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菊华
7 years ago
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1 恩博凍晶注射劑衛署菌疫輸字第號本藥限由醫師使用組成恩博 (etanercept) 為人類腫瘤壞死因子接受體 p75fc 的融合蛋白質, 經由基因工程技術獲自中國黃金鼠卵巢 (CHO) 之哺乳表現系統 etanercept 是一個嵌合體蛋白質的二聚體, 是以基因工程融合細胞外人類腫瘤壞死因子接受體 -2 (TNFR2/p75) 的配位體結合部位至人類 IgG1 的 Fc 部位組成 etanercept 的 Fc 包含有 CH 2 CH 3 及鏈結部位, 但不包括 IgG1 之 CH 1 部分 etanercept 含有 934 個胺基酸, 分子量約為 150 kilodaltons, 其活性以測量其中 TNFα- 調節 A375 細胞生長抑制能力作為標準 etanercept 的專一活性為 1.7x10 6 單位 / 公絲恩博為一無菌白色無防腐劑之凍晶粉末, 經 1mL 注射用水調劑後供注射使用恩博調劑後, 為 ph7.4 ± 0.3 之澄清無色溶液, 每一供單次使用的恩博玻璃瓶中含 25mg 的 etanercept 40mg 的 mannitol 10mg 的 sucrose 與 1.2mg 之 tromethamine 藥理學特性藥效學特性藥理治療學分類 : 選擇性免疫抑制劑 ATC Code: L04AA11 腫瘤壞死因子 (TNF) 是類風濕性關節炎發炎步驟中的一種主要的細胞激素 (cytokine) Etanercept 為 TNF 結合到細胞表面接受體的競爭性抑制劑, 因而抑制 TNF 的生物活性 TNF 及淋巴毒素 (lymphotoxin) 是造成發炎的 cytokine 前驅物質, 分別結合在二種不同的細胞表面接受體 :55-kilodalton (p55) 及 75-kilodalton (p75) 的腫瘤壞死因子接受體 (TNFRs) 二種 TNFRs 皆以與細胞膜結合及可溶解的型式自然存在, 可溶的 TNFRs 被認為可調節 TNF 的生物活性 TNF 及淋巴毒素主要以 homotrimer 型式存在, 其生物活性依賴與細胞表面 TNFRs 的交叉結合可溶解的二元體 (dimeric) 接受體 ( 如 Etanercept) 較單元體 (monomeric) 比 TNF 具較高的親和力, 被認為是 TNF 結合至細胞膜接受體的強效競爭性抑制劑另外, 在二元體接受體的構造中使用免疫球蛋白 Fc 部分作為溶合部位, 會使得本藥具較長的血清半衰期作用機轉類風濕性關節炎的許多關節病因與發炎前驅物質及 TNF 控制連鎖反應有關

2 Etanercept 的作用機轉被認為是會競爭性抑制 TNF 結合到細胞表面 TNFR, 造成 TNF 生物性的不活化, 以防止 TNF 調節的反應 Etanercept 亦可能會調節被 TNF 誘發 ( 或調節 ) 的更下游分子 ( 如 :cytokines 附著分子或蛋白酵素 ) 所控制的生物反應臨床試驗曾以隨機分配雙盲, 以安慰劑為對照組的臨床試驗進行恩博的有效性評估此試驗納入 234 位具有活動性類風濕性關節炎的病人, 這些病人年齡 18 歲, 並且至少曾接受一種 ( 不超過四種 ) 改善疾病狀態的抗類風濕性疾病藥品 (DMARDs; 如 : hydroxychloroquine 口服或注射金 (gold) methotrexate azathioprine D-penicillamine sulphasalazine) 治療失敗, 具有 12 個疼痛的關節, 10 個腫脹的關節, 或是紅血球沉降率 28 mm/hr,c- 反應性蛋白質 > 2.0 mg/dl, 或清晨僵硬 45 分鐘每週二次皮下注射 10 公絲或 25 公絲恩博或安慰劑, 連續六個月, 這個控制的試驗, 採用美國類風濕性疾病學學院 (ACR) 反應標準來評估類風濕性關節炎改善的百分比主要研究目標的 ACR20 反應在第三個月時達成前三個月對預先的特定標準缺乏有效性的無反應受試者, 同意其早期退出試驗, 且被認定為治療失敗者依據定義, 達到 ACR 20 反應為病人感受到他們的疼痛關節數及腫脹關節數有 20% 的改善, 並加上下列五項標準至少有三項有 20% 的改善 :(1) 病人的疼痛評估 ;(2) 病人的總體性評估 ;(3) 醫師總體性評估 ;(4) 病人功能不良的自我評估 ;(5) 急性期反應 ( 紅血球沉降速度或 C- 反應性蛋白質 ) ACR 50 及 70 的定義採用相同的標準, 只是改善程度分別為 50% 或 70% 在第三及第六個月觀察的結果如下, 以恩博治療病人的 ACR 20 及 50 反應較大 : ACR 反應反應 ACR 20 安慰劑 (n=80) ( 病人百分比 ) 恩博 a (n=78) 第三個月 23% 62% b 第六個月 11% 59% b ACR 50 第三個月 8% 41% b 第六個月 5% 40% b a : 每週兩次皮下注射 25 公絲恩博 b : p 0.01, 恩博 vs. 安慰劑約有 15% 的受試者在以恩博治療的第三及第六個月時達到 ACR 70 反應, 相較之安慰劑組只有低於 5% 的比例在以恩博治療的病人之臨床反應一般出現在開始治療

