合理应用抗菌药物的一个前提和三个要素 一个前提 对感染的准确诊断 三个要素 对临床微生物学的了解 对抗菌药物的了解 对机体生理 病理 免疫状态的了解

抗生素和抗真菌药物的特性和 临床理应用 北京协和医院感染内科 周宝桐 www.pumch.cn

合理应用抗菌药物的一个前提和三个要素 一个前提 对感染的准确诊断 三个要素 对临床微生物学的了解 对抗菌药物的了解 对机体生理 病理 免疫状态的了解

抗生素合理应用的一些原则

Right drug 病原学发现 PK/PD 药物不良反应 其他 可获得性 价格

了解抗生素 药代动力学 作用机制和耐药 抗菌谱 常用剂量用法 不良反应

抗微生物药的药代动力学 (1) 抗微生物药的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄

抗微生物药的药代动力学 (2) 一般药物口服后 1-2 小时, 肌注后 0.5-1 小时血浓度达峰值 口服吸收好 阿莫西林 1-2 代头孢 多数氟奎诺酮类 磺胺类 多西环素 氯霉素 异烟肼 利福平 甲硝唑 氟胞嘧啶 口服吸收差 氨基糖苷类 多粘菌素 万古霉素 两性霉素 B 青霉素类多可被胃酸破坏

抗微生物药的药代动力学 (3) 分布 : 一般血供丰富组织浓度高, 脑脊液 骨骼 前列腺浓度低 骨组织 : 克林霉素 磷霉素 奎诺酮类 前列腺 : 奎诺酮类 大环内酯类 四环素类 脑脊液 : 红霉素 林可霉素 氨基糖苷类 两性霉素 B 等通过差 ; 氯霉素 磺胺 异烟肼透过好, 其他炎症时有一定透过 血浆蛋白结合率高者不易通过各种屏障

抗菌药物在脑脊液中分布 脑膜炎症或无炎 仅在脑膜炎症时 脑膜炎症时 csf 脑膜炎症时 csf 脑膜炎症时 csf 浓度 症时 csf 浓度均 csf 浓度均可达 可达一定浓度 浓度仍呈微量者 仍不能测到者 可达到抑菌水平 到抑菌水平 (<MIC) (>MIC) (>MIC) 青霉素万古霉素链霉素两性霉素 B 氯霉素磺胺药氨苄西林阿米卡星庆大霉素林可霉素 吡嗪酰胺羧苄西林奈替米星妥布霉素多粘菌素 B 异烟肼哌拉西林头孢孟多红霉素克林霉素 利福平 头孢噻肟 头孢哌酮 苯唑西林 乙胺丁醇 头孢他啶 替考拉宁 甲硝唑 头孢三嗪 美洛西林环丙沙星 拉氧头孢磷霉素 阿昔洛韦 阿糖腺苷 美罗培南帕尼培南 氟康唑

抗微生物药的药代动力学 (4) 代谢和排泄 : 多数经肝脏代谢, 经肾脏排泄 ; 蛋白结合率高者血液透析无法清除 大部分药物经肾脏排泄 :β- 内酰胺类大多数品种 氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度 某些药物经肝胆系统排泄 : 大环内酯类 林可霉素类 利福平 头孢哌酮 头孢曲松等在胆汁中达高浓度

抗生素的作用机制 阻断细胞壁的合成 B 内酰胺类 万古霉素 杆菌肽 损伤细胞浆膜影响通透性多粘菌素 两性霉素和制霉菌素 核酸 叶酸 核糖体 阻断 RNA DNA 的合成喹诺酮类 利福平阿糖腺苷 新生霉素乙胺丁醇甲硝唑 影响叶酸代谢磺胺类 异菸肼乙胺丁醇 阻断核糖体蛋白合成氨基糖苷类 四环素 红霉素和氯霉素

抗生素耐药性的产生 染色体介导的耐药, 即天然或突变所导致的耐药 染色体外 DNA 介导的耐药, 及质粒介导的耐药或称获得性耐药

耐药性发生的机制 细菌产生灭活酶或钝化酶 抗生素渗透障碍 抗生素作用靶位改变 (MRSA,methicillinresistant staphylococcus aureus) 其他 : 如主动外排, 拮抗物产量增加等 其中以灭活酶或钝化酶占重要地位

