(Microsoft Word - \256\246\263\32525\244\275\265\267 PFS \244\244\244\345\252\251 \262\304\244G\252\251 \300\300__BoH final draft_for print.doc)

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1 恩博 TM 針筒裝注射劑 25 公絲衛署菌疫輸字第 號 本藥限由醫師使用 1. 產品名稱恩博針筒裝注射劑 25 公絲 2. 定性及定量組成每一針筒裝注射劑含有 25 公絲的 etanercept Etanercept 為人類腫瘤壞死因子接受體 p75fc 的融合蛋白質, 經由基因工程技術獲自中國黃金鼠卵巢 (CHO) 之哺乳表現系統 etanercept 是一個嵌合體蛋白質的二聚體, 是以基因工程融合細胞外人類腫瘤壞死因子接受體 -2 (TNFR2/p75) 的配位體結合部位至人類 IgG1 的 Fc 部位 恩博含有 934 個胺基酸, 分子量約為 150 kilodaltons 組成 etanercept 的 Fc 包含有 CH 2 CH 3 及鏈結部位, 但不包括 IgG1 之 CH 1 部分 恩博的活性以測量其中 TNFα- 調節 A375 細胞生長抑制能力作為標準 恩博的專一活性為 1.7x10 6 單位 / 公絲 賦形劑請見 劑型 劑型供注射用的溶液 該溶液為澄清 無色或淡黃色 ( 請見 6.5) 4. 臨床特性 4.1 適應症適用於對疾病緩解型抗風濕性藥物 ( 即 DMARDs, 包括 methotrexate) 無適當療效之成人活動性類風濕性關節炎 也適用於先前未使用 methotrexate 治療之成人中度至重度活動性類風濕性關節炎 這些病人的 X 光檢查顯示, 本品可以減緩疾病造成的關節結構性受損 亦適用於 methotrexate 治療無效或無法耐受的 4 歲以上兒童及青少年的活動性多關節幼年型慢性關節炎 尚未對 4 歲以下的兒童進行試驗 適用於對疾病緩解型抗風濕性藥物無療效之成人活動性與進行性乾癬性關節炎 治療活動性僵直性脊椎炎 適用於對其他全身性治療 ( 包括 cyclosporine methotrexate 或光化療法 (PUVA)) 無效 有禁忌或無法耐受之中度至重度乾癬成人患者 ( 見 5.1 節 ) 適用於對其他全身性治療或光化療法無法有效控制或無法耐受之 8 歲以上兒童及青少年的重度乾癬 4.2 用法用量恩博的治療應在有經驗的專科醫師監督下進行對類風濕性關節炎 幼年型慢性關節炎 乾癬性關節炎 僵直性脊椎炎 乾癬或幼年乾癬之診斷及治療 成人 (18-64 歲 ) 類風濕性關節炎恩博的建議劑量為每次 25 公絲, 每週二次 亦可以每週給予一次 50 公絲的方式治療, 同樣具有可靠的療效與安全性 ( 見 5.1 節 ) 1

2 乾癬性關節炎與僵直性脊椎炎恩博的建議劑量為 25 公絲, 每週二次 也可以每週給予一次 50 公絲的方式治療 乾癬恩博的建議劑量為 25 公絲, 每週二次, 但亦可每週給予一次 50 公絲的方式治療 亦可選擇先以每週兩次給予 50 公絲, 持續給予達 12 週後, 再調整為 25 公絲, 每週二次, 或每週給予一次 50 公絲的方式治療 應持續 ( 最多 24 週 ) 恩博的治療以達到症狀緩解 若病人使用 12 週後對藥物沒有反應則應停藥 如以恩博再度治療, 應遵照上述之用法用量治療 其劑量應為 25 公絲, 每週兩次, 但亦可每週給予一次 50 公絲的方式治療 老年病患 ( 65 歲 ) 無需調整劑量 用法用量與 歲成人相同 兒童及青少年此劑型的恩博為一單次使用針筒, 適用於體重 62.5 公斤或以上的病患 另有凍晶注射劑小瓶 ( 調配後濃度為 25 公絲 / 毫升 ), 適用於所需劑量小於 25 公絲的病患使用 幼年型慢性關節炎 (4 歲以上 ) 溶解 25 公絲恩博於 1 毫升注射用水後, 投與 0.4 公絲 / 公斤的劑量 ( 每次最大劑量為 25 公絲 ), 每週二次, 皮下注射, 劑量間之投藥間隔為 3-4 天 幼年乾癬 (8 歲以上 ) 投與 0.8 公絲 / 公斤的劑量 ( 每次最大劑量為 50 公絲 ), 每週一次, 至多 24 週 如果病患使用 12 週後對藥物沒有反應, 則應停藥 如以恩博再度治療, 應遵照上述之用法用量治療 其劑量應為 0.8 公絲 / 公斤的劑量 ( 每次最大劑量為 50 公絲 ), 每週一次 腎臟及肝臟功能受損病患無需調整劑量 4.3 禁忌 禁忌對本藥中的活性成分或任何賦形劑過敏者 敗血症或有敗血症危險者危險者 恩博的治療不可用於有活動性感染 ( 包括慢性及局部感染 ) 的病人 4.4 特別警語與注意事項感染在開始接受恩博治療前 治療期間及治療後治療期間及治療後, 都應為病人進行感染症的篩選 ;etanercept 的平均排除半衰期約為 70 小時 ( 範圍為 小時不等 ) 使用恩博曾發生嚴重的感染 敗血症敗血症 結核病結核病 或其他伺機性傳染的疾病 ( 參見 4.8) ) 這些感染有可能危及生命 接受恩博治療的病人如果發生新的感染, 應予以嚴密的監測 如果病人發生嚴重的感染, 應中止恩博治療 醫師在考慮使用恩博於有復發性或慢性感染病史醫師在考慮使用恩博於有復發性或慢性感染病史 容易感染的病人 ( 如血糖失控或不易控制的糖尿病人 ) 時, 應特別小心 2

3 結核病曾有病人使用恩博後感染包括栗粒狀結核病及病灶在肺部以外的結核病 所有病人在接受恩博治療前都應先進行活躍型與非活型與非活躍型 ( 潛伏性 ) 結核病的篩檢, 這項評估的內容包括個人的結核病詳細病史 可能的接觸病史可能的接觸病史 過去及 / 或現在接受免疫抑制劑治療的經過等, 並建議病人應先接受適當的結核病篩選檢查, 例如結核菌素皮膚測試及胸部 X 光檢查 ( 依病人生活所在當地衛生主管機關建議當地衛生主管機關建議決定是否所有的病人都要安排完整的結核決定是否所有的病人都要安排完整的結核病篩檢檢病篩檢檢查 ) 接受結核菌素皮膚篩檢時, 可能會出現偽陰性的結果, 尤其發生於有嚴重疾病或免疫機能不全的病人 恩博禁止使用於活躍型結核病人 ; 非活躍型 ( 潛伏性結核病人 ) 則應在開始恩博療程前, 先接受經衛生衛生主管機關認可的抗結核病藥物治療, 以控制其非活躍型結核病, 並對於結核病人使用恩博的利弊, 應先進行審慎的評估 病人在使用恩博治療期間, 若有出現疑似結核病病徵時 ( 例如持續性咳嗽 體力耗損 / 體重減輕 輕微的發燒等輕微的發燒等 ), 這些病人都應立即尋求醫療協助 B 型肝炎病毒活化曾有慢性 B 型肝炎帶原者在接受恩博等 TNF 拮抗劑治療期間, 發生 B 型肝炎病毒 (HBV) 活化的案例報告 因此有感染 B 型肝炎病毒風險的病人於接受恩博治療前, 應先接受 B 型肝炎病毒的篩檢, 確認 B 型肝炎的感染狀態 以恩博治療 B 型肝炎帶原者時, 應謹慎留意病人的狀況, 包括 B 型肝炎病毒活化的症狀與徵兆, 需要時, 應採取採取適當的治療適當的治療措施措施 C 型肝炎的惡化曾有 C 型肝炎病人接受恩博治療時, 發生 C 型肝炎病情惡情惡化的案例報告化的案例報告 恩博與 anakinra 合併治療相較於單獨單獨使用, 恩博與 anakinra 併用會用會增加增加嚴重感染與嚴重感染與嗜中性中性白血球減少症的減少症的風險 兩種兩種藥物的結合臨床臨床上未顯示增加上未顯示增加療效, 所以不建議併用恩博與 anakinra( 參見 4.5 與 4.8 節 ) 過敏反應常見與恩博治療的過敏見與恩博治療的過敏反應報告, 包括血管性水腫水腫 蕁麻疹蕁麻疹以及其他嚴重以及其他嚴重反應 如果發生任何過敏反應, 應立刻中止恩博的治療並中止恩博的治療並給予適當予適當處置處置 預先充填充填的注的注射針筒之針頭蓋含射針筒之針頭蓋含有乳膠 ( 乾燥的天然橡膠 ), 當配製配製者或恩博使用者者或恩博使用者已知已知或可能為橡膠橡膠過敏患者時, 會引起引起過敏過敏反應 免疫抑制因為 TNF 可調節調節發炎及細發炎及細胞免疫免疫反應, 所以包括恩博在內的抗 TNF 治療, 可能會影響宿影響宿主對抗感染及惡性腫瘤的作用 在一個 49 位接受恩博治療接受恩博治療類風濕類風濕性關性關節炎病人的臨床炎病人的臨床實驗實驗中, 並未發現延遲延遲性過敏抑制性過敏抑制 免疫免疫球蛋白濃度球蛋白濃度抑制或抑制或一系列反一系列反應細應細胞族群改變胞族群改變的證據證據 二位幼年型慢性關年型慢性關節炎的病人曾發生炎的病人曾發生水痘水痘感染及感染及無菌性菌性腦膜腦膜炎症狀, 現已治癒且無癒且無後遺症 高度暴露於水痘水痘病毒的病人應病毒的病人應暫時停止恩博的治療, 並應給予水痘水痘帶狀帶狀泡疹泡疹免疫免疫蛋白之預防蛋白之預防性治療 尚未評估恩博使用於免疫抑制或慢性感染病人的安全性及有評估恩博使用於免疫抑制或慢性感染病人的安全性及有效性 惡性腫瘤腫瘤及淋巴淋巴組織增織增生疾病在恩博上市上市期間, 已有各種各種不同的惡性腫瘤 ( 包括乳癌乳癌 肺癌與淋巴癌 ) 之案例案例報告 ( 參見節 ) 在 TNF 拮抗劑的對照性臨床試性臨床試驗中, 接受 TNF 拮抗劑治療並出現抗劑治療並出現淋巴癌淋巴癌的發生發生率高於對於對照 參見 4.8 3