3 後 1 至 2 個星期, 而且幾乎都發生在三個月內, 並可從劑量反應曲線得知投與 10 公絲劑量的結果介於安慰劑及 25 公絲劑量之間對於所有 ACR 標準及其他非 ACR 反應標準之類風濕性關節炎疾病的測量結果 ( 如清晨的僵硬 ), 在所有的項目中, 恩博治療組皆明顯優於安慰劑組在試驗期間, 每三個月進行健康評估問卷調查 (HAQ), 調查項目包括功能不良生命力精神健康狀態一般健康狀態及與關節炎有關的健康狀態次項目在第三個月及第六個月時, 相較於對照組的病人, 接受恩博治療病人的所有健康評估問卷調查內次項目皆有所改善另外的隨機分配有控制的雙盲試驗, 以與第一個試驗相同的標準評估 180 位病人以每週二次皮下注射 0.25 mg/m 2 2 mg/m 2 及 16 mg/m 2 劑量之恩博, 連續三個月, 可於受試者觀察到與劑量具相關性的 ACR 20 反應, 有 75% 受試者對最高劑量具有反應 (16 mg/m 2 恩博 ) 第三個隨機分配, 盲性, 以 X 光照片之活性控制研究評估作為研究目標, 在 632 位從未接受過 methotrexate 治療的活動性類風濕性關節炎病人 ( 病期 < 三年 ) 中, 比較恩博與口服 methotrexate 的治療效益納入試驗的病人必須有 >12 個疼痛關節,>10 個腫脹關節, 有 ESR >28 mm/hr CRP >2.0 mg/dl 或清晨僵硬 >45 分鐘中任一種現象每週二次皮下注射 10 公絲或 25 公絲的恩博, 持續 24 個月在試驗的前八週,methotrexate 的劑量由每週 7.5 公絲增加到每週 20 公絲, 並持續至 24 個月 25 公絲恩博的臨床改善效果與前二個試驗所觀察到的結果相同, 亦維持到 24 個月在投藥前, 病人具有中等程度的功能不良, 平均 HAQ 分數在 1.4 至 1.5 之間以 25 公絲恩博治療 12 個月後可獲得實質上的改善, 約 44% 病人的 HAQ 分數可達成正常值 ( 少於 0.5), 這些效益仍可維持到試驗的第二年在這個試驗中, 關節結構性的傷害以 X 光攝影評估, 並以外觀總分 (Total Sharp Score; TSS) 及其分項侵蝕性分數及關節間隙狹窄分數 (JSN) 的改變呈現結果在實驗開始及第個月時進行手部 / 腕部及足部 X 光攝影投與 10 公絲恩博劑量對結構性傷害的作用, 皆小於投與 25 公絲劑量在 12 個月與 24 個月的試驗期間,25 公絲的恩博在侵蝕性分數方面明顯較 methotrexate 為佳 25 公絲恩博與 methotrexate 在 TSS 及 JSN 方面無統計上的差異在中止恩博治療後, 關節炎的症狀通常會在一個月內復發依據開放性試驗結果, 在中止恩博治療後再度接受恩博治療達 24 個月, 會達到與未中斷恩博治療病人相同大小的治療反應開放性延長治療試驗結果顯示, 未中斷恩博治療的病人可觀察到持續耐久的治療反應達 24 個月, 不過目前沒有更長時間使用的經驗多關節性幼年型慢性關節炎以納入 69 位患有不同起始形態的多關節性幼年型慢性關節炎病童為受試者的二部分試驗, 評估恩博的安全性及有效性年齡在 4 至 17 歲之間, 具中度至重度活動性多關節性幼年型慢性關節炎, 對 methotrexate 不具反應性或不耐受的病童被納入試驗病人仍持續接受穩定劑量的單一種非類固醇抗發炎藥與 / 或 prednisone 治療 (<0.2 mg/kg/day 或最大劑量 10 公絲 ) 第一部分所有的病人皆每週接受二次 0.4 mg/kg ( 每次最大劑量為 25 公絲 ) 恩博皮下注射第二部分則是將接受恩博治療後第 90 天具有臨床反應的病患, 隨機分配為繼續接受恩博治療組或接受安慰劑組,

4 持續四個月, 以評估疾病狀態使用 JRA 改善定義 (Definition of Improvement; DOI), 以六項 JRA 核心標準中至少三項有 30% 改善及在六項中少於一項有 30% 惡化, 包括發病關節數, 運動的限制醫師及病人 ( 或父母 ) 總體性的評估功能性評估及紅血球沉降速率 (ESR) 病情擴大之定義為 JRA 核心標準中有一項產生 30% 的惡化及六項 JRA 核心標準中沒有超過一項產生 30% 的改善, 以及至少具有二個發病的關節在第一部分的試驗,69 位病人中有 51 位 (74%) 產生臨床上的反應, 並進入第二部分試驗接受恩博治療的 25 位病人中有六位 (24%) 病情擴大, 而接受安慰劑的 26 位病人中有 20 位 (77%) 病情擴大 (p=0.007) 從第二部分試驗開始算起, 產生病情惡化的中間數值在接受恩博治療組病人為 116 天, 而安慰劑組為 28 天對於接受恩博治療第 90 天時具有臨床反應的病人, 在進入第二部分試驗時有些仍持續接受恩博治療, 其病情改善現象可由第三個月延續至第七個月, 但是接受安慰劑組病人則未產生改善現象對於多關節性幼年型慢性關節炎病人在開始恩博治療三個月後沒有藥物反應者, 目前尚無評估持續使用恩博治療或併用 methotrexate 治療作用的試驗乾癬性關節炎以一隨機雙盲以安慰劑為對照組的研究, 進行恩博的安全性與有效性評估此試驗納入 205 位具有活動性乾癬性關節炎的病人 ( 三個以上關節腫大且三個以上關節疼痛 ), 這些病人年齡介於 18 歲到 70 歲之間, 並且具有一種或多種下列的形式 : (1) 侵犯遠端指骨間關節 (n=104)(2) 多處關節侵犯 ( 無類風濕性結節且出現乾癬 )(n=173) (3) 關節炎性磨損 (arthritis mutilans)(n=3)(4) 不對稱型乾癬性關節炎 (n=81); 或 (5) 類似脊椎炎之僵直 ; 且病人之斑狀乾癬直徑需 2 公分 (n=7) 目前正使用 MTX 治療的病人 ( 持續兩個月以上 ), 可以每週 25 公絲的劑量繼續治療每週兩次皮下注射 25 公絲的恩博 ( 根據類風濕性關節炎之劑量研究 ) 或安慰劑, 連續六個月與對照組比較下, 測量疾病的活動性後, 顯示以恩博治療可達到明顯的治療效果 ( 見下表 ): Components of 乾癬性關節炎之疾病活動性對照組 N=104 恩博 N=101 參數 ( 中位數 ) 基準值六個月基準值六個月關節疼痛的數目關節腫大的數目醫師總體性評估病人總體性評估 b c d d 清晨僵硬 ( 分鐘 ) 疼痛 e 殘疾程度 f a