细菌产生的灭活酶或钝化酶 内酰胺酶 ( -lactamase): 由染色体或质粒介导, 水解 内酰胺环的酰胺连接点, 使之失去抗菌活性 ESBL: 超广谱 β- 内酰胺酶 经质粒介导的酶, 对三代头孢菌素耐药及氨曲南耐药 代表菌株为大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌 AmpC 酶 : 或称 Bush 1 型 内酰胺酶, 染色体介导, 对所有三代头孢菌素耐药, 并不被酶抑制剂抑制, 代表为阴沟肠杆菌 产气肠杆菌及枸橼酸杆菌 金属酶 : 嗜麦芽单胞菌产生, 水解包括泰能在内的所有头孢菌素, 宜应用磺胺 特美汀或喹诺酮类

抗生素的分类 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 头酶素类 碳青霉烯类 单环 内酰胺类 氨基糖甙类 喹诺酮类 大环内酯类 多肽类 四环素类 氯霉素类 利福霉素 磺胺类

- 内酰胺类 化学分类 中文名 代表性药物 外文名 并环 β 内酰 胺类 青霉烷类 青霉烷类 青霉素 Penicillin 氧青霉烷类 克拉维酸 Clavulanic acid 青霉烷砜类 舒巴坦 Sulbactam 碳青霉烯类 亚胺培南 Imipenem 头孢烯类 头孢唑啉 Cefazolin 单环 β- 内 酰胺类 头孢菌素类 头孢美唑 Cefmetazole 头霉烯类 氟氧头孢 Flomaxef 单环菌素类 单环菌酰胺 氨曲南 Aztreonam

- 内酰胺类 青霉素类 作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素 ( 青霉素 G 青霉素 V) 耐青霉素酶的青霉素 ( 甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 ) 广谱青霉素 ( 氨苄西林 阿莫西林 ) 抗假单胞菌广谱青霉素 ( 替卡西林 哌拉西林 ) 作用于革兰阴性菌的青霉素 ( 美西林 替莫西林 )

代表性抗菌素及其抗菌谱 青霉素 G : 主要针对 G+ 菌, 少数 G- 菌亦有效, 对消化链球菌和消化球菌亦有效 苯唑青霉素 : 主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效 氨苄 / 羟氨苄青霉素 : 对 G+ 和 G- 菌均有效, 因易出现皮疹和药物热, 目前临床应用较少 氧哌嗪青霉素 : 对绿脓杆菌和厌氧菌有效, 但对产酶的葡萄球菌无效 替卡西林 : 主要对 G- 菌有效, 对假单胞菌有良好的抗菌活性

头孢菌素类第一代头孢菌素 (Ⅰ~Ⅷ) 头孢唑啉 (Ⅴ) 第二代头孢菌素头孢呋辛 ( 西力欣 ) 第三代头孢菌素头孢噻肟 ( 凯福隆 ) 头孢哌酮 ( 先锋必 ) 头孢三嗪 ( 罗氏芬 ) 头孢他啶 ( 复达欣 ) 第四代头孢菌素头孢吡肟 ( 马斯平 ) 抗 G + 球菌抗 G - 杆菌酶稳定性

一代头孢菌素 一代头孢菌素 : 主要有头孢唑林 头孢氨苄 头孢拉定 特点 对 G+ 包括青霉素敏感或耐药的产酶的金葡菌抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素 对金葡菌产生的 β 内酰胺酶稳定性大于二 三代 对 G- 杆菌产生的 β 内酰胺酶不稳定, 且对菌作用弱 对绿脓杆菌和多数厌氧菌 ( 脆弱类杆菌 ) 无效 某些一代品种有一定的肾毒性

二代头孢菌素 对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素 对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强, 而逊于第三代头孢菌素, 脆弱类杆菌 绿脓杆菌和不动杆菌耐药 对 - 内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素强, 肾脏毒性较轻或无肾脏毒性, 仅头孢呋辛能透过血脑屏障

三代头孢菌素 对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性 对革兰阴性菌产生的 - 内酰胺酶高度稳定 对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第 1 2 代头孢菌素差 头孢噻肟 头孢曲松对绿脓杆菌的作用差 头孢他啶 头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性

四代头孢菌素 与第三代头孢相比, 其主要药效学优点是对 AmpC 酶稳定, 对大部分产 ESBL 的细菌有效, 但不及泰能 头孢吡肟 ( 马斯平 ) 对酶稳定, 不易被破坏, 对细菌细胞壁的穿透性更强, 和 PBP 的亲和力更高 对染色体及质粒介导的 - 内酰胺酶 (AmpC 酶 ) 的耐受性好, 杀菌作用更迅速 CSF 中可以达到治疗浓度

