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1 张力粤港澳中枢神经再生研究院

2 四 本体感觉系统 本体感受器 触觉 痛觉 牵涉痛 幻肢痛 两个健康志愿者初级体感皮层 S-I 代表不同手指区域示意图, 选自 Shoham et al (2001) J Neurosci 21:

3 感受器类型 表皮和表皮下机械感受器 温度感受器 痛觉感受器 粤港澳中枢神经再生研究院 4.1 不同种类的本体感受器 触觉小体 环层小体 C 机械感受器 冷感受器热感受器热痛觉感受器冷痛觉感受器 机械感受器热 - 机械感受器冷 - 机械感受器多模态感受器骨骼和肌肉机械感受器 初级肌束感受器次级肌束感受器高尔基腱器官关节小体器官拉伸敏感自由端 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p480) 触觉 疼痛 感受模态 温度 抚摸压力 ( 材质 ) 振动皮肤拉伸抚摸轻柔抚摸皮肤拉伸 剧烈刺痛灼烧疼痛冰冻疼痛慢性的灼烧疼痛 肢体位置肌肉长度和速率肌肉拉伸肌肉收缩关节角度过度牵拉

4 脂质层牵拉激活 粤港澳中枢神经再生研究院 4.2 机械门控离子通道的开启 外周机械感受器 ( 特化的离子通道 ) 包括三种不同激活模式 : 结构蛋白直接激活 由细胞膜双层脂质结构的直接牵拉导致离子通道开启 由相连的细胞结构蛋白生物力学作用引发离子通道形变开启 膜结构蛋白间接激活 由其它细胞结构蛋白的形变, 引发中间信号蛋白, 作用于离子通道, 诱发开启 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p481)

5 4.3 机械感受器的分类 感受器 分布 轴突直径 慢适应 1 快适应 1 慢适应 2 快适应 2 Merkel 细胞 触觉小体 Ruffini 末梢 环层小体 表皮汗腺顶端真皮乳头真皮真皮深层 传导速率最佳反应刺激 点刺激侧向运动皮肤拉伸振动 持续刺激适应 频率 最佳频率 持续放电 持续放电 快速刺激反应阈值 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p500)

6 RA1 和 SA1 感受器分布于表皮 - 真皮层, 具较小感受野 RA2 和 SA2 感受器分布于真皮内, 感受野较为广泛 粤港澳中枢神经再生研究院 4.4 机械感受器在皮肤的分布和感受野 表皮 慢适应 快适应 敏感度 触觉小体 真皮 Merkel 细胞 汗腺 Ruffini 末梢 Merkel 细胞 (SA1) 触觉小体 (RA1) 环层小体 外周神经束 Ruffini 末梢 (SA2) 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p500,p503) 环层小体 (RA2)

7 触觉小体 粤港澳中枢神经再生研究院 4.5 手足皮肤的四种机械感受器 环层小体 手 足皮肤具四种机械感受器 : 感受器感受野放电活动刺激 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p483) 触觉小体 (Meissner corpuscle) 由快适应神经 RA1 支配, 检测初始物体触碰或低频震动 Merkel 细胞由慢适应神经 SA1 支配, 检测压力大小, 感知物体材质 环层小体 (Pacinian corpuscle) 由 RA2 支配, 检测物体高频振动 Ruffini 末梢由 SA2 支配, 对皮肤拉伸敏感, 检测较大物体

8 压力 幅度阈值 粤港澳中枢神经再生研究院 4.6 机械感受器对触觉的不同反应模式 SA1(Merkel 细胞 ) 稳定放电频率和物体曲率正相关 ( 尖锐物体诱发高频放电 ) 曲率 放电频率 RA2 环层小体包括了结缔组织膜包裹的神经末梢, 其放电频率反映了振动频率 环层小体 振动检测阈值 结缔组织 轴突 人体感受阈值 RA2 纤维 稳定压力 正弦振动 神经传导阈值 动作电位 刺激 动作电位 刺激 触觉小体 RA1 环层小体 RA2 时间 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p507, p509) 振动频率 振动频率