5 CRP (mg/dl) g a. 在六個月內 ENBREL 與對照組之間的比較, P<0.001 b. 數值介於 0-78 c. 數值介於 0-76 d. Likert scale:0= 最好,5= 最差 e. 疼痛指數 (visual analog scale) :0= 最好,10= 最差 f. 健康評估調查表 :0= 最好,3= 最差 ; 包含八種類型 : 穿衣與梳洗起身飲食行走如廁抓物握力與活動力 g. 正常值 : mg.dl. 在服用恩博的乾癬性關節炎病人中, 前四週的臨床反應明顯, 且治療的六個月期間效果持續治療開始時 ( 基準值 ) 併用 methotrexate 與無併用 methotrexate 的藥物反應相近 ; 六個月後以恩博治療的病人之 ACR 20/50/70 分別達到 50%, 37%, 9%, 對照組則分別為 13%, 4%, 1% 類似的反應也出現於每個非典型乾癬性關節炎的病人, 即使某些病人屬於關節炎已造成嚴重磨損殘缺 (Arthritis mutilans) 與類僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis-like) 此研究的結果與先前以 60 位乾癬性關節炎 ( 單一中心隨機有對照組 ) 的研究結果相似與對照組比較, 恩博可改善乾癬的皮膚損傷, 以 PASI ( 乾癬皮膚損傷面積嚴重度指數 ) 的百分比計量六個月後反應的增加延長, 恩博組 (n=66) 之 PASI 改善程度達 50% 或 75% 的病人分別為 47% 與 23%, 對照組 (n=62) 則分別為 18% 與 3% 無論病人在實驗開始前有無併用 Methotrexate 治療, 其結果相似恩博的抗體在以安慰劑為對照組的臨床試驗中, 96 位類風濕性關節炎病人之外的四位接受每週二次每次 25 公絲恩博治療達三個月的病人中測得恩博的抗體 ( 非中和性 ) 雖然上述的使用經驗並不能排除可能發生的臨床表現, 但是目前並未觀察到與抗體產生有關的臨床反應或不良反應藥動學特性 Etanercept 的血清中濃度以 ELISA 方法測定, 此法可檢測出與 ELISA 反應之代謝物及原型成分 Etanercept 皮下注射後, 於注射部位緩慢吸收, 在投與單次劑量後約 48 小時可達最高血中濃度絕對生體可用率為 76% 每週投藥二次, 所達到的穩定狀況濃度約為單次投與後的二倍在健康志願者單次皮下注射 25 公絲恩博的平均最高血清濃度為 1.65±0.66 µg/ml, 平均濃度曲線下面積為 235±96.6 µg hr/ml 劑量反應比例尚未正式進行評估, 但是觀察在投藥劑量範圍內的廓清率, 並未發現明顯的飽和現象 Etanercept 的濃度與時間分佈曲線為雙指數曲線 Etanercept 的分佈體積中間值為

6 7.61 穩定狀態的分佈體積為 Etanercept 在身體的清除率緩慢, 半衰期長, 約為 70 小時類風濕性關節炎病患的廓清率約為每小時公升, 較健康志願者的每小時 0.11 公升略低雖然在投與放射線標定之 etanercept 於病患及健康志願者後, 可於尿液中可測得排除之放射性活性, 但是並未觀察到急性腎臟或肝臟衰竭病人有較高的 etanercept 血中濃度, 因此對於腎臟或肝臟功能受損的病人, 無需調整 etanercept 的劑量在男性與女性的藥動學性質並無不同 Methotrexate 不影響 etanercept 的藥動學性質恩博對 methotrexate 在人類的藥動學之影響, 目前尚未進行研究老年病患 Etanercept 的血清濃度對老年病患的影響曾以群體的藥動學分析進行研究年齡在 65 至 87 歲病人的廓清率及量, 與年齡低於 65 歲的病人相近多關節性幼年型慢性關節炎病患在以恩博治療多關節性幼年型慢性關節炎的臨床實驗中, 每週二次投與 69 位病人 ( 年齡在 4 至 17 歲 ) 0.4 公絲 / 公斤劑量的恩博, 為期三個月血清濃度曲線特性與成年類風濕性關節炎病患相似在最年輕的病患族群 ( 年齡為四歲 ) 的廓清率 ( 隨著體重正常增加而增加 ) 較年齡較長兒童 (12 歲 ) 及成人為低模擬劑量的實驗結果顯示, 年紀較大兒童 (10-17 歲 ) 的血清中濃度與成人近似, 而年齡較小的兒童的血中濃度則較低適應症恩博適用於對疾病緩解型抗風濕性藥物 ( 即 DMARDs, 例如 methotrexate) 無適當療效之成人活動性類風濕性關節炎可以與 Methotrexate 併用, 以治療對單獨使用 Methotrexate 無適當療效反應之病人亦適用於 methotrexate 治療無效或無法耐受的 4 至 17 歲兒童的活動性多關節幼年型慢性關節炎恩博尚未對 4 歲以下的兒童進行試驗緩解乾癬關節炎活動期的症狀和病徵, 單獨使用 Methotrexate 療效不足禁忌對本藥中的活性成分或任何賦形劑過敏者有敗血症或有敗血風險者恩博治療不可用於正處於感染中 ( 包括慢性及局部感染 ) 的病人特別警語與注意事項感染上市後報告指出, 使用恩博曾發生嚴重的敗血症及感染 ( 致死的危及生命的需