- 内酰胺酶抑制剂 抑酶谱抑酶强度对酶稳定性诱导酶的产生 他唑巴坦 +++ ++++ ++++ + 克拉维酸 ++ +++ ++ ++++ 舒巴坦 +++ ++ +++ ++

- 内酰胺酶抑制剂 与 - 内酰胺酶不可逆结合, 牺牲自身, 保护 - 内酰胺类不被水解, 正常发挥作用, 因稳定性 半衰期等因素, 并非所有 - 内酰胺类都能与 - 内酰胺酶抑制剂和用 常见组合 : 羟氨苄青霉素 / 棒酸 氨苄青霉素 / 舒巴坦 哌拉西林 / 它唑巴坦 头孢哌酮 / 舒巴坦

碳青霉烯类 碳青霉烯类 亚胺培南 imipenem 帕尼培南 panipenem 美罗培南 Meropenem 厄他培南 ertapenem 肾脱氢肽酶抑制剂 商品名 非发酵菌活性 适用中枢神经系统 感染 西司他丁泰能 + 倍他米隆克倍宁 + 无美平 + + 无怡万之

单环 内酰胺类 氨曲南 : 仅对 G- 杆菌有效, 对多数细菌产生的 内酰胺酶稳定性高于三代头孢 主要以原形经肾排出 可进入血脑屏障外的其他部位 除头孢他啶外与其他 内酰胺类交叉过敏少见 2-8g/d

头霉素类 头孢美唑 / 头孢西丁 : 对葡萄球菌 大肠杆菌 克雷伯菌 脆弱拟杆菌等有较强活性 对 G+ 菌活性类于二代头孢, 对 G- 菌活性接近三代头孢 对部分厌氧菌有效 剂量 4-8g/d

大环内酯类 抗菌谱 需氧 G+ 和 G- 球菌 厌氧球菌 军团菌 幽门螺杆菌 非结核分支杆菌 支原体和衣原体

常用大环内酯类 红霉素 : 经典药物 罗红霉素 : 抗菌活性与红霉素相似, 胃肠道反应少 克拉霉素 : 对分枝杆菌的抗菌活性优于红霉素 阿齐霉素 : 抗菌活性与红霉素相似, 半衰期 >30h, 抗菌谱较广, 组织中浓度高 ( 肺 扁桃体 前列腺 中性粒细胞 )

糖肽类 万古霉素 / 去甲万古霉素 : 窄谱杀菌剂, 对革兰阳性球菌有强大抗菌活性, 对艰难梭菌敏感适用于耐药阳性球菌如 MRSA MRSCoN 1-2g/d iv, 5-20mg/d 鞘内 替考拉宁 : 抗菌谱与万古霉素相似 半衰期 40-70 小时, 每天用药一次 200-400mg,1-2/d 不能进入 CSF

利奈唑胺 噁唑烷酮类 适用于需氧的革兰氏阳性菌引起的感染, 包括 MRSA 和 VRE 有很强的抗分枝杆菌活性 有强大的体液和组织穿透性 在肾功能不全患者无须调整剂量

氨基糖甙类 对需氧阴性菌有强大抗菌活性, 部分品种对绿脓杆菌有效 对革兰阴性球菌的作用较差, 对革兰阳性球菌 : 不产酶金黄葡萄球菌有作用, 对链球菌和肠球菌无效 具有抗菌后效应 与 β- 内酰胺类抗菌素合用常呈协同作用

氟喹诺酮类 广谱抗生素, 对革兰阴性菌 革兰阳性菌 支原体 沙眼衣原体及分枝杆菌均有效 口服吸收良好 耐药率逐渐增高, 大肠杆菌的耐药率已超过 50%

四环素类抗菌素 广谱抗生素 对革兰阳性菌和革兰阴性菌及不典型病原体均有效, 如葡萄球菌 链球菌 肺炎球菌 流感嗜血杆菌 淋球菌脑膜炎球菌 大肠杆菌 布氏杆菌破伤风杆菌和炭疽杆菌 以及对立克次体 支原体 衣原体 螺旋体 放线菌等

磺胺和甲氧苄啶 (TMP) 磺胺类 最早的抗菌药物, 通过阻断叶酸代谢发挥抑菌作用 抗菌谱广但效力相对弱, 是肺孢子菌肺炎的首选治疗 口服吸收好, 组织分布广泛, 包括脑脊液 TMP 联合加强磺胺类的效力