4 組 但實際上實際上淋巴癌淋巴癌的發的發生率極率極少, 且對照組的組的追蹤追蹤期相對較短較短 此外, 由於類風濕類風濕性關性關節炎屬於慢性於慢性高度高度活動性的發炎疾病, 這類病人原本病人原本就屬就屬於淋巴癌淋巴癌的高危險危險群, 亦增加了分析這類病人罹患淋巴癌淋巴癌病因的病因的困難度困難度 依目前對 TNF 拮抗劑特性的了解, 亦不能排除病人接受 TNF 拮抗劑治療可能增加罹增加罹患淋巴癌淋巴癌或其他或其他惡性腫瘤腫瘤的風險 疫苗接種活體疫苗不可與恩博不可與恩博併用 目前尚無尚無接受恩博治療的病人在接受活接受恩博治療的病人在接受活體疫苗接種後造成二次二次傳播感染的數據數據 必要時, 建議幼年型慢性關年型慢性關節炎病人在接受治療前, 應依據現行現行預防預防接種的基準, 完成當時所需之需之所有免疫接所有免疫接種 在一項共有 184 位乾癬性關性關節炎病人參與的炎病人參與的雙盲雙盲對照性隨機臨床試驗中, 以恩博治療第 4 週時, 同時給予病人接予病人接種一種一劑多價多價性的肺炎性的肺炎鏈球菌多醣類多醣類疫苗 在這試在這試驗中, 大部分部分乾癬乾癬性關性關節炎病人接受恩博治療的病人 B 細胞都能對肺炎都能對肺炎鏈球菌多醣類疫苗產生有產生有效的免疫的免疫反應, 但相對未接受接受恩博恩博治療的病人, 接受恩博恩博治療的病人產生的整體免疫效價稍效價稍微偏低, 另有少有少數病人的病人的效價效價則比未比未接受接受恩博恩博治療治療的病人的病人高出 2 倍 目前仍不清楚這項臨床試驗代表驗代表的意的意義 自體抗體的形成恩博治療可能會造成自體免疫抗體的產生 ( 見 4.8 節 ) 血液性反應以恩博治療的病人曾發生罕見的全血見的全血球減少症及非減少症及非常罕常罕有再生不生不良性貧血, 有些甚至甚至因而死亡 因此使用恩博於先前曾患有血使用恩博於先前曾患有血液性失性失調的病人, 應特別小心 應告應告知所有的病人, 在以恩博治療期間, 如果發生血液性失性失調或感染的徵或感染的徵兆與症狀 ( 例如 : 持續發燒 喉嚨痛喉嚨痛 淤傷淤傷 出血及臉色蒼白 ) 應立即就醫, 並應立即對這些病人進行緊急緊急檢測, 包括全血球數目 ; 如果確認有血液性失性失調現象, 應中止的恩博治療 中樞神樞神經系統系統失調罕見在以恩博治療的病人發生中見在以恩博治療的病人發生中樞神樞神經去經去髓鞘髓鞘性失性失調的案例案例報告 ( 見 4.8 節 ) 雖然目雖然目前尚未尚未進行臨床試驗用以評估恩博對於用以評估恩博對於多發性發性硬化病人的化病人的影響, 但是其他 TNF 拮抗劑作用於用於多發性發性硬化病人的臨床試的臨床試驗結果結果顯示, 會增加增加疾病的活性疾病的活性 因此建議在開立建議在開立處方處方於曾患有或於曾患有或最近最近發生中發生中樞去髓鞘症狀的病患時, 應小心評估其風險及險及效益效益 併用治療以類風濕類風濕性關性關節炎病人為對炎病人為對照組之二之二年期臨床試年期臨床試驗, 恩博與 methotrexate 合併治療治療並無預無預期外的安全性發現, 且恩博與 methotrexate 合併使用的安全性使用的安全性資料資料與單獨單獨使用恩博使用恩博 methotrexate 的試驗報告報告相似 兩者合併合併使用的安全性評估使用的安全性評估長期試期試驗則持續進行中則持續進行中 目前尚未尚未建立恩博建立恩博併用其他疾病疾病緩解緩解型抗型抗風濕風濕性藥物性藥物之長之長期安全性期安全性資料資料 尚無恩博與其他全恩博與其他全身性治療或光性治療或光照治療治療併用於治療用於治療乾癬乾癬之長之長期安全性期安全性資料資料 腎臟及肝臟功能受損病患依據藥動藥動學資料 ( 見 5.2 節 ), 對於腎臟或肝臟功能不良的病人的病人無需調無需調整劑量整劑量 對於這些病人的臨床上使用經使用經驗目驗目前仍有限 充血性心臟衰血性心臟衰竭對於有充血性心臟衰血性心臟衰竭的病人, 醫師應小心使用恩博 有病人使用恩博後發生有病人使用恩博後發生充血性心臟衰血性心臟衰竭 (congestive heart failure) 惡化的化的上市上市後案例案例報告 ( 包含具含具有與不有與不具有鑑別誘發因發因子 ) 兩個大型臨 4

5 床實驗實驗評估恩博使用於治療評估恩博使用於治療充血性心臟衰血性心臟衰竭, 因不具功效而提效而提前終止 雖然雖然試驗沒驗沒有結果, 但其中一份資料一份資料建議, 恩博的治療可能對充血性心臟衰血性心臟衰竭的病人的病人有惡化的化的傾向傾向 韋格氏肉芽腫 (Wegener s Granulomatosis) 在一項臨床對項臨床對照試驗中, 有 89 位病人除病人除了以標準標準療程 ( 包括以皮質類固醇質類固醇及 cyclophosphamide 或 methotrexate 等藥物 ) 治療外, 並再接受恩博治療, 平均療程為 25 個月 ; 研究結果結果顯示顯示恩博對韋格氏肉芽腫韋格氏肉芽腫並不並不具有療有療效 ; 此外, 病人接受恩博治療而發生發生各種各種非皮膚性非皮膚性惡性腫瘤腫瘤的的機率明顯高於對於對照組 因此不建議不建議罹患韋格韋格氏肉芽腫肉芽腫的病人接受恩博治療的病人接受恩博治療 4.5 與其他藥品與劑型之交互作之交互作用恩博與 anakinra 合併治療相較於恩博或 anakinra 單獨使用, 兩者併用會用會增加增加嚴重感染的嚴重感染的風險 ( 歷史資料 ) 此外, 一雙盲 安慰劑對劑對照組 以目前正接受 methotrexate 治療的病人為試驗對象, 結果顯示, 恩博或 anakinra 兩者併用會用會比單獨單獨使用恩博使用恩博增加增加嚴重感染 (7%) 與嗜中性中性白血球減少症的減少症的風險 ( 見 4.4 與 4.8 節 ) 併用兩種兩種藥物在臨床藥物在臨床上未顯示增加上未顯示增加療效, 所以不建議恩博與 anakinra 併用 恩博與 sulfasalazine 合併治療臨床試驗中的病人若中的病人若已接受接受基本的 sulfasalazine 療程治療時, 若再加上再加上恩博恩博合併合併治療, 平均白血球數球數量會量會明顯低明顯低於僅接受 sulfasalazine 或恩博治療的病人 目前仍不清楚清楚這個現這個現象的臨床意義 無交互作用臨床實驗觀察實驗觀察結果結果顯示, 恩博與糖皮質激質激素類 (glucocorticoids) 水楊酸類 (salicylates) 及非類固醇類抗發炎劑 (NSAIDs) 麻醉麻醉劑及 methotrexate 不具交互作具交互作用 疫苗接種的建議的建議請參見 4.4 節 恩博與 digoxin 或 warfarin 併用時, 並沒有顯著顯著的臨床藥物動力的臨床藥物動力學交互作學交互作用 4.6 懷孕與哺乳目前尚未尚未有恩博使用於有恩博使用於懷孕婦女懷孕婦女的研究研究 在大鼠及兔子的發的發育毒性毒性實驗實驗中, 並未發現 etanercept 傷害大鼠胎鼠胎兒或新生兒的兒或新生兒的證據證據 Etanercept 對分娩前後的毒性, 以及對生殖力與力與一般生育力的力的作用, 目前並前並無臨床前臨床前實驗數據實驗數據 因此不建議使用恩博於不建議使用恩博於懷孕婦女, 並應告知育齡育齡婦女於治療期間不可於治療期間不可懷孕懷孕 使用於哺乳哺乳期間的期間的婦女目前尚未知 etanercept 是否會分泌於人於人類乳類乳汁中 由於免疫於免疫球蛋白 ( 常見於見於許多醫藥品 ) 會分泌於人類乳類乳汁中, 因此欲使用恩博於使用恩博於哺乳哺乳期間的期間的婦女婦女時, 應考量是否停止哺乳哺乳或停藥 4.7 對開車及操作機器能力的能力的影響目前尚未尚未進行是否進行是否影響影響開車及操作機器能力的能力的研究研究 4.8 不良反良反應曾以 2,680 位類風濕性關性關節炎的病人進行炎的病人進行雙盲雙盲 開放設計放設計的臨床的臨床實驗, 包括二個以安個以安慰劑為對照組的試組的試驗 (349 位病人接受恩博治療及 152 位接受安接受安慰劑 ), 以及兩個活性對個活性對照組試組試驗 一個以 methotrexate 治療為活性對照組並與恩博組組並與恩博組比較比較的實驗 (415 位病人接受恩博治療及 217 位接受 methotrexate 治療 ), 與另一另一個比較比較使用恩博 (223 位病人 ) methotrexate(228 位病人 ) 以及合併使用恩博與 methotrexate(231 位病人 ) 的活性對照組試組試驗 由於不於不良反良反應而中止治療的病 5