9 4.7 脊髓神经对皮肤感受器的支配 皮区 (dermatome) 是指由单一脊髓背根神经支配的皮肤和皮下组织区域 全身 ( 面部除外 ) 分为脊髓的颈段 (Cervical,C1-C8), 胸段 ( Thoracic,T1-T12), 腰段 ( Lumbar,L1-L5) 和骶段 ( Sacral,S1-S5 ) 面部皮肤感受器由三叉神经 ( 颅神经 V) 支配 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p489)

10 4.8 身体各部分皮肤的触觉灵敏度 手指 身体各部分皮肤对于触觉的灵敏度不同 : 手掌 前臂 上臂肩部 胸部 前额面颊鼻子上唇 手指具备最为精细的触觉, 空间分辨率可达 2mm 手掌 脚趾等部位具有中等灵敏度, 解析率 10mm 左右 背部 腹部 躯干 手臂 腿等部位皮肤有低敏感度, 分辨率 40mm 大腿 皮肤的触觉敏感度亦可通过后天训练得到改善 ( 例如 : 盲文学习 ) 小腿 脚底 大拇趾 平均阈值 (mm) 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p505)

11 4.9 丘脑 - 体感皮质的传导通路 体感皮质位于顶叶, 分为三部分 : 初级体感皮质 (S-I), 包括 3a,3b,1 和 2 四个区域 次级体感皮质 (S-II) 位于外侧沟顶部 后顶叶区皮质 (PR), 包括 5,7,39 和 40 四个区域 丘脑主要向 3a,3b 区域投射 S-I 信息汇聚至 S-II 和 5 区 触觉信息传入 高级体感皮质 腹侧至中央颞叶区 背侧至额叶运动区 中央沟 体感皮质 中央沟 初级运动皮质 后顶叶 初级体感皮质 丘脑 外侧沟 丘脑 外侧沟 内囊 腹后上核腹后侧核 / 腹后中核 腹后上核 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p512)

12 初级体感皮层输入 粤港澳中枢神经再生研究院 4.10 初级体感皮质感受野 中央后沟 S-I 不同区域 (3a,3b,1,2) 分别接收不同感受器的输入信号 5 区 ( 后顶叶皮质 ) 在主动运动中活跃 前端 中央沟 后端 3a,3b 感受野较小,1,2,5 区域感受野较大 感受野 复杂触觉 主动触觉 皮肤 肌梭 本体感觉 深部组织 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p513)

13 4.11 初级体感皮层的拓扑分布 体感皮层各区域 (3a,3b,1,2) 均具有身体部位的拓扑分布 支配各区域的皮质面积和敏感程度 ( 感受器数目 ) 正相关 手指 (D5-D1) 占据了相当一部分皮质面积 各区域之间的分布相对面积存在差异 ( 反映了不同类型感受器在皮肤的差异化分布 ) 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p517)

14 4.12 次级体感皮层 S-II 对触觉的解读 远端 - 近端轴 运动敏感神经元 尺骨 - 径向轴 S-II 神经元对单一位点的触碰不会产生稳定反应 方向敏感神经元 朝向敏感神经元 S-II 包含不同种类神经元, 可对于各方向移动的探针产生特异性反应 运动敏感神经元对各方向的探针均有发放 方向敏感神经元对于尺骨 ( 小指 ) 方向的运动有强烈发放 朝向敏感神经元对于手指尺骨 - 径向的触碰有强烈发放

15 4.13 机械痛觉感受器 钝性探针 传入纤维 钝性压力不能引发痛觉感受器的反应 针刺 压力 尖锐针刺刺激 Aδ 神经纤维末梢的痛觉感受器, 短时间内产生强痛觉 ( 针刺样 ) 挤压局部皮肤可诱发较强的 Aδ 神经纤维活动 ( 频密放电 ) 挤压 齿状镊子挤压 多模态痛觉感受器在 C- 纤维支配下, 可对机械 热 化学等刺激产生长时间的灼烧样疼痛 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p485)