其他 氯霉素 : 广谱抑菌剂, 对对革兰阴性杆菌革兰阳性菌 螺旋体 立克支体 支原体衣原体有效 对厌氧菌的活性很好 脂溶性好, 易透过血脑屏障和血眼屏障 林可霉素和克林霉素 : 抗菌谱与红霉素相似, 厌氧菌对克林霉素敏感, 对人型支原体和沙眼衣原体敏感 甲硝唑 : 对革兰阳性和阴性厌氧菌有及强的杀菌活性, 对阿米巴原虫和滴虫有效

药物名称念珠菌属曲霉菌双相真菌白色念珠菌杜氏念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌新型隐球菌烟曲霉黄曲霉土曲霉镰刀菌尖端赛多孢子菌多产赛多孢子菌毛孢子菌属接合菌暗色霉菌皮炎芽生菌粗球孢子菌荚膜组织胞浆菌申克孢子丝菌氟康唑 +++ +++ ± +++ ++ - +++ + +++ - - - - - - ± - - + +++ + ± 伊曲康唑 +++ +++ ± ++++++ + +++ + + ++ ++ ++ ± - - ± ++ ++++++ ++ +++ ++ 伏立康唑 +++ +++ + ++++++ ++ +++ ++ ++++++++++++ ++ +++ ± ++ - +++ ++ ++ ++ - 棘白菌素 : 米卡芬净 卡泊芬净 +++ +++++++++ + +++ ++ ++ - ++ ++ ++ - ± - - - + - - - - 多烯类 : 两性霉素 B 两性霉素 B 脂质体 +++ +++ ++ ++++++ ++ ++ 高 MIC - +++ ++ ++ 高 MIC - ++ 脂质体 ± ± + +++ 脂质体 / ++++++++++++ 常用抗真菌药物的抗菌谱

常用抗真菌药物的不良反应 通用名 两性霉素 B 肝功能指标增加概率胆红素 11.1-18.1%; ALT 14.6%;AST 12.8%;ALP 7.1-22% 胆红素 11.1-18.1%; 两性霉素 ALT 14.6%; AST B 脂质体 12.8%;ALP 7.1-22% 肝肾血液 静脉输注相关 不良反应电解质紊乱 ++ +++ + +++ +++ 常见不良反应 寒颤 高热 ; 几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害 本品静滴时易发生血栓性静脉炎 ++ ++ + ++ ++ 不良反应与两性霉素 B 类似, 但发生率较低 胆红素 4.3-19.4%; ALT 10-18.9%;AST 皮疹, 一过性视力模糊, 肝酶升高, 恶心 伏立康唑 + - / - + 11.7-20.3%;ALP 腹泻 10.2-16%; 氟康唑 AST/ALP:1% + - / - - 消化道反应 : 恶心 呕吐 腹泻 胆红素 4-6%;ALT 2- 伊曲康唑 3%;AST 1-2%;ALP 1-2%; + - / - 充血性心力衰竭, 肝酶升高, 胃肠道反应 + 卡泊芬净 ALT 10.8-13%; + - + + + 肝酶升高 ; 静脉炎 / 血栓性静脉炎 ; 皮疹 瘙痒症 米卡芬净 AST 10.5-10.8%; + - + + / 肝脏和肾功能改变, 皮疹 瘙痒 面部肿胀 血管扩张和注射部位反应

抗真菌药物与临床常用药的相互 作用 两性霉素 B 的药物相互作用是可预知的, 主要是由于肾毒性和电解质紊乱造成的 唑类的药物相互作用主要是由于抑制或作为细胞色素 P450 的底物而发生的 唑类药物与老年病人常用的镇静剂 止痛剂 心血管药物 部分抗生素等存在药物相互作用 棘白菌素类不是细胞色素 P450 酶可评估的底物 抑制剂或诱导剂, 棘白菌素类药物和常用的药物药物相互作用较少

精神药物与抗真菌药物相互作用 药物相互作用建议 卡马西平 氟康唑引起卡马西平血药浓度增加 30%, 增加卡马西平的毒性 ; 卡马西平可能会显著降低伏立康唑的血药浓度 根据监测结果或临床疗效调整卡马西平用量 ; 禁止合用 苯妥英 苯巴比妥 推断伊曲康唑抑制卡马西平的代谢 氟康唑抑制苯妥英在肝脏的代谢 苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度 目前无相关研究 监测苯妥英血药浓度, 防止苯妥英毒性发生 禁止合用 预期苯妥英使伊曲康唑的血药浓度降低 泊沙康唑增加苯妥英的血药浓度 目前无相关研究 建议避免合用 Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.