6 人比例在恩博組與安例在恩博組與安慰劑組劑組相同相同 但在第一第一個活性藥品的對個活性藥品的對照實驗照實驗中,methotrexate 組 (10%) 退出試出試驗的比例明顯較明顯較恩博組為恩博組為高 (5%) 在第二第二個為期個為期二年活性藥品的對年活性藥品的對照實驗照實驗中, 因發生不良反應而中止治療的病人中止治療的病人比例皆相似 : 恩博組 (16%), ),methotrexate 組 (21%) 合併合併使用恩博與 methotrexate 組 (17%) 此外, 有 240 位參與的 2 個雙盲雙盲對照試驗與一個開個開放性延長試驗的乾癬乾癬性關性關節炎病人進行恩博的療炎病人進行恩博的療效研究效研究 此外, 有 508 位僵直僵直性脊椎脊椎炎病人參與 3 個恩博的雙盲雙盲對照控制試控制試驗 已有 1,180 位乾癬病患在參與 4 個六個月期間的期間的雙盲雙盲對照恩博試恩博試驗 在雙盲雙盲臨床試臨床試驗中, 恩博組與安慰劑組劑組比較, 注射部位反位反應為接受恩博治療病人應為接受恩博治療病人最常最常見的不見的不良反應 在類風濕類風濕性關性關節炎病人以安炎病人以安慰劑治療的控制試劑治療的控制試驗中, 恩博組發生嚴重不良反良反應的應的頻率為 349 位病人的 4%, 相較於安於安慰劑組 152 位病人的 5% 在第一第一個活性控制試個活性控制試驗中, 嚴重不良反應的發生率, 與 Methotrexate 組 217 位病人的 8% 比較, 恩博組則為 415 位病人的 6% 在第二個為期二年活性藥物的控制試年活性藥物的控制試驗中, 三個族群族群的嚴重不的嚴重不良反良反應發生應發生率相近 ( 恩博組 16% methotrexate 組 15% 合併合併使用恩博與 methotrexate 組 17%) ) 在乾癬乾癬病人的安病人的安慰劑對劑對照組試驗中, 相較於安於安慰劑組 460 位病人的 1.5%, 恩博組發生嚴重不良反良反應的應的頻率為 1,029 位病人的 1.2% 下方不良反良反應列表列表是根據成人臨床試成人臨床試驗與上市上市後研究研究 在器官器官系統系統分類中, 不良反良反應列於發生於發生頻率 ( 發生不良反良反應的病人應的病人數量 ) 之後, 並且使用使用下列名稱分類 : 極常見 (>1/10); 常見 (>1/100,<1/10); 少見 (>1/1000,<1/100); 罕見 (> 1/10,000,<1/1000); 極罕見 (<1/10,000); 未知 ( 由臨床試臨床試驗結果結果無法預估 ) 感染與侵染極常見 : 感染 ( 包括上呼吸道呼吸道感染感染 支氣支氣管炎管炎 膀胱膀胱炎 皮膚感染 )* 少見 : 嚴重感染 ( 包括肺炎 蜂窩蜂窩性組性組織炎 細菌性關細菌性關節炎 敗血症 )* 罕見 : 結核病血液與淋巴系統淋巴系統疾病 : 少見 : 血小板減少症罕見 : 貧血 白血球過低 嗜中性中性白血球低球低下 全血全血球減少症 * 極罕見 : 再生不生不良性貧血 * 免疫系統系統疾病 : 常見 : 過敏反應 ( 見皮膚與皮下組織疾病 ), 自體抗體形成 * 罕見 : 嚴重的過敏 / 類過敏性過敏性反應 ( 包括血管性水腫水腫與支氣支氣管痙攣 ) 未知 : 巨噬細胞活化活化症候群 * 抗嗜中性中性白血球細胞質胞質抗體血管炎神經系統系統疾病 : 罕見 : 癲癇 中樞神樞神經去經去髓鞘髓鞘症狀, 疑似多發性發性硬化症或局部去化症或局部去髓鞘髓鞘症狀例如症狀例如視神經炎與經炎與橫貫性脊髓炎 (transverse myelitis)( 見 4.4 節 ) 呼吸 胸腔與縱隔縱隔膜疾病 : 少見 : 間質性肺部疾病 ( 包括肺炎及肺纖維纖維化 )* 肝膽系統系統疾病 : 罕見 : 肝臟酵素升高皮膚與皮下組織疾病常見 : 搔癢少見 : 血管性水腫水腫 蕁麻疹蕁麻疹 皮疹 乾癬乾癬狀皮狀皮疹 乾癬 ( 包括新發生和膿和膿包, 主要在手掌手掌及腳掌 ) 罕見 : 皮膚血管炎 ( 包括白血球分裂性脈管炎 (Leukocytoclastic vasculitis)) 史蒂芬強森症候群 (Stevens-Johnson Syndrome) 多形性形性紅斑極罕見 : 毒皮症 (Toxic epidermal necrolysis) 肌肉骨骼骨骼 結締組織與骨骼骨骼疾病罕見 : 亞急性紅斑性狼瘡狼瘡症 盤型狼瘡狼瘡 類紅斑性狼瘡狼瘡症狀一般疾病與注疾病與注射部位狀態 : 極常見 : 注射部位反位反應 ( 包括出血 瘀傷 紅斑紅斑 搔癢搔癢 疼痛 腫大 )* 常見 : 發燒心臟疾病 : 6