7 要住院或靜脈注射抗生素治療的 ) 的報告病人原有的疾病加上類風濕性關節炎會傾向於造成感染發生的可能性, 而造成許多嚴重不良反應的發生接受恩博治療的病人如果發生新的感染, 應予以嚴密的監測如果病人發生嚴重的感染, 應中止恩博治療醫師在考慮使用恩博於具復發病史有慢性感染病史或容易感染的病人時, 應特別小心過敏反應在臨床試驗中, 發生與恩博治療有關的過敏反應之報告極為少見 (<1%) 上市後報告中顯示, 過敏反應包括血管性水腫蕁麻疹以及其他嚴重反應如果發生任何過敏反應, 應立刻中止恩博的治療, 並給予適當處置免疫抑制因為 TNF 可調節發炎及細胞免疫反應, 所以包括恩博在內的抗 TNF 治療, 可能會影響宿主對抗感染及惡性瘤的作用在上市期間, 已有惡性腫瘤侵襲不同部位之報告在一個 49 位接受恩博治療類風濕性關節炎病人的臨床實驗中, 並未發現延遲性過敏抑制免疫球蛋白濃度抑制或一系列反應細胞族群改變的證據恩博治療是否會影響惡性瘤與活性或慢性感染的發展及病因, 尚屬未知目前尚未評估恩博使用於免疫抑制或慢性感染病人的安全性及有效性二位幼年型慢性關節炎的病人曾發生水痘感染及無菌性腦膜炎症狀, 現已治癒且無後遺症高度暴露於水痘病毒的病人應暫時停止恩博的治療, 並應給予水痘帶狀泡疹免疫蛋白之預防性治療疫苗接種目前沒有恩博病人接受接種後的作用數據活體疫苗不可與恩博併用, 目前尚無接受恩博治療的病人在接受活疫苗接種後造成二次傳播感染的數據必要時, 建議幼年型慢性關節炎病人在接受治療前, 若可能, 應依據現行預防接種的基準, 完成當時所需之所有免疫接種自體抗體的形成恩博治療會造成自體免疫抗體的產生 ( 見不良反應 ) 血液性反應以恩博治療的病人曾發生罕見的全血球減少症及非常罕有再生不良性貧血, 有些甚至因而死亡因此使用恩博於前曾患有血液性失調的病人, 應特別小心應告知所有的病人, 在以恩博治療期間, 如果發生血液性失調或感染的徵兆與症狀 ( 例如 : 持續發燒喉嚨痛淤傷出血及臉色蒼白 ) 應立即就醫, 並應立即對這些病人進行緊急檢測, 包括全血球數目 ; 如果確認有血液性失調現象, 應中止的恩博治療中樞神經系統失調罕有在以恩博治療的病人發生中樞神經去髓鞘性失調的報告 ( 見不良反應 ), 不過與恩博治療的關係目前尚不清楚雖然目前尚未進行臨床試驗用以評估恩博對於多發性硬化病人的影響, 但是其他 TNF 拮抗劑作用於多發性硬化病人的臨床試驗結果顯

8 示, 會增加疾病的活性因此建議在開立處方前, 對於曾患有或最近發生中樞去髓鞘症狀的病患以及認為其罹患去髓鞘疾病風險增加的病人, 應小心評估其危險及效益心臟疾病有病人使用恩博後發生充血性心臟衰竭 (congestive heart failure) 惡化的上市後報告 ( 包含具有與不具有鑑別誘發因子 ) 兩個大型臨床實驗評估恩博使用於治療充血性心臟衰竭, 因不具功效而提前終止雖然試驗沒有結果, 但其中一份資料建議, 恩博的治療可能對充血性心臟衰竭的病人有惡化的傾向另外, 一評估充血性心臟衰竭病人使用 infliximab( 可與 TNF-α 結合的單株抗體 ) 的臨床研究, 因為使用 infliximab 且有充血性心臟衰竭的病人死亡率增加而提早結束對於有充血性心臟衰竭的病人, 醫師應小心使用恩博併用治療目前尚未建立恩博併用其他改善疾病症狀的抗類風濕疾病用藥之長期安全性資料腎臟及肝臟功能受損病患依據藥動學資料 ( 見藥動學特性之藥動學 ), 對於腎臟或肝臟功能不良的病人無需調整劑量對於這些病人的臨床使用經驗目前仍有限與其他藥品與劑型之交互作用目前尚未對恩博與其他藥品的交互作用進行正式的實驗臨床實驗觀察結果顯示, 恩博與糖皮質激素類 (glucocorticoids) 水楊酸類 (salicylates) 及非類固醇類抗發炎劑 (NSAIDs) 麻醉劑及 methotrexate 不具交互作用接受恩博治療對病患免疫接種的影響目前尚無相關數據 ( 請參見特別警語與注意事項之 " 疫苗接種 " 節內的建議 ) 不相容性目前尚未進行不相容性之研究, 因此本藥不可與其他藥品混合使用懷孕與哺乳目前尚未有恩博使用於懷孕婦女的研究在大鼠及兔子的發育毒性實驗中, 並未發現 etanercept 傷害大鼠胎兒或新生兒的證據 Etanercept 對分娩前後的毒性, 以及對生殖力與一般生育力的作用, 目前並無臨床前實驗數據因此不建議使用恩博於懷孕婦女, 並應告知育齡婦女於治療期間不可懷孕唯有明確的需要才可於懷孕期間使用恩博使用於哺乳期間的婦女目前尚未知 etanercept 是否會分泌於人類乳汁中由於免疫球蛋白 ( 常見於許多醫藥品 ) 會分泌於人類乳汁中, 因此欲使用恩博於哺乳期間的婦女時, 應考量是否停止哺乳或停藥小兒科的使用