心血管药物与抗真菌药物的相互作用 药物相互作用建议 他汀类降脂药 钙离子通道阻断剂 (CCB) 奎尼丁 唑类能 他汀类降脂药 (CYP3A4 的底物 ) 的血药浓度, 从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症 唑类能 CCB(CYP3A4 的底物 ) 的血药浓度 导致 QTc 间隔时间延长和尖端扭转型室性心动过速 - 伊曲康唑 : 禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用 - 伏立康唑或泊沙康唑 : 降低他汀的剂量 药物说明书没有明确减量的方法, 许多医生选择他汀的剂量减半, 并且监测血脂的浓度 6-8 周 - 替代治疗 : 普伐他汀 当与伊曲康唑, 伏立康唑或泊沙康唑同时给药时, - CCB 的剂量需要降低, - 同时监测 CCB 药物浓度 禁止与伊曲康唑, 伏立康唑或泊沙康唑合用 Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842 854

降糖药物与抗真菌药物的相互作用 药物相互作用建议 香豆素类药物 ( 华法林 ) 氟康唑合用华法林延长凝血酶原事件, 发生出血性不良反应 ( 皮下淤血 胃肠道出血 血尿和黑便 ); 伏立康唑使华法林凝血酶原时间延长 93%; 当和伏立康唑或氟康唑同时给药时 : - 根据说明书调整华法令的剂量 - 同时监测凝血酶原时间 降糖药物 ( 磺脲类药物 ) 氟康唑延长 ( 氯磺丙脲 格列本脲 格列吡嗪 甲苯磺丁脲 ) 半衰期 ; 伏立康唑增高血药浓度, 引起低血糖症 ; 伊曲康唑合用口服降糖药, 曾出现过严重低血糖病例 ; 合用密切监测患者血糖水平

抗生素与抗真菌药物的相互作用 相互作用 建议或注解 大环内酯类抗生素 氟化喹诺酮类抗菌素 ( 左氧氟沙星 加替沙星 ) 氟康唑合用红霉素增加心脏毒性 (QT 间期延长 尖端扭转型室性心动过速 ) 的风险, 可能增加心脏猝死的风险 ; 克拉霉素和红霉素会增加伊曲康唑的血药浓度 ; 红霉素和阿奇霉素对伏立康唑的 Cmax 和 AUC 无明显影响 与氟康唑合用 : 延长 QT 间期, 有作用叠加导致威胁生命的尖端扭转型室速 (TdP) 的风险 有氟康唑与氟喹诺酮类合用发生尖端扭转型室速的个案报告 利福霉素 氟康唑 AUC (25%)T1/2 (20%); 伊曲康唑血药浓度 伏立康唑 AUC (96%)Cmax (93%) 泊沙康唑 AUC (49%) Cmax (43%) 避免合用 联合用药期间需谨慎监测 ECG 和电解质水平, 尤其是那些有潜在心功能不全的患者 适当提高氟康唑用药剂量, 不推荐和伊曲康唑同时给药 禁止与伏立康唑合用 避免与泊沙康唑合用 卡泊芬净稳态血药浓度建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.

抗生素的不良反应 毒性反应 变态反应 二重感染

毒性反应 神经精神系统 脑病 第八对脑神经损害 周围神经病变 神经肌肉接头阻滞 精神症状 肝脏毒性 : 四环素 酯化红霉素 利福平 异烟肼 酮康唑 肾脏毒性 : 氨基糖苷类 头孢唑啉 两性霉素 B 万古霉素 血液毒性 : 氯霉素 磺胺 氟喹诺酮类 头孢孟多 头孢哌酮

特殊情况下的抗菌药应用 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 1. 放心用, 按原治疗剂量阿奇霉素 氯霉素 多西环素 米诺环素 克林霉素 头孢哌酮 两性霉素 B 莫西沙星 伏立康唑片 伊曲康唑口服液 卡泊芬净 2. 可选用, 轻中度肾功能减退时无须减量, 重度减退时减少剂量红霉素 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 头孢曲松 SMZ+TMP* 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 甲硝唑 酮康唑 利奈唑烷 3. 小心用, 轻中重肾功能减退时均需减量应用青霉素 替卡西林 阿洛西林 庆大霉素 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 头孢呋辛 头孢西丁 头孢唑肟 头孢孟多 头孢噻肟 头孢他啶 拉氧头孢 氨曲南 头孢吡肟 亚胺培南 美洛培南 厄他倍南 阿昔洛韦 4. 不宜用, 确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用氨基糖苷类 万古霉素 替考拉宁 氟胞嘧啶氟康唑 利巴韦林 更昔洛韦 伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液

肝功能减退时抗菌药物的应用