7 有鬱血性心臟衰血性心臟衰竭惡竭惡化的報告 ( 見 4.4 節 ) * 見下方附加資加資訊附加資加資訊嚴重不良反良反應恩博在針對類風濕類風濕性關性關節炎 乾癬乾癬性關性關節炎 僵直僵直性脊椎脊椎炎與炎與乾癬病人病人之安慰劑對劑對照組 以活性藥品對照 開放性標籤試驗中, 嚴重不良反良反應的報告包括應的報告包括惡性瘤 ( 見下方 ) 氣喘氣喘 感染 ( 參看後面之說明 ) 心臟衰心臟衰竭 心肌梗塞肌梗塞 心肌缺肌缺血 胸痛 昏厥昏厥 腦缺血 高血壓 低血壓 膽囊膽囊炎 胰臟炎臟炎 腸胃腸胃出血出血 滑囊滑囊炎 神經混亂混亂 抑鬱症 呼吸呼吸困難困難 癒合癒合異常 腎功能不全 腎臟腎臟鈣化 深部靜脈栓塞靜脈栓塞 肺栓塞栓塞 膜狀腎狀腎絲球腎病腎病 多發性發性肌炎 血栓靜脈栓靜脈炎 肝臟損害 白血球減少症減少症 輕度癱瘓癱瘓 皮膚感皮膚感覺異覺異常 眩暈眩暈 過敏性肺過敏性肺泡炎 血管性血管性水腫水腫 鞏膜炎 骨折骨折 淋巴淋巴腺病變 潰瘍潰瘍性結性結腸炎 腸阻塞腸阻塞 嗜伊紅伊紅性白血球增多球增多 血尿血尿 類肉瘤類肉瘤症 惡性腫瘤以恩博治療 6 年 4,114 位類風濕性關性關節炎病人臨床炎病人臨床實驗實驗中, 觀察到 129 個新發生的不生的不同形式惡性瘤病例 ( 包括在二年活性對年活性對照試驗中,231 位以恩博以恩博合併 methotrexate 治療的病人 ) 這個這個觀察到的比例與發生例與發生率與一般人罹患惡性腫瘤腫瘤的比例相當 在共有 351 位僵直僵直性脊椎脊椎炎病人參與二項為期項為期超過二年的臨床試年的臨床試驗, 其中有 6 位接受恩博治療的病人在治療期間發生接受恩博治療的病人在治療期間發生惡性腫瘤腫瘤 1,261 位參與恩博治療 ( 最久達 15 個月 ) 的乾癬乾癬病人進行的病人進行的雙盲雙盲 安慰劑對劑對照組試組試驗中, 有 23 個惡性瘤病例的報告病例的報告 5,996 位參與恩博治療的參與恩博治療的類風濕類風濕性關性關節炎 乾癬乾癬性關性關節炎 僵直僵直性脊椎脊椎炎與炎與乾癬乾癬病患病患之臨床試臨床試驗中, 有 15 個淋巴瘤淋巴瘤病例的報告病例的報告 在恩博上市上市期間, 已有多種惡種惡性腫瘤 ( 包括乳癌乳癌 肺癌與淋巴瘤 ) 之案例案例報告 ( 見 4.4 節 ) 注射部位反位反應相較於安於安慰劑組, 接受恩博治療的風濕風濕病患者注病患者注射部位反位反應的發生應的發生率較高 (36% 對 9%) 注射部位反應一般都發生在都發生在第一第一個月, 平均期間為 3 至 5 天 大多數大多數接受恩博治療組病人的注接受恩博治療組病人的注射部位反應並應並無需無需接受治療, 需要接受治療的病人則要接受治療的病人則多數多數接受皮接受皮質類固醇質類固醇或口服口服抗組抗組織胺治療治療 另外, 某些病人發生些病人發生回憶回憶性注性注射部位反位反應, 即前次注射部位與最近一次最近一次注射部位同位同時發時發生皮膚生皮膚反應 這些這些反應一般是暫時性的, 治療期間亦不會不會再發 在前 12 個月的控制試的控制試驗治療期間, 相較於安於安慰劑組 5.2%, 接受恩博治療的乾癬乾癬患者注患者注射部位反應的發生應的發生率約為 14.5% 嚴重感染在以安慰劑為對劑為對照組的組的實驗顯示, 嚴重不良反良反應 ( 致命的命的 具生命危險性的生命危險性的 需住院住院治療或治療或靜脈注射抗生素治療者 ) 的發生率並未增加未增加 在以恩博治療 48 個月的類風濕類風濕性關性關節炎病人中, 嚴重感染症的發生率為 6.3%, 這些包括膿腫 ( 發生在不同部位 ) 菌血症菌血症 支氣支氣管炎管炎 滑囊滑囊炎 蜂窩性組織炎 膽囊膽囊炎 腹瀉腹瀉 憩室憩室炎 心內心內膜炎 ( 疑似 ) 腸胃炎 B 型肝炎 帶狀帶狀泡疹泡疹 腿部潰瘍 口腔口腔感染感染 骨髓炎 耳炎 腹膜炎 肺炎肺炎 腎盂腎炎腎炎 敗血症敗血症 敗血性關敗血性關節炎 鼻竇鼻竇炎 皮膚感染 皮膚皮膚潰瘍潰瘍 泌尿道感染感染 血管炎及血管炎及傷口感染感染 在此 2 年期活性控制試驗中, 不論是單獨使用恩博使用恩博 單獨單獨使用 methotrexate 或兩者合併合併使用, 其發生嚴重感染的比例皆相近相近 然而並不能排除恩博與 methotrexate 合併使用與感染使用與感染率增加率增加的相關性關性 在一個至多 24 週 安慰劑組對劑組對照的臨床試的臨床試驗顯示, 接受恩博組與安慰劑組劑組乾癬乾癬病人發生感染的比例並例並沒有差異差異 發生於恩博治療病人的嚴重感染包括發生於恩博治療病人的嚴重感染包括蜂窩蜂窩性組性組織炎 腸胃腸胃炎 肺炎肺炎 膽囊炎 骨髓炎 胃炎 闌尾闌尾炎 鏈球鏈球菌所菌所導致導致的筋膜炎 肌炎 敗血性敗血性休克休克 憩室憩室炎與膿瘍膿瘍 在 7

8 一項治療項治療乾癬乾癬性關性關節炎的雙盲雙盲開放性試性試驗中, 僅有一位一位接受恩博治療的病人發生嚴重的感染症 ( 肺炎 ) 使用恩博期間亦有嚴重與有嚴重與致死感染的報告感染的報告 所報所報導的病原體包括細菌的病原體包括細菌 分枝桿枝桿菌 ( 包括結核菌 ) 病毒與病毒與真菌 某些已有其他疾病的病人 ( 糖尿病 鬱血性心臟衰血性心臟衰竭 進行性或慢性感染病史 ), 再加上他們本身的類風濕類風濕性關性關節炎, 在開始恩博治療的幾個星期內期內就發生嚴重不發生嚴重不良反良反應 ( 見 4.4 節 ) 恩博治療可能會恩博治療可能會增加已具增加已具有敗血病症病人的有敗血病症病人的死亡率死亡率 自體抗體在多時間時間點測量病人的血測量病人的血清樣本中的本中的自體抗體體抗體 評估評估類風濕類風濕性關性關節炎病人的抗核抗體 (antinuclear antibody; ANA), 新產生的陽性 ANA ( 1:40) 之病人病人百分比, 恩博治療組的病人 (11%) 較安慰劑組 (5%) 為高 產生新的產生新的陽性抗性抗雙股螺旋 DNA 抗體的病人百分比也較高 ( 利用放射免疫分免疫分析法測法測得恩博治療組為 15%, 安慰劑組為 4%; 以 Crithidia luculiae 分析法測法測得恩博治療組為 3%, 而安慰劑組為劑組為零 ) 與安與安慰劑組劑組比較, 恩博治療組產生抗 cardiolipin 抗體的增加比例相似 恩博恩博長期治療對免疫疾病的期治療對免疫疾病的影響目影響目前尚未知尚未知 有病人 ( 包括類風濕類風濕因子陽性的病人 ) 罹患其他與患其他與類狼瘡狼瘡症狀症狀相關的關的自體抗體或體抗體或紅疹 ( 經由臨床表現與活體組現與活體組織顯示織顯示有亞急性狼瘡狼瘡或盤型狼瘡存狼瘡存在 ) 的少數報告報告 全血球減少減少症與症與再生不生不良性貧血有罹患全血患全血球減少症與減少症與再生不生不良性貧血, 甚至因而死亡而死亡的上市上市後案例案例報告 ( 見 4.4 節 ) 間質性肺部疾病有罹患間患間質性肺部疾病 ( 包括肺炎和肺纖維纖維化 ), 甚至因而死亡而死亡的上市上市後案例報告後案例報告 實驗室評估報告根據臨床臨床研究研究的結的結論, 除了小心的小心的給予病人醫予病人醫學處置學處置與監測外, 通常不需特別的特別的實驗實驗室評估評估 恩博與 anakinra 合併治療相較於單獨單獨使用恩博, 兩者併用的用的研究顯示研究顯示會增加增加嚴重感染的嚴重感染的風險,2% 的病人 (3/139) 罹患嗜中性中性白血球減少症 ( 絕對嗜中性中性白血球數 (absolute neutrophil count)< 1000 /mm 3 ) 有一病人在嗜中性中性白血球減少減少情況情況下罹患蜂窩蜂窩性組性組織炎, 並於住院住院治療後治療後痊癒 在幼年型慢性關年型慢性關節炎病童的不炎病童的不良反良反應一般而言, 不良反良反應在應在幼年型慢性關年型慢性關節炎兒童的發生兒童的發生率及形及形式與成人與成人相似 下列的段落將討論兒童與成人或其他特殊狀況下的差異差異 在一個以 2 至 18 歲幼年型慢性關年型慢性關節炎病人的臨床炎病人的臨床實驗實驗報告中, 所發生的感染型式通式通常是輕微是輕微至中度的, 並與一般門診般門診的小兒的小兒科病人病人所常見的見的具一具一致性 所發生的嚴重不所發生的嚴重不良反良反應包括應包括水痘 ( 具有治療後無後遺症的症的無菌性菌性腦膜腦膜炎徵炎徵候症狀 )( 見 4.4 節 ) 闌尾闌尾炎 腸胃腸胃炎 抑鬱症 / 人格異常 皮膚潰瘍潰瘍 食道食道炎 / 胃炎 A 型鏈球鏈球菌敗血性菌敗血性休克休克 第 I 型糖尿病 軟組織及手術手術後傷口感染感染 在 69 位年齡在 4 至 17 歲幼年型慢性關年型慢性關節炎病人的臨床炎病人的臨床實驗實驗報告中, 在試驗的三個月中 ( 第一部分開放性試性試驗 ), 接受恩博治療的 69 位幼年型慢性關年型慢性關節炎病人有 43 位 (62%) 曾發生感染現象, 發生率與嚴重與嚴重度與完成與完成 12 個月開放性延長延長試驗的 58 位病人病人相似 在幼年型慢性關年型慢性關節炎病人的其他不良反良反應之形式與發生與發生率, 與接受恩博治療的成年類風濕類風濕性關性關節炎病患的臨床試炎病患的臨床試驗所觀察之結果結果相似, 且大部分是輕微的部分是輕微的 接受接受三個月恩博治療的 69 位幼年型慢性關年型慢性關節炎病人炎病人有些不良反良反應較 349 位成年成年類風濕類風濕性關性關節炎病患炎病患更為常見, 這些反應包括應包括頭痛 (19% 的病人, 每年每個病人 1.7 件 ), 噁心 (9%, 每年每個病人 1.0 件 ), 腹部疼痛 (19%, 每年每個病人 0.74 件 ) 及嘔吐 (13%, 每年每個病人 0.74 件 ) 8

