24 个月后 DXA 检测和 / 或 6 个月后骨生化标记物监测 24 个月后 DXA 检测 骨折危险因素是 50 岁以后脆弱性骨折史 骨折家族史 体重指数 (BMI) <22 每天酒精摄入 4 单位 过早闭经, 类风湿关节炎, 强直性脊柱炎, 克隆病等增加骨折风险疾病 口服类固醇 6 个月 Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(Suppl ):S3-8. 腰椎或全髋关节骨质丢失 > 4% 或 T < 2.0 否 双膦酸盐 : 阿伦膦酸 70mg/ 周 利塞膦酸 35mg/ 周 高风险 中度风险 低风险 伊班膦酸 ( 50mg 口服 / 月或 3mg 静脉 /3 月 ) 唑来膦酸 4mg 静脉 /6 月 26
乳腺癌妇女开始芳香化酶抑制剂治疗的建议 T-score 2.0, 无危险因素 补充钙和维生素 D 以下任 2 项危险因素 : T- 值 <.5 年龄 > 65 岁 低体重指数 (< 20 kg/m 2 ) 髋骨骨折家族史 50 岁后个人有脆弱性骨折史 口服皮质类固醇素 > 6 个月 吸烟 ( 当前或既往 ) T- 值 < 2.0 唑来膦酸 (4 mg / 6 个月 ) 补充钙和维生素 D 每隔 -2 年监控风险和骨密度 * 每隔 2 年监测骨密度 *BMD 下降 5% 就需要唑来膦酸治疗 (4 mg / 6 个月 ). 使用 3 个部位最低的 T 值 Hadji P, et al. Ann Onc 2008;9(8):407-46. 口服双磷酸盐还未有相关数据 四大临床证据显示唑来膦酸可预防 AIBL 27
总结 乳腺癌辅助治疗直接或间接影响雌激素水平, 降低患者骨密度, 增加患者骨折风险 大型临床试验证实, 唑来膦酸有效预防乳腺癌治疗引起的骨丢失 临床实践中, 应当定期检测 BMD,, 并结合其他风险因素指导双膦酸盐用药 28
谢谢! 29