9 恩博尚未對 4 歲以下的兒童進行試驗不良反應患類風濕性關節炎或乾癬性關節炎之成人副作用一以約 1200 位類風性關節炎患者接受 Enbrel 治療且追蹤 36 個月以上, 及 157 位乾癬性關節炎患者接受 Enbrel 治療 6 個月的研究恩博治療組或安慰劑對照組患者在治療後因產生副作用而停止治療的比例皆約 4% 大多數患者都是接受每週二次每次 25 公絲的恩博治療注射部位反應在實驗中, 約 37% 的患者在接受恩博治療後產生注射部位的反應 ( 與安慰劑對照組相比較, 接受恩博治療的病人會有較明顯的注射部位反應 ) 這些注射部位反應從輕微到嚴重 ( 紅, 且 / 或癢痛或腫 ) 皆有發生, 但通常不需停藥注射部位反應一般都發生在第一個月, 之後會慢慢減少發生次數 ; 平均期間約 3-5 天有 7% 的患者在注射恩博治療後有前次注射部位與最近一次注射部位同時發生皮膚紅腫反應上市後報告曾觀察到接受恩博治療的患者有注射部位流血及淤青現象感染在臨床實驗報告顯示, 以安慰劑為對照組的類風濕性關節炎及乾癬性關節炎患者, 或長期接受 MTX 治療的患者, 其嚴重不良反應 ( 包括致死有生命危險需要住院或靜脈注射抗生素 ) 及非嚴重不良反應病人, 發生感染比例並沒有差異最常見的非嚴重不良反應感染即為上呼吸道感染, 此感染在接受恩博治療及安慰劑治療組的患者發生比例皆約為 20% 在以安慰劑為對照組的類風濕性關節炎及乾癬性關節炎患者, 其嚴重感染的比例沒有增加 ( 恩博治療組及安慰劑組皆約為 1%) 在類風濕性關節炎的臨床實驗中,1197 位患者接受大於 36 個月恩博治療後,50 人有嚴重感染, 包括腎盂腎炎支氣管炎敗血性關節炎腹部膿瘍蜂窩性組織炎骨髓炎傷口感染肺炎足部膿瘍腿部潰瘍腹瀉鼻竇炎敗血症使用恩博的上市後期間亦有嚴重感染 ( 包括敗血症及死亡 ) 的報告, 有些發生於剛開始接受恩博治療的幾星期內許多類風濕性關節炎患者本身已有其他疾病 ( 如糖尿病及充血性心臟衰竭, 感染中或慢性感染的病史 )( 參見警語 ) 在敗血症的臨床實驗數據顯示, 並未與類風濕性關節炎具相關性, 因此認為恩博治療可能會增加已具有敗血病症病人的死亡率所報導的嚴重及致死感染有許多病原菌, 包括病毒性的或細菌性分枝菌 ( 包括結核菌 ), 黴菌及原蟲感染的部位可能發生於身體的任何器官, 也曾有報告指出不論是單獨接受恩博治療或是以合併免疫系統抑制劑治療皆會有感染的現象發生惡性瘤在類風濕性關節炎的臨床實驗裡,1197 位患者接受 36 個月以上恩博治療後, 觀察到 17 種不同形態的腫瘤發生這些所觀察到的比例及發生率與一般惡性腫瘤的研究並無太大差異自體抗體

10 在多時間點測量病人的血清樣本中的自體抗體評估類風濕性關節炎病人的抗核抗體 (antinuclear antibody; ANA), 新產生的陽性 ANA ( 1:40) 之病人百分比, 恩博治療組的病人 (11%) 較安慰劑組 (5%) 為高產生新的陽性抗雙股螺旋 DNA 抗體的病人百分比也較高 ( 利用放射免疫分析法測得恩博治療組為 15%, 安慰劑組為 4%; 以 Crithidia luculiae 分析法測得恩博治療組為 3%, 而安慰劑組為零 ) 與安慰劑組比較, 恩博治療組產生抗 cardiolipin 抗體的百分比增加在實驗三裡發現, 單獨接受恩博治療的患者與合併接受 MTX 治療的患者相比, 兩者治療後產生自體免疫抗體比例相當沒有病人產生類似紅斑性狼瘡或其他新的免疫疾病的臨床症狀恩博長期治療對免疫疾病的影響目前尚屬未知有少數報告指出, 這些具有陽性類風濕因子和 / 或侵蝕性的類風濕性關節炎患者, 在使用恩博治療後產生自體免疫抗體, 合併皮疹紅斑性狼瘡現象發生經由臨床表現及切片發現顯示此徵狀有符合亞急性表皮性狼瘡錢幣狀狼瘡 ( 參見其它不良反應 ) 其它不良反應與安慰劑對照組之類風濕性關節炎患者相比, 至少 3% 的患者在接受恩博治療後具較高的發生率 ( 包括合併 MTX 治療實驗 ); 在實驗三裡關於乾癬性關節炎不良反應相關事件中, 其結果與類風濕性關節炎患者的臨床實驗報告並無太大差異類風濕性關節炎患者於控制臨床試驗中之不良反應百分比 * 安慰劑控制組活性控制組 ( 實驗三 ) 事件病患百分比病患百分比安慰劑 (n=152) 恩博 (n=349) MTX (n=217) 恩博 (n=415) 注射部位反應感染 ( 全體 )** 非上呼吸道感染 ** 上呼吸道感染 ** 頭痛噁心鼻炎頭暈咽頭炎咳嗽無力腹痛發疹周邊水腫呼吸道疾病 1 5 NA NA