9 幼年型慢性關年型慢性關節炎的臨床試的臨床試驗中有 4 個巨噬巨噬細胞活化活化症候群的報告的報告 在乾癬乾癬病童的不病童的不良反良反應在一個 48 週, 以 211 個 4 至 17 歲幼年乾癬乾癬病人的臨床病人的臨床實驗實驗報告中, 不良反良反應的發生與成的發生與成年乾癬病人病人相似 4.9 過量在類風濕類風濕性關性關節炎病患的臨床試炎病患的臨床試驗中, 並未觀察未觀察到本藥與劑量本藥與劑量限制有制有關的毒性關的毒性作用 目前所評估的最高最高劑量為接受 32 mg/m 2 靜脈注射起射起始劑量後, 接著每星每星期二次二次皮下注射 16 mg/m 2 的劑量 有一個類風濕類風濕性關性關節炎的病患炎的病患錯誤錯誤的自我皮下注射恩博 62 公絲的劑量, 每週二次, 持續三個星期, 不過並未產生不產生不良反良反應 目前恩博前恩博尚無解尚無解毒劑毒劑 5. 藥理學特性 5.1 藥效學效學特性藥理治療學分類 : 瘤壞死因子 (TNF-α) 抑制劑 ATC Code: L04AB01 腫瘤壞死因子 (TNF) 是類風濕性關節炎發炎步驟中的一種主要的細胞激素 (cytokine) TNF 濃度的評估也可從乾癬性關節炎病人的滑液與乾癬斑或是僵直性脊椎炎病人的血清與滑液組織中取得 與其他未受侵犯部位比較, 由發炎細胞 ( 包括 T 細胞 ) 引起的發炎反應會增加乾癬部位的 TNF 濃度 Etanercept 為 TNF 結合到細胞表面接受體的競爭性抑制劑, 因而抑制 TNF 的生物活性 TNF 及淋巴毒素 (lymphotoxin) 是造成發炎的 cytokine 前驅物質, 分別結合在二種不同的細胞表面接受體 :55-kilodalton (p55) 及 75-kilodalton (p75) 的腫瘤壞死因子接受體 (TNFRs) 二種 TNFRs 皆以與細胞膜結合及可溶解的型式自然存在, 可溶的 TNFRs 被認為可調節 TNF 的生物活性 TNF 及淋巴毒素主要以 homotrimer 型式存在, 其生物活性依賴與細胞表面 TNFRs 的交叉結合 可溶解的二元體 (dimeric) 接受體 ( 如 Etanercept) 較單元體 (monomeric) 接受體與 TNF 具較高的親和力, 被認為是 TNF 結合至細胞膜接受體的強效競爭性抑制劑 另外, 在二元體接受體的構造中使用免疫球蛋白 Fc 部分作為溶合部位, 會使得本藥具較長的血清半衰期 作用機用機轉類風濕性關節炎與僵直性脊椎炎的許多關節病因以及乾癬的皮膚病症與發炎前驅物質及 TNF 控制連鎖反應有關 Etanercept 的作用機轉被認為是會競爭性抑制 TNF 結合到細胞表面 TNFR, 造成 TNF 生物性的不活化, 以防止 TNF 調節的反應 Etanercept 亦可能會調節被 TNF 誘發 ( 或調節 ) 的更下游分子 ( 如 :cytokines 附著分子或蛋白酵素 ) 所控制的生物反應 臨床試驗此節收錄的資料是來自四個類風濕性關節炎的隨機對照試驗 一個多關節幼年型慢性關節炎試驗 一個乾癬性關節炎試驗 一個僵直性脊椎炎試驗 一個幼年病童乾癬試驗與四個成人乾癬試驗 成人類風濕類風濕性關性關節炎曾以隨機分配 雙盲, 以安慰劑為對照組的臨床試驗進行恩博的有效性評估 此試驗納入 234 位具有活動性類風濕性關節炎的成年病人, 這些病人至少曾接受一種 ( 不超過四種 ) 但治療無效之疾病緩解型抗風濕性藥物 (DMARDs) 每週二次皮下注射 10 公絲或 25 公絲恩博或安慰劑, 連續六個月, 這個控制的試驗, 採用美國類風濕性疾病學學院 (ACR) 反應標準來評估類風濕性關節炎改善的百分比 與對照組相比, 在第三及第六個月觀察的結果, 以恩博治療病人的 ACR 9

10 20 及 50 反應較大 (ACR 20 在第三個月與第六個月分別為 :Enbrel 組 62% 與 59%, 對照組 23% 與 11%;ACR 50 在第三個月與第六個月分別為 :Enbrel 組 41% 與 40%, 對照組 8% 與 5%; 恩博相對安慰劑組於所有 ACR20 與 ACR50 反應 :p 0.01) 約有 15% 的受試者在以恩博治療的第三及第六個月時達到 ACR 70 反應, 相較之安慰劑組只有低於 5% 的比例 在以恩博治療的病人之臨床反應一般出現在開始治療後 1 至 2 個星期, 而且幾乎都發生在三個月內, 並可從劑量反應曲線得知 投與 10 公絲劑量的結果介於安慰劑及 25 公絲劑量之間 對於所有 ACR 標準及其他非 ACR 反應標準之類風濕性關節炎疾病的測量結果 ( 如晨僵感 ), 在所有的項目中, 恩博治療組皆明顯優於安慰劑組 在試驗期間, 每三個月進行健康評估問卷調查 (HAQ), 調查項目包括失能程度 生命力 精神健康狀態 一般健康狀態及與關節炎有關的健康狀態次項目 在第三個月及第六個月時, 相較於對照組的病人, 接受恩博治療病人的所有健康評估問卷調查內次項目皆有所改善 在中止恩博治療後, 關節炎的症狀通常會在一個月內復發 依據開放性試驗結果, 在中止恩博治療後再度接受恩博治療達 24 個月, 會達到與未中斷恩博治療病人相似程度的治療反應 開放性延長治療試驗結果顯示, 未中斷恩博治療的病人可觀察到持續 耐久的治療反應達 48 個月, 不過目前沒有更長時間使用的經驗 一隨機分配, 盲性, 以 X 光照片之活性控制研究評估作為研究目標, 在 632 位從未接受過 methotrexate 治療的活動性類風濕性關節炎病人 ( 病期 < 三年 ), 比較恩博與口服 methotrexate 的治療效益 每週二次皮下注射 10 公絲或 25 公絲的恩博, 持續 24 個月 在試驗的前面八週, methotrexate 的劑量由每週 7.5 公絲增加到每週 20 公絲, 並持續至 24 個月 25 公絲恩博的臨床改善效果與前二個試驗所觀察到的結果相同, 亦維持到 24 個月 在投藥前, 病人具有中等程度的失能, 平均 HAQ 分數在 1.4 至 1.5 之間 以 25 公絲恩博治療 12 個月後可獲得實質上的改善, 約 44% 病人的 HAQ 分數可達成正常值 ( 少於 0.5) 這些效益仍可維持到試驗的第二年 在這個試驗中, 關節結構性的傷害以 X 光攝影評估, 並以外觀總分 (Total Sharp Score; TSS) 及其分項侵蝕性分數及關節間隙狹窄分數 (JSN) 的改變呈現結果 在實驗開始及第 個月時進行手部 / 腕部及足部 X 光攝影 投與 10 公絲恩博劑量對結構性傷害的作用, 皆小於投與 25 公絲劑量 在 12 個月與 24 個月的試驗期間,25 公絲的恩博在侵蝕性分數方面明顯較 methotrexate 為佳 25 公絲恩博與 methotrexate 在 TSS 及 JSN 方面無統計上的差異 試驗結果請見下圖 X 光的級數 : 類風濕性關節炎病人 ( 病期 < 三年 ) 之恩博與口服 methotrexate 的治療效益比較 Change from Baseline Months Months * 0.4* TSS Erosions JSN TSS Erosions JSN 0.0 MTX Enbrel 25 mg *p <