16 4.14 温度痛觉感受器 背根神经节中热敏感 TRP 通道 细胞外侧 瞬时受体电位 (TRP) 通道家族具六次跨膜结构, N 端和 C 端均位于胞内 细胞质 TRP 通道调控上游信号通路 温度范围 二磷酸磷脂酰肌醇 TRP 通道蛋白是由温度和化学配体共同调控 配体 ( 如缓激肽 BK) 通过其 GPCR 受体和 IP3 信号通路, 增进 TRP 通道敏感度 磷脂酶 三磷酸肌醇 蛋白激酶 C (via DG) 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p533)

17 4.15 痛觉感受器在脊髓背根支配 脊髓背角第 I II 层神经元接受 Aδ 和 C 神经纤维支配, 向丘脑投射 Aβ 纤维 ( 机械感受器 ) 通过第 V 层神经元向脑干和丘脑投射 痛觉感受器 脊髓输入 温度机械多模态 机械感受器 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p534) 至脑干 丘脑 至丘脑

18 4.16 炎症和局部疼痛 伤口 前列腺素舒缓激肽 至脊髓 受伤组织释放舒缓激肽和前列腺素, 从而激活痛觉感受器 伤口 初始扩散 继发扩散 激活的痛觉感受器诱发 P 物质和降钙素基因相关肽 (CGRP) 释放 P 物质诱发感觉末梢附近肥大细胞 (Mast cell) 去颗粒化从而释放组胺, 进一步激活痛觉感受 P 物质引起血浆外渗,CGRP 引起周围血管扩张, 从而导致组织水肿 组织水肿可能扩散至周围正常组织, 进一步释放舒缓激肽, 继发扩散性疼痛 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p540)

19 4.17 局部神经营养因子对痛觉调控 神经生长因子 炎症 肥大细胞 外部神经生长因子 配体 - 受体复合体逆向运输 增进脑源性神经营养因子 (BDNF) 表达 脊髓中 BDNF 释放, 增进神经元兴奋性 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p541)

20 至联合皮质 中央外侧核腹后侧核 桥脑 延髓 脊髓 丘脑 粤港澳中枢神经再生研究院 4.18 脊髓 - 丘脑 - 皮层的痛觉投射通路 脊髓丘脑束脊髓网状束脊髓中脑束 内囊 中央后回 ( 体感皮质 ) 丘脑投射神经元 下丘 中脑 脑桥网状结构 延髓网状结构 中脑网状结构上丘 导水管周围灰质 脊髓丘脑束是脊髓中最主要的痛觉上行 ( 传入 ) 通路, 源自脊髓背角第 I 和第 V 层神经元 轴突穿过脊髓本节段中线后投射至丘脑核团 丘脑网状束源自脊髓第 VII 和第 VIII 层神经元, 投射至对侧网状结构和丘脑 脊髓中脑束由脊髓第 I 和第 V 层神经元形成, 投射至中脑网状结构, 导水管周围灰质 (PAG) 和臂旁核 ( 杏仁核上游 ), 被认为和痛觉情绪调控相关 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p544)

21 补充材料 : 牵扯痛 内脏的痛觉感受器兴奋, 可能会被解读为身体其它部位的皮肤疼痛 例如心肌梗死可能表现为胸部 一侧上肢或是胃部疼痛 由于内脏痛觉感受器和皮肤痛觉感受器在脊髓背角汇聚投射至相同的中间神经元, 令大脑无法识别痛觉的真正来源 皮肤痛觉感受区 肠道损伤 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p535)