11 消化不良鼻竇炎嘔吐口腔潰瘍禿頭肺炎 (MTX 引起之肺炎 ) * 此數據包括患者同時接受 MTX 治療的六個月研究接受安慰劑治療組的時間少於接受恩博治療組的時間 ** 感染 ( 全體 ) 的數據包含來自三個安慰劑控制組非上呼吸道及上呼吸道患者的數據則僅來自於兩組安慰劑控制組 ( 感染資料分別從不良反應收集而得 ) 中取得 ( 安慰劑組 n=110, 恩博組 n=213) 在類風濕性關節炎及乾癬性關節炎的控制試驗中, 不論接受恩博治療或接受安慰劑治療的患者, 產生嚴重不良反應約為 5% 在有安慰劑對照活性控制組開放性標籤之類風濕性關節炎病人的試驗中, 惡性腫瘤 ( 參見不良反應 - 惡性腫瘤 ) 及感染 ( 參見不良反應 - 感染 ) 皆為最常見且嚴重的副作用其它類風濕性關節炎及乾癬性關節炎的臨床試驗中所出現之罕見嚴重不良反應列於下方 : 心血管疾病方面 : 心臟衰竭心肌梗塞心肌缺血高血壓低血壓深部靜脈栓塞靜脈發炎肌肉骨骼方面 : 瘀青多發性肌肉炎神經系統方面 : 腦部缺血沮喪多發性結節 ( 見特別警語與注意事項 ) 呼吸系統方面 : 呼吸急促肺栓塞泌尿生殖系統 : 膜性腎絲球病變在一隨機試驗中,51 位類風濕性關節炎患者接受每週二次 50 公絲的恩博治療, 與 25 位患者接受每週兩次 25 公絲的恩博治療下面所列為每週二次 50 公絲的恩博治療後所觀察到之嚴重不良反應 : 腸胃道出血正常血壓性水腦痙攣中風 25 公絲的恩博治療則沒有觀察到任何嚴重不良反應在幼年型慢性關節炎病童的不良反應一般而言, 不良反應在兒童的發生率及形式與成人相似下列的段落將討論兒童與成人或其他特殊狀況下的差異在臨床試驗報告裡, 相較於安慰劑對照組患者, 幼年性慢性關節炎患者在接受恩博治療後有較高的比例有產生注射部位反應 ( 紅, 且 / 或癢痛或腫 ) 在 69 位年齡在 4 至 17 歲幼年型慢性關節炎病人的臨床實驗報告中, 所發生的嚴重不良反應包括水痘 ( 具有治療後無後遺症的無菌性腦膜炎徵候症狀 )( 亦請見特別警語與注意事項 ) 胃腸道炎抑鬱症 / 人格異常皮膚潰瘍食道炎 / 胃炎 A 型鏈球菌敗血性休克第 I 型糖尿病軟組織及手術後傷口感染

12 感染是幼年型患者在接受 etanercept 後最容易出現的不良反應事件, 其發生率與安慰劑組比例相當在試驗的三個月中 ( 第一部分, 開放性試驗 ), 接受恩博治療的 69 位幼年型慢性關節炎病人有 43 位 (62%) 曾發生感染現象, 發生率與嚴重度與完成 12 個月開放性延長試驗的 58 位病人相似在幼年型慢性關節炎病人發生感染的形式通常是輕微的, 且與門診兒童病患所常見的不良反應具一致性在幼年型慢性關節炎病人的其他不良反應之形式與發生率, 與接受恩博治療的成年類風濕性關節炎病患的臨床試驗所觀察之結果相似, 且大部分是輕微的接受三個月恩博治療的 69 位幼年型慢性關節炎病人所發生的嚴重不良反應較 349 位成年類風濕性關節炎病患為常見, 這些反應包括頭痛 (19% 的病人, 每年每個病人 1.7 件 ), 噁心 (9%, 每年每個病人 1.0 件 ), 腹部疼痛 (19%, 每年每個病人 0.74 件 ) 及嘔吐 (13%, 每年每個病人 0.74 件 ) 在幼年型慢性關節炎患者接受 entanercept 後的臨床實驗報告中, 有兩個水痘感染案例產生無菌性腦膜炎症狀及症候上市後監測報告下列不良反應是根據臨床實驗報告, 且 / 或上市後監測報告血液與淋巴系統疾病 : 少見 : 血小板減少症較少見 : 貧血白血球過低嗜中性白血球低下 (Neutropenia) 全血球減少症 * 罕見 : 再生不良性貧血 * 曾有全血球減少症及再生不良性貧血症患者有致命的案例 ( 參見特別警語與注意事項 ) 免疫系統疾病 : 常見 : 過敏反應 ( 見皮膚與皮下組織疾病 ), 形成自體抗體 * 較少見 : 嚴重的過敏 / 類過敏性反應 ( 包括血管性水腫與支氣管痙攣 ) 一般疾病與注射部位狀態 : 常見 : 發燒肌肉骨骼結締組織和骨骼疾病較少見 : 亞急性紅斑性狼瘡症錢幣性狼瘡類紅斑性狼瘡症狀神經系統疾病 : 較少見 : 癲癇, 中樞神經去髓鞘症狀, 疑似多發性硬化症或局部去髓鞘症狀例如視神經炎與橫貫性脊隨炎 (transverse myelitis)( 見特別警語與注意事項 ) 皮膚與皮下組織疾病常見 : 搔癢少見 : 蕁麻疹較少見 : 血管性水腫心臟疾病