11 另一個活性對照 雙盲 隨機分配試驗中, 以 682 位罹患 6 個月到 20 年 ( 中位數為 5 年 ) 活動性類風濕性關節炎且至少對一個疾病緩解型抗風濕性藥物 (DMARDs)( 不包括 methotrexate) 沒有療效反應的患者為對象, 比較單獨以恩博治療 ( 每週一次 25 公絲 ) 單獨以 methotrexate 治療 ( 每週 7.5 到 20 公絲, 劑量中位數為 20 公絲 ) 以及同時以恩博與 methotrexate 合併治療評估臨床有效性 安全性與 X 光級數 與兩組單獨治療組比較, 恩博與 methotrexate 合併治療組的病人之 ACR20 ACR50 與 ACR70 反應顯著升高且在 24 週與 52 週的 DAS 與 HAQ 指數明顯改善 ( 結果見下表 ) 在 24 個月後也觀察到相同的情形, 恩博與 methotrexate 合併治療組明顯地優於恩博或 methotrexate 兩組單獨治療組 臨床藥效結果 : 罹患 6 個月到 20 年類風濕性關節炎病人以恩博 vs METHOTREXATE vs 恩博與 METHOTREXATE 合併治療之比較評估指標 Methotrexate (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Methotrexate (n = 231) a ACR 反應 ACR % 65.5% 74.5%,φ ACR % 43.0% 63.2%,φ ACR % 22.0% 39.8%,φ DAS b 基準線指數 b 第 52 週的指數 c 緩解 ,φ 14% 18% 37%,φ HAQ 基準線 第 52 週 ,φ a: 未完成 12 個月試驗的病人, 視為沒有反應 b: 疾病活動度積分 ( Disease Activity Score (DAS)) 的數值為平均後的結果. c: 緩解定義為 DAS <1.6 成對比較 p-values: = p < 0.05 為 Enbrel + methotrexate vs methotrexate 的比較, 而 φ= p < 0.05 為 Enbrel + methotrexate vs Enbrel 的比較 恩博組在第 12 個月的 X 光級數明顯優於 methotrexate 組, 而併用組則以緩慢的 X 光級數明顯優於兩個單獨使用組 ( 見下表 ) X 光的級數 : 罹患 6 個月到 20 年類風濕性關節炎病人以恩博 vs Methotrexate vs 恩博與 methotrexate 合併治療之比較 (12 個月的結果 ) 11

12 Methotrexate Enbrel Enbrel + Methotrexate Change from Baseline * * ,φ -0.54,φ TSS Erosions JSN 成對比較 p-values: * = p < 0.05 為 Enbrel vs methotrexate 的比較 ; = p < 0.05 為 Enbrel + methotrexate vs methotrexate 的比較而 φ = p < 0.05 為 Enbrel + methotrexate vs Enbrel 的比較 在 24 個月後也觀察到相同的情形, 恩博與 methotrexate 合併治療組明顯地優於恩博或 methotrexate 兩組單獨治療組 同樣地, 在 24 個月後也觀察到恩博單獨治療組明顯地優於 methotrexate 單獨治療組 若將不論任何原因而退出試驗的病人視為惡化, 以此來做分析, 在 24 個月時, 沒有惡化 (TSS 變化 0.5) 的病人百分比, 恩博併用 methotrexate 組高於恩博組與 methotrexate 組兩單獨治療組 ( 各組分別為 62% 50% 與 36%;p < 0.05) 兩單獨治療組間的差異也很明顯 (p<0.05) 部分完成全部 24 個月治療試驗的病人, 其未惡化比率分別為 78%, 70% 及 61% 一有 420 位活動性類風濕性關節炎病人參與的雙盲 安慰劑對照組試驗, 做為評估每星期一次 50 公絲恩博 ( 兩次 25 公絲皮下注射 ) 的安全性與有效性 在此試驗中,53 位病人給予安慰劑 214 位病人每週一次給予 50 公絲 153 位病人每週兩次給予 25 公絲恩博 比較第八週的類風濕性關節炎的徵兆與症狀資料, 兩組恩博治療組的安全性與有效性相似 ; 然而第 16 週則沒有顯示兩治療組有相似性 兒童多關節性幼年型慢性關年型慢性關節炎以納入 69 位患有不同起始形態的多關節性幼年型慢性關節炎病童為受試者的二部分試驗, 評估恩博的安全性及有效性 年齡在 4 至 17 歲之間, 具中度至重度活動性多關節性幼年型慢性關節炎, 對 methotrexate 不具反應性或不耐受的病童被納入試驗 病人仍持續接受穩定劑量的單一種非類固醇抗發炎藥與 / 或 prednisone 治療 (<0.2 mg/kg/day 或最大劑量 10 公絲 ) 第一部分所有的病人皆每週接受二次 0.4 mg/kg ( 每次最大劑量為 25 公絲 ) 恩博皮下注射 第二部分則是將接受恩博治療後第 90 天具有臨床反應的病患, 隨機分配為繼續接受恩博治療組或接受安慰劑組, 持續四個月, 以評估疾病狀態 使用 JRA 改善定義 (Definition of Improvement; DOI), 以六項 JRA 核心標準中至少三項有 30% 改善及在六項中少於一項有 30% 惡化, 包括發病關節數, 運動的限制 醫師及病人 ( 或父母 ) 總體性的評估 功能性評估及紅血球沉降速率 (ESR) 病情擴大之定 12

13 義為 JRA 核心標準中有三項產生 30% 的惡化及六項 JRA 核心標準中沒有一項以上產生 30% 的改善, 以及至少具有二個發病的關節 在第一部分的試驗,69 位病人中有 51 位 (74%) 產生臨床上的反應, 並進入第二部分試驗 接受恩博治療的 25 位病人中有六位 (24%) 病情擴大, 而接受安慰劑的 26 位病人中有 20 位 (77%) 病情擴大 (p=0.007) 從第二部分試驗開始算起, 產生病情惡化的中間數值在接受恩博治療組病人為 116 天, 而安慰劑組為 28 天 對於接受恩博治療第 90 天時具有臨床反應的病人, 在進入第二部分試驗時有些仍持續接受恩博治療, 其病情改善現象可由第三個月延續至第七個月, 但是接受安慰劑組病人則未產生改善現象 對於多關節性幼年型慢性關節炎病人在開始恩博治療三個月後沒有藥物反應者, 目前並尚無評估持續使用恩博治療或併用 methotrexate 治療作用的試驗 成人乾癬乾癬性關性關節炎以一隨機 雙盲 以安慰劑為對照組的研究, 進行恩博的有效性評估 此試驗納入 205 位具有活動性乾癬性關節炎的病人 ( 關節腫脹三個以上且關節疼痛三個以上 ), 這些病人年齡介於 18 歲到 70 歲之間, 並且下列的形式中至少具有一種 :(1) 侵犯遠端指骨間關節 (2) 多處關節侵犯 ( 無類風濕性結節且出現乾癬 )(3) 關節炎性磨損 (arthritis mutilans)(4) 不對稱型乾癬性關節炎 ; 或 (5) 類似脊椎炎之僵直 ; 且病人之斑狀乾癬直徑需 2 公分 病人曾接受下列藥物治療的比例為 :NSAIDs (86%) DMARDs (80%) 與皮質類固醇 (24%) 目前正使用 MTX 治療的病人 ( 持續兩個月以上 ), 可以每週 25 公絲的劑量繼續治療 每週兩次皮下注射 25 公絲的恩博 ( 根據類風濕性關節炎之劑量研究 ) 或安慰劑, 連續六個月 在此雙盲研究結束後, 病患可再進入另一 2 年期之長期開放性延伸研究 其結果以病人達到 ACR20, 50,70 反應的百分比以及依據乾癬性關節炎藥物反應改善標準 (PsARC) 的百分比表示, 結果列於下表中 : 在以安慰劑為對照組的試驗中, 乾癬性關節炎病人的反應病人百分比 a 乾癬性關節炎病人的反安慰劑組恩博應 (n = 104) (n = 101) ACR 20 第三個月 b 第六個月 b ACR 50 第三個月 4 38 b 第六個月 4 37 b ACR 70 第三個月 0 11 b 第六個月 1 9 c PsARC 第三個月 b 第六個月 b a: 每週兩次, 皮下注射恩博 25 公絲 b: p < 0.001, 恩博 vs. 安慰劑組 c: p < 0.01, 恩博 vs. 安慰劑組 在使用恩博的乾癬性關節炎病人中, 前四週的臨床反應明顯, 且治療的六個月期間效果持續 在疾病活性的所有測量中, 恩博治療組明顯優於安慰劑組 (P<0.001), 且併用 methotrexate 與無併用 methotrexate 的藥物反應相近 使用 HAQ 量表的殘疾程度來評估乾癬性關節炎病人在每個時間點的生活品質, 發現使用恩博治療的乾癬性關節炎病人, 與對照組比較 (P<0.001), 在每個時間點皆有明顯的改善 13