22 皮层对脊髓上行传导的感受区 粤港澳中枢神经再生研究院 补充材料 : 幻肢痛 正常 皮层在嘴唇触碰刺激中的激活 幻肢痛 原因 : 截肢手术中全麻情况下, 脊髓背角神经元仍然感受到术中疼痛, 从而诱发皮层神经元过度敏感, 术后出现自发疼痛 幻肢痛病人皮层痛觉感受区域出现异常扩大 解决方法 : 截肢术中同时使用全麻和局部麻醉, 从而阻断脊髓对痛觉的感受 口 正常 手臂手口 幻肢痛 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p543)

23 五 躯体运动系统调控 机体运动整合 肌肉和前庭感受 脊髓运动反射 皮层下运动支配神经通路 右利手健康志愿者使用身体不同部位进行文字书写 节选自 Raibert (1977) Motor Control and Learning by a State- Space Model

24 5.1 运动的三种类型 反射运动节律运动随意运动 诱发原因特定刺激刺激 / 特定目标达到特定目的 运动轨迹 固定 较为固定 ( 规律性 ) 不确定, 可随意 调控 意识支配 无需意识支配, 但也可有意识抑制 由意识调控, 但也可自主进行 由意识支配, 具习得性 复杂程度最简单基本较简单较为复杂 参与调控神经 脊髓感觉 - 运动神经回路 皮层以下脑区 ( 但也受皮层调节 ) 皮层及以下运动脑区 举例膝跳 吞咽反射行走 呼吸写字 弹琴

25 5.2 感觉 - 运动协调性和特定运动的执行 确定物体和手的相对身体位置 ( 视觉输入 ) 计算手运动的方位和距离 根据肌肉动力学确定关节移动轨迹 根据肌肉和关节力量确定目标转矩 定位手和杯子规划手的运动决定内在计划执行运动 运动规划逆向运动学逆向动力学 肘关节轨迹 肘关节转矩 肩关节轨迹 肩关节转矩 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p745)

26 运动皮质 粤港澳中枢神经再生研究院 5.3 运动调控中参与的结构 骨骼肌的运动由来自脊髓和脑干的运动神经元直接支配 基底节 小脑 运动神经元可直接接受局部感觉神经元传入信号的支配 脑干 脑干核团对于运动的发起和调控有关键性作用 来自运动皮质的神经元通过直接或间接投射调控运动神经元兴奋性 运动神经元 感觉神经元 小脑和基底节完成精细的运动 骨骼肌 节选自 Luo (2016) Principles of Neurobiology (p326)

27 5.3 运动调控中参与的结构 (cont.) 视觉信号 视皮层 运动皮层 小脑 脊髓小脑通路 传入信号 脑干 MLR: 中脑运动区 (Mesencephalic locomotor region) 视觉制导 脊髓运动系统 MRF: 内侧网状结构 (Medial reticular formation) 肢体运动 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p826)

28 5.4 肌肉组织中的本体感受器 感受电位 (mv) 牵拉 (μm) 牵拉敏感离子通道位于 ( 传入 ) 感觉神经末梢内, 并和细胞骨架 spectrin 蛋白连接 神经末梢膜电位去极化效应 ( 幅度 ) 和肌纤维运动位移及速率正相关 ( 保持恒定牵拉长度的肌纤维, 其神经末梢感受电位逐渐消退 ) 肌梭 感受电位 梭内肌纤维 包囊感觉末梢 传入轴突 离子通道 胞外区 胞内区 细胞骨架 感觉神经牵拉敏感通道 时间 (ms) 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p484)

29 颅骨 粤港澳中枢神经再生研究院 前庭神经 听神经 5.5 前庭位置感受器 前庭感受器位于内耳, 包括两个耳石器官 ( 球囊 椭圆囊 ) 和三个半规管结构 耳石器官通过毛细胞机械感受器探测线加速度, 半规管通过内淋巴液流动和毛细胞感受角加速度 耳石 球囊 耳石器官 椭圆囊 水平 后端 前端 壶腹 静止顶部 骨膜 耳蜗 半规管 壶腹 角加速度 旋转 直立静止重力后倾静止重力耳石 直立向前加速运动 惯性 节选自 Luo (2016) Principles of Neurobiology (p253) 内淋巴液