13 有鬱血性心臟衰竭惡化的報告過量尚未建立恩博使用於人類的最大耐受劑量健康志願者接受四次劑量達到 60mg/m 2 的內毒性中毒 (endotoxemia) 研究中, 並未有證據顯示有劑量毒性限制反應在類風濕性關節炎病患的臨床試驗中, 並未觀察到本藥與劑量限制有關的毒性作用目前所評估的最高劑量為接受 32 mg/m 2 靜脈注射起始劑量後, 接著每星期二次皮下注射 16 mg/m 2 的劑量目前恩博尚無解毒劑用法用量恩博的治療應在對類風濕性關節炎之診斷及治療有經驗的專科醫師監督下進行成人 (18-64 歲 ) 類風濕性關節炎成人患者及乾癬性關節炎患者對於患有類風濕性關節炎的成人病患, 恩博的建議使用劑量為 25 公絲, 每週二次, 以皮下注射方式給予, 間隔時間為小時在接受恩博治療的期間,MTX 糖皮質激素類 (glucocorticoids) 水楊酸類 (salicylates) 及非類固醇類抗發炎劑 (NSAIDs), 或麻醉劑可繼續使用根據類風濕性關節炎患者接受每週二次 50 公絲恩博治療的研究顯示, 其發生不良反應的比例較高, 但與美國類風濕性疾病學學院 (ACR) 反應標準比較, 其發生不良反應的比例則相似一般不建議使用超過 25 公絲每週二次的劑量 ( 見副作用 ) 老年病患 ( 65 歲 ) 無需調整劑量, 用法用量與歲成人相同兒童及青少年 ( 4 歲至 <18 歲 ) 溶解 25 公絲恩博於 1 毫升注射用水後, 投與 0.4 公絲 / 公斤的劑量 ( 每次最大劑量達 25 公絲 ), 每週二次, 以皮下注射給予, 劑量間之投藥間隔為 3-4 天腎臟及肝臟功能受損病患無需調整劑量恩博的備置使用恩博須在醫師的指導及監控下進行患者唯有在醫師認定適合的狀況下, 必要時需進行健康檢查追蹤, 在進行注射技術的訓練後才可自行注射恩博以 1 毫升注射用水無菌調配在調配恩博時, 稀釋液需緩慢地注射進入玻璃瓶中, 有時會有泡沫產生, 為了避免泡沫的過度產生, 不要搖動或劇烈攪動在溶解時緩和地以畫圓圈的方式旋轉玻璃瓶通常恩博的溶解不會超過十分鐘其溶液應是澄清無色的在注射前須進行溶液檢查, 從外觀檢查是否有微小顆粒及變色現象發生若有變色混濁及微小顆粒存在時, 此溶液則不應該使用從玻璃瓶中抽出溶液吸至注射針筒內, 盡可能的從玻璃瓶中抽出液體, 些許的泡沫及氣泡可能會留在玻璃瓶內最後注射筒內的溶液大約有 1 毫升

14 不可加入其他藥物於恩博注射液內, 也不可使用其他稀釋液調配恩博在備置或施與時不須過濾此調配好的溶液以皮下注射方式施與恩博, 自我注射部位包括大腿腹部, 或上臂每次注射選擇不同的部位新的注射部位須離原先注射部位至少一英吋 ( 三公分 ) 以上不可以注射於皮膚敏感受傷發紅或僵硬的部位 ( 參見調配及注射恩博的指示說明書 ) 儲存及安定性若玻璃瓶標籤及注射針筒標籤上的日期已過期, 請不要使用這盒藥劑此恩博 ( 注射用粉末 ) 針劑盒在調配前須冷藏於 2 C-8 C(36-46 F) 冰櫃裡不可冷凍請存放於兒童不易取得的地方架儲期從製造廠出廠日算起十八個月調配好的恩博溶液, 應於調配後儘快使用若沒有馬上使用, 調配好的恩博溶液可於 2-8 (36-46 F) 的冰箱內, 儲存六小時每一組恩博包裝含四個針劑盒每個劑量組有一小瓶含 25 公絲的主成份 entanercept, 一個注射筒 ( 附一毫升的注射用溶媒 ), 一組注射針及二塊酒精棉調配及注射恩博的指示說明書簡介下面的指示將說明如何調配及注射恩博請詳細閱讀本說明書, 並逐步地依照說明書的內容操作您的醫師或護士將會指導您自行注射或注射您小孩的技術直到您確信您能了解如何調配及注射恩博時, 才可以自行注射或注射您的小孩在同一注射針筒或玻璃瓶內, 本注射劑不可與其他藥品混合步驟一 : 注射前的準備 1. 徹底地清洗雙手 2. 選擇一個乾淨光線充足平坦的工作桌面 3. 每盒劑量組應包含下列各項物品 ( 如果有缺少, 請不要使用這盒劑量組, 並且聯絡您的藥師 ) 僅能使用這些物品不要使用其他的注射針筒恩博玻璃瓶預先充填澄清無色之注射用水的注射針筒二組注射針二塊酒精棉 4. 檢查玻璃瓶標籤及注射針筒標籤上的有效期限如果超過有效期限, 請不要使用步驟二 :