14 乾癬性關節炎病人已進行了放射線變化的評估 手部與腕部 X 光片取於基線 個月 第 12 個月的外觀總分 (Total Sharp Score; TSS) 修改後列於下表 若將不論任何原因而退出試驗的病人視為惡化, 以此來做分析, 在 12 個月時, 沒有惡化 (TSS 變化 0.5) 的病人百分比, 恩博治療組高於安慰劑組 ( 分別為 73% 與 47%;p 0.001) X 光的級數維持於第二年繼續使用恩博治療的病人 週關節受損之緩解在多關節對稱型的病人中觀察到 平均外觀總分 ( 從基線 ) 之年度改變安慰劑組 Etanercept 組 時間 (n = 104) (n = 101) 12 個月 1.00 (0.29) (0.09) a SE = 標準誤差 (standard error) a. p = 在雙盲期間身體活動功能因恩博治療而得到改善, 此利益可維持在兩年長期接觸此治療 由於參與研究的病人數太少, 所以沒有足夠的數據顯示恩博有治療類僵直性脊椎炎之乾癬性關節病變的療效 並沒有試驗做過以每週一次 50 公絲的療程治療乾癬性關節炎病人 這群病人的每週一次劑量療程的療效證據, 是基於僵直性脊椎炎病人的試驗資料而來的 成人僵直僵直性脊椎脊椎炎有三個隨機 雙盲 有安慰劑對照組 共 401 位病人參與的試驗, 比較了每週 2 次 25 公絲恩博與安慰劑的的有效性 ( 其中 203 位以恩博治療 ) 其中最大的試驗(n=277) 納入具有活動性僵直性脊椎炎的病人, 這些病人年齡介於 18 歲到 70 歲之間, 其定義為平均發病期間視覺類比量表 (visual analog scale, VAS) 30 與晨僵感強度並加上下列三種參數中至少兩者的 VAS 30: 病人總體性的評估 ; 夜間背痛與整體背痛的平均 VAS 值 ;Bath 僵直性脊椎炎功能指數中 10 個問題的平均 (BASFI) 病人可繼續服用穩定劑量的 DMARDs NSAIDS 或類固醇 本試驗不包括脊椎完全僵硬的病人 在 138 位病人中, 劑量為連續六個月每週二次皮下注射 25 公絲恩博 ( 根據類風濕性關節炎病人之劑量試驗 ) 或安慰劑 有效性的主要評估為僵直性脊椎炎活性量表 (ASAS) 的 4 項評估 ( 病人總體性的評估 背痛 BASFI 與發炎) 中至少 3 項改善 20%(ASAS 20), 且其餘項目沒有惡化傾向 ACR 50 及 70 的定義採用相同的標準, 只是改善程度分別為 50% 或 70% 相較於對照組, 以恩博治療在 ASAS 20 評估上在開始治療兩星期後就有明顯的改善 在安慰劑對照試驗中, 僵直性脊椎炎病人的反應病人百分比 安慰劑組 N=139 恩博組 N=138 僵直性脊椎炎反應 ASAS 20 兩星期 a 三個月 a 六個月 a ASAS 50 14

15 兩星期 7 24 a 三個月 a 六個月 a ASAS 70 兩星期 2 12 b 三個月 7 29 b 六個月 5 28 b a: P<0.001, 恩博 vs. 安慰劑 b: P=0.002, 恩博 vs. 安慰劑 使用恩博的僵直性脊椎炎病人中, 臨床反應出現於第一次探訪 (2 星期 ) 時且持續於六個月的治療期, 一開始併用或未併用其他療法的病人, 其反應皆相似 在另兩個較小型的僵直性脊椎炎試驗中也獲得類似的結果 在第 4 個雙盲 有安慰劑對照組 共 356 位活動性僵直性脊椎炎病人的試驗中, 比較評估了恩博每週一次 50 公絲 (2 劑皮下 25 公絲注射 ) 與恩博每週 2 次 25 公絲的安全性與療效 結果顯示, 兩組的安全性與療效相似 成人乾癬恩博建議使用的病人範圍已於 4.1 節定義 研究對象中治療無效的病人定義為反應不足 (PASI<50 或 PGA 低於好 ), 或治療中病情惡化, 且病人至少接受三種主要全身性治療中的一種並在充足的時間內獲得足夠劑量以評估其反應 患有中度至重度乾癬的病人, 恩博相對其他全身性療法的有效性尚未有直接試驗評估 相對地, 恩博的安全性與有效性已經由四個隨機 雙盲 安慰劑對照試驗評估 四個試驗的主要療效指標為 12 週期間, 每個治療族群達到 PASI 75 的比例 ( 換言之, 至少乾癬範圍及嚴重度指標 (PASI) 與基準點相比改善了 75%) 研究一為 18 歲以上且體表 10% 以上具活動性但臨床上穩定的乾癬病人為對象之第 2 階段試驗 112 位病人隨機分配使用每週兩次 25 公絲恩博 (n=57) 或安慰劑 (n=55) 達 24 週 研究二評估 652 位慢性乾癬的病人並以與研究一相同的收納標準 (PASI 10) 篩選 連續 6 個月給予每週一次 25 公絲 每週兩次 25 公絲或每週兩次 50 公絲 在前 12 個月的雙盲試驗期間, 給予病人安慰劑或三種恩博治療劑量中的一種 治療 12 週後, 安慰劑組的病人在未告知下開始給予恩博 ( 每週兩次 25 公絲 ); 活性治療組的病人則繼續服用原本的藥物直到 24 週 研究三評估 583 位病人並以與研究二相同的標準篩選 此試驗中, 前 12 週病人給予每週兩次 25 公絲或 50 公絲的恩博, 或安慰劑 之後 24 週所有病人給予每週兩次 25 公絲的恩博 ( 開放標籤 ) 研究四評估 142 位病人並以與研究二及研究三相似的標準篩選 此試驗中, 前 12 週病人給予每週一次 50 公絲的恩博或安慰劑 之後 12 週所有病人給予每週一次 50 公絲的恩博 ( 開放標籤 ) 研究一中, 恩博治療組在 12 週時具有 PASI 75 反應的病人比例 (30%) 明顯大於安慰劑治療組 (2%)(P<0.0001) 第 24 週時, 恩博治療組達到 PASI 75 的病人比例為 56%, 安慰劑治療組則為 5% 研究二 三與四的主要結果列於下方 反應 (%) 在研究二 三與四中, 乾癬病人的反應 研究二 研究三 研究四 安慰 Enbrel 安慰 Enbrel 安慰 Enbrel

16 劑 n = 週 25 mg BIW 50 mg BIW n = n = n = n = a a 12 週 24 週 12 週 24 週 劑 n = 週 25 mg BIW n = 週 50 mg BIW n = 週 劑 n = 週 50 mg QW n = 週 50 mg QW n = 週 a PASI * 70 74* * 77* 9 69* 83 PASI * 44 49* * 49* 2 38* 71 DSGA b, clear or almost clear 5 34* 39 49* * 57* 4 39* 64 * p ( 相對於安慰劑組 ) a. 在研究二與研究四中, 因為最初的安慰劑組從 13 到 24 週開始每週兩次給予 25 公絲或每週一次給予 50 公絲恩博, 所以 24 週時沒有與安慰劑組做統計上的比較 b. Dermatologist Static Global Assessment 以 0 或 1 表示 0 到第 5 等級之清除 (clear) 或幾乎清除 給予恩博之乾癬病人之療效反應, 相對於安慰劑組, 在前兩週最為明顯且持續於治療的 24 週內 在病人於 24 週時, 因達到 PASI 改善至少 50% 而停止治療期間, 研究二也有藥物戒斷 (withdrawal) 期間 有病人因停藥後發生回躍反應 (rebound)(pasi 基準點的 150%) 與復發情形 ( 定義為至少失去一半從開始到 24 週所達成之改善 ) 而停止治療 於藥物戒斷期間, 在平均時間到三個月的疾病復發時間內, 乾癬症狀逐漸回復 無觀察到有疾病回躍反應與嚴重乾癬相關性不良反應 有某些跡象支持初期對治療有反應的病人再次使用恩博有其益處 研究三中, 大多數病人 (77%) 初期隨機分配於使用每週兩次 50 公絲的劑量, 且於 12 週時減少恩博劑量到每週兩次 25 公絲並維持 PASI 75 直到 36 週 對於療程中皆給予每週兩次 25 公絲的病人, 其 PASI 75 之反應於 12 週至 36 週之間持續改善 研究四中, 恩博治療組的病人 (38%) 在 12 週時達到 PASI75 的比例較安慰劑組的病人 (2%) 高 (p<0.0001) 整個研究期間都接受每週一次 50 公絲恩博治療的病人, 反應持續改善, 有 71% 病人在 24 週達到 PASI75 幼年乾癬恩博的有效性已經由一個隨機 雙盲 安慰劑對照試驗在 211 個 4 到 17 歲中度至重度乾癬 (spga score 3 面積超過身體面積(BSA) 的 10% 及 PASI 12) 的病童評估 符合條件的病患必須曾經接受過光照療法或全身性治療, 或以局部治療無法有效控制 病患接受 0.8 公絲 / 公斤的劑量 ( 最大劑量為 50 公絲 ) 或安慰劑, 每週一次, 共 12 週 在 12 週時, 恩博治療組的病人有療效反應 ( 例如 : PASI75) 的比例較安慰劑組的病人高 第 12 週幼年乾癬病人的反應 Enbrel 0.8 mg/kg QW (N = 106) 安慰劑 (N = 105) 16