30 5.6 神经 - 肌肉接头 运动神经元动作电位诱发突触前乙酰胆碱 ( 神经递质 ) 的释放 突触后肌纤维表面乙酰胆碱受体激活, 诱发动作电位, 扩散至 T 管结构, 引发肌浆内钙离子释放, 诱发肌肉收缩 运动神经元 乙酰胆碱释放 乙酰胆碱受体激活 动作电位 动作电位扩散至 T 管 T 管 肌浆 肌肉细胞 T 管 肌原纤维 肌浆肌浆中钙离子释放 节选自 Luo (2016) Principles of Neurobiology (p328) 肌动蛋白和肌球蛋白相对滑动, 诱发肌肉收缩

31 5.7 运动神经元兴奋性对骨骼肌特性的影响 骨骼肌根据代谢特性可分为慢肌 ( 耐力型 ) 和快肌 ( 爆发型 ) 持续发放 动作电位模式 阶段发放 交叉支配处理 电刺激 由不同神经元支配, 并具备电生理特性 ( 持续发放或阶段性发放 ) 交换支配的运动神经元可改变骨骼肌特性 慢运动神经元 快运动神经元 慢运动神经元 快运动神经元 直接对肌肉的电刺激可以改变其特性 慢肌快肌 慢肌 ( 快速特征 ) 快肌 ( 慢速特征 ) 慢肌 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p1240) 快肌

32 多突触通路调节屈肌反射 ( 同时兴奋同侧屈肌和对侧伸肌 ) 粤港澳中枢神经再生研究院 表皮痛觉感受器 5.8 脊髓支配反射调节 单突触通路调节牵张反射 ( 肌肉本体感受器诱发肌肉收缩和拮抗肌舒张 ) 抑制性中间神经元 伸肌 屈肌 运动神经元激活 伸肌 Ia 传入神经 Ia 抑制性中间神经元运动神经元拮抗肌同名肌群协同肌 刺激侧腿收回 对侧腿支撑 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p793)

33 Ia 抑制性中间神经元皮质脊髓通路其它下行通路 Ia 传入纤维 粤港澳中枢神经再生研究院 5.9 脊髓中间神经元的调节作用 下行通路 Ia 抑制性中间神经元 运动神经元 Ia 抑制性中间神经元接收来自下行传导通路和感觉传入纤维的支配, 调节拮抗肌的收缩 Renshaw 细胞由肌肉上本体感受器兴奋, 进而产生抑制信号, 降低同一肌肉的兴奋性 ( 负反馈 ) 肌梭 屈肌 伸肌 屈肌 伸肌 Renshaw 细胞兴奋性同时受到下行传导通路影响, 并调节 Ia 抑制性中间神经元活动 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p798)

34 5.10 中脑运动区 MLR 对行走步态的调控 刺激 MLR 前端脑桥 后端脑桥 延髓 MLR 内侧网状结构 MLR 电刺激诱发内侧网状结构中间神经元兴奋, 其轴突经 VLF 下行至脊髓运动系统 去大脑 ( 皮层 ) 动物 MLR 电刺激强度和动物步态 ( 后肢运动频率 ) 呈正相关 脊髓 脊髓运动系统 结论 :MLR 是骨骼肌运动的发起位置 可在无皮层支配情况下调节随意运动 节选自 Kandel (2013) Principles of Neuroscience (p827)

以往癌症治疗方法的分布 诊断时 抗癌治疗 姑息治疗 死亡 今后癌症治疗方法应行分布 抗癌治疗 姑息治疗 诊断时 死亡 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤 释放降低痛阈物质孕郧尧运垣尧缘原匀栽尧缓激肽尧组胺等 痛感受器 皮肤尧内脏尧肌肉尧骨尧关节 粤原啄纤维疼痛 悦纤维 中枢 脊髓 丘脑 大脑 原发的尧尖刺样局限性疼痛 继发的尧烧灼样酸痛 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤

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