15 選擇並且準備注射部位 1. 選擇大腿胃部或上臂背面作為注射部位每次注射時, 必須選定不同的地方確定新的注射部位須離原先注射部位至少三公分以上不可以注射於皮膚敏感受傷發紅或僵硬的部位 ( 保存記錄先前的注射部位, 可能會對您有所幫助 ) 2. 用酒精棉以繞圓圈的方式擦拭將注射恩博的部位注射前不要再次碰觸這個區域步驟三 : 配製恩博注射所需的劑量 1. 移開盒內的東西 2. 除去恩博玻璃瓶上的塑膠蓋不可以除去環繞玻璃瓶上端的鋁環及灰色塞子 3. 使用一塊新的酒精棉清潔玻璃瓶上的灰色塞子清潔後, 不要用手觸摸塞子 4. 拔除注射針筒上的白色尖端物, 並確認尖端裡的橡膠密封也除去, 打開注射針筒玻璃瓶的尾端你將須要折斷白色尖端上的塑膠針孔若此塑膠針孔已被折斷, 請另取新的一劑藥重新做一次上述動作 5. 打開注射針的包裝, 將新的注射針套到注射針筒上方 6. 拔除注射針筒的針頭蓋不要接觸針頭或讓針頭碰觸到任何表面 7. 將恩博玻璃瓶筆直的放在平坦的工作平臺例如桌子上, 注射針筆直的插入玻璃瓶上端灰色塞子上的中心環裡如果針筒正確的移動, 您將會感覺有些輕微的阻力而當針頭穿透灰色塞子時會感覺輕微的啵一聲注意針頭是否在玻璃瓶內的停止視窗 (stopper window) 處若移動方式不正確, 則將持續感覺阻力存在, 且當針頭穿透灰色塞子時不會感覺啵聲插入針頭時注意不要與塞子呈斜角插入, 此動作可能會造成針頭彎曲或加入不正確的溶劑劑量到玻璃瓶中

16 步驟四 : 加入溶媒 1. 緩慢地推動推進器, 直至所有注射針筒內的液體進入玻璃瓶內這將有助於減少氣泡的產生 2. 將注射針筒置於原處緩和地以畫圓圈的方式旋轉玻璃瓶數次以溶解粉末不可以震搖玻璃瓶等到所有的粉末溶解 ( 通常所須的時間不會超過十分鐘 ) 溶液應呈澄清無色, 且不含小塊物體薄片或顆粒有些氣泡可能會留在玻璃瓶內, 這是正常的情形假如玻璃瓶中的粉末在十分鐘內未完全溶解, 請不要使用這瓶藥劑請以另一盒新的劑量組從新操作步驟五 : 從玻璃瓶中抽出恩博溶液 1. 此時針頭仍留置於玻璃瓶中, 在眼睛高度的位置, 以玻璃瓶呈倒轉的方式握住玻璃瓶緩慢地抽出推進器以將液體吸至注射針筒內當玻璃瓶內的液面下降時, 您必須抽出部份針頭, 以利針尖維持在液體中如果是供成人使用, 請抽出整瓶的溶液如果是供兒童使用, 請根據醫師的指示, 抽出所需的溶液

17 2. 針頭仍留置於玻璃瓶中時, 檢查注射針筒內是否有氣泡如果有氣泡, 輕敲注射針筒, 讓所有的氣泡上升至注射針筒頂端, 靠近針頭處輕推推進器, 以便將氣泡推出注射針筒外, 而進入玻璃瓶中當您這樣操作時, 假如您不慎將液體推回玻璃瓶中, 可以緩慢地抽出推進器以將液體再吸回至注射針筒內 3. 將注射針完全地從玻璃瓶中拉出再一次提醒您, 不要碰觸針頭或讓針頭碰觸到任何表面 ( 注釋 : 您已完成上述步驟後, 可能會有少數液體殘留於瓶中這是正常的現象 ) 4. 小心地蓋回注射針頭蓋 5. 從注射針筒中拔除注射針頭並丟棄 6. 打開另一組新的注射針包裝將此新的注射針套到注射針筒上方 7. 拔除注射針頭蓋步驟六 : 注射恩博溶液 1. 用一隻手輕輕地掐起一塊已清潔的皮膚, 並且穩固地持著用另一隻手以對皮膚呈約 45 度的角度握住注射針筒 2. 以一快速且簡短的動作將針頭刺入皮膚內 3. 放開掐住皮膚的手 4. 利用空餘的手緩慢地推動推進器以注射藥品

18 5. 當注射針筒內的溶液空了的時候, 小心地將針頭以插入時相同的角度拔離皮膚 6. 以棉花球壓在注射部位約十秒鐘可能會產生輕微的出血現象不可以揉注射部位可以選擇性的使用 OK 繃步驟七 : 丟棄使用過的物品注射針筒和針頭不可以重覆使用遵照醫師護士或藥師的指示方法丟棄注射針筒和針頭所有的問題應請教熟悉恩博的醫師護士或藥師製造廠名地址 :Boehringer Ingelheim Pharma KG,Brikendorfer Strasse 65,D biberach an der Riss,Germany 包裝廠名地址 :Wyeth Laboratories,New Lane,Havant,Hampshire PO9 2NG,United Kingdom 藥商名稱 : 美商惠氏藥廠 ( 亞洲 ) 股份有限公司藥商地址 : 台北市健康路 156 號 8 樓電話 :(02)

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