17 PASI 75, n (%) 60 (57%) a 12 (11%) PASI 50, n (%) 79 (75%) a 24 (23%) spga clear 或 minimal, n (%) 56 (53%) a 14 (13%) spga - static Physician Global Assessment.. p < ( 相對於安慰劑組 ) 在接受 12 週雙盲治療後, 所有的病患都繼續接受 24 週的恩博 0.8 公絲 / 公斤 ( 最大劑量為 50 公絲 ) 在開放性期間的觀察結果與雙盲期間相似 在隨機分配撤回期間, 相較於再次隨機分配到恩博治療組的病患, 再次隨機分配到安慰劑組的病患遭遇疾病復發 ( 低於 PASI 75 療效反應 ) 明顯的較多 在持續治療期間, 療效反應持續維持至 48 週 恩博的抗體在部份接受恩博治療病患的血清中能測得恩博的抗體, 這些抗體都是非中和性且通常為暫時性的 研究結果顯示, 產生抗體與臨床療效或不良反應沒有關聯性 在接受核准劑量範圍內的恩博治療 12 個月後, 累積約有 6% 的類風濕性關節炎受試者 7.5% 的乾癬性關節炎受試者 2% 的僵直性脊椎炎受試者 7% 的乾癬受試者 9.7% 幼年乾癬受試者和 3% 的幼年型慢性關節炎受試者會產生抗恩博抗體 在長期研究 ( 至多 3.5 年 ) 中發現, 受試者產生恩博抗體的比例會隨著使用期間而增加 然而, 由於其暫時性的特質, 於類風濕性關節炎受試者和乾癬性關節炎受試者在每個檢測點有測得抗體的發生率小於 7% 在乾癬的長期研究中, 病患接受每週兩次 50 公絲治療達 96 週, 約 9% 的檢測點有測得抗體 5.2 藥動學特性 Etanercept 的血清中濃度以 ELISA 方法測定, 此法可檢測出與 ELISA 反應之代謝物及原型成分 Etanercept 皮下注射後, 於注射部位緩慢吸收, 在投與單次劑量後約 48 小時可達最高血中濃度 絕對生體可用率為 76% 每週投藥二次, 所達到的穩定狀況濃度約為單次投與後的二倍 在健康志願者單次皮下注射 25 公絲恩博的平均最高血清濃度為 1.65±0.66 µg/ml, 平均濃度曲線下面積為 235±96.6 µg hr/ml 劑量反應比例尚未正式進行評估, 但是觀察在投藥劑量範圍內的廓清率, 並未發現明顯的飽和現象 Etanercept 的濃度與時間分佈曲線為雙指數曲線 Etanercept 的分佈體積中間值為 7.6 公升 穩定狀態的分佈體積為 10.4 公升 Etanercept 在身體的清除率緩慢, 半衰期長, 約為 70 小時 類風濕性關節炎病患的廓清率約為每小時 公升, 較健康志願者的每小時 0.11 公升略低 此外, 恩博對於類風濕性關節炎病人 僵直性脊椎炎病人與乾癬病人的藥動機轉類似 穩定狀態下, 治療類風濕性關節炎病人的平均血漿濃度, 在每週一次 50 公絲恩博 (n=21) vs 每週兩次 25 公絲恩博 (n=16) 分別為 Cmax:2.4 mg/l vs 2.6 mg/l Cmin:1.2 mg/l vs 1.4 mg/l 與局部 AUC:297 mgh/l vs 316 mgh/l 在一開放標記 單一劑量 雙治療組 交叉試驗中, 發現健康受試者單一使用 50 mg/ml 的 etanercept 注射劑與同時使用兩次 25 mg/ml 具生物相等性 在僵直性脊椎炎病人族群的藥物動力學分析中,etanercept 於穩定狀態下的 AUCs, 在恩博每週一次 50 公絲組 (N=154) 與每週兩次 25 公絲組 (N=148), 分別是 466µg*hr/mL 與 474µg*hr/ ml 雖然在投與放射線標定之 etanercept 於病患及健康志願者後, 可於尿液中測得排除之放射性活性, 但是並未觀察到急性腎臟或肝臟衰竭病人有較高的 etanercept 尿中濃度, 因此對於腎臟或肝臟功能受損的病人, 無需調整 etanercept 的劑量 在男性與女性的藥動學性質並無不同 17

18 Methotrexate 不影響 etanercept 的藥動學性質 恩博對 methotrexate 在人類的藥動學之影響, 目前尚未進行研究 老年病患 Etanercept 的血清濃度對老年病患的影響曾以族群的藥動學分析進行研究 年齡在 65 至 87 歲病人的廓清率及量, 與年齡低於 65 歲的病人相近 多關節性幼年型慢性關年型慢性關節炎病患在以恩博治療多關節性幼年型慢性關節炎的臨床實驗中, 每週二次投與 69 位病人 ( 年齡在 4 至 17 歲 ) 0.4 公絲 / 公斤劑量的恩博, 為期三個月 血清濃度曲線特性與成年類風濕性關節炎病患相似 在最年輕的病患族群 ( 年齡為四歲 ) 的廓清率 ( 隨著體重正常增加而增加 ) 較年齡較長兒童 (12 歲 ) 及成人為低 模擬劑量的實驗結果顯示, 年紀較大兒童 (10-17 歲 ) 的血清中濃度與成人近似, 而年齡較小的兒童的血中濃度則較低 幼年乾癬乾癬病患幼年乾癬 (4 到 17 歲 ) 病患接受 0.8 公絲 / 公斤的劑量 ( 最大劑量為 50 公絲 ), 每週一次, 至多 48 週 到達穩定狀態的平均波谷濃度在 和 48 週時的範圍為 1.6 至 2.1mcg/ml 在幼年乾癬病患觀察到的平均濃度與多關節性幼年型慢性關節炎病患 (0.4 公絲 / 公斤劑量的恩博 每週兩次, 每週最大劑量 50 公絲 ) 相似 這些平均濃度與成年乾癬病患以每週 25 公絲恩博 每週兩次相似 5.3 臨床前安全試驗數據在恩博的毒理學實驗中, 並無劑量限制與標的器官毒性的證據 經由一組離體及活體實驗結果認為, 恩博不具基因毒性 由於恩博在囓齒類動物會產生中和性抗體, 因此未進行恩博的致癌性 生殖力及出生後毒性之標準實驗 在單次皮下注射 2000 公絲 / 公斤或靜脈注射 1000 公絲 / 公斤的劑量於小鼠及大鼠的實驗中, 並未發現恩博引起之致死性的或明顯的毒性作用 每週二次連續皮下注射 4 或 26 週 15 公絲 / 公斤劑量之於 cynomolgus 猴, 此一劑量所獲得之 AUC 血清濃度超過人類建議劑量 (25 公絲 ) 所獲得之血清濃度的 27 倍, 但並未產生劑量限制或標的器官毒性作用 6. 藥劑學特性 6.1 賦形劑 Sucrose Sodium chloride L-Arginine hydrochloride Sodium phosphate monobasic dihydrate Sodium phosphate dibasic dihydrate Water for Injection 6.2 不相容性目前尚未進行不相容性之研究, 因此本藥不可與其他藥品混合使用 架儲期 6.3 架儲 2 年 6.4 儲存之特別注意事項 2 C-8 C 冷藏儲存 不可冷凍 18

19 6.5 包裝之材料及成及成份透明玻璃注射器 ( 第 I 型玻璃 ) 與不銹鋼針頭, 橡膠針頭蓋與塑膠活塞 每一包裝中含有 4,8 或 24 支恩博針筒裝注射劑與 8,16 或 48 個酒精棉 針頭蓋含有乾燥的天然橡膠 ( 乳膠 )( 見 4.4) 並非每種包裝都會被販賣 6.6 處置特別注意事項任何未使用的藥品或廢棄物應依當地規定拋棄 使用及操作說明在注射之前, 單次使用的恩博針筒裝注射劑應達到室溫 ( 大約 15 到 30 分鐘 ) 當恩博針筒裝注射劑達到室溫前, 針頭蓋不應被移除 液體應為澄清與無色或淡黃色與幾乎沒有可見粒子 原料藥製造廠 :Wyeth Medica Ireland, The Wyeth Biotech Campus at Grange Castle 地址 :Grange Castle Business Park, Clondalkin, Dublin 22,Ireland 製造廠 : Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG 地址 :Schutzenstrasse Ravensburg, Germany 包裝廠 :Wyeth Pharmaceuticals 地址 : New Lane, Havant, Hampshire PO9 2NG, United Kingdom 藥商名稱美商惠氏藥廠 ( 亞洲 ) 股份有限公司台灣分公司藥商地址 : 台北市健康路 156 號 8 樓電話 :(02)