第四篇　细胞适应、损伤与修夊

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1 第三篇细胞适应 损伤与修复 第三章细胞 组织对损伤的反应 在生命过程中, 细胞和由其构成的组织 器官不断对变化着的体内 外环境作出及时的 适当的调整和反应, 形成了细胞与内 外环境之间的动态平衡, 从而细胞的生命活动得以维持 在长期进化过程中, 人体细胞已获得了对体内 外环境复杂变化作出调整和反应的多种能力 当环境改变 细胞或组织损伤以及功能发生变化时, 细胞和组织往往通过改变自身的代谢 功能和结构加以协调, 这个过程称为适应 (adaptation) 适应在形态上表现为萎缩 肥大 增生和化生 在大多数情况下, 细胞 组织及器官能通过自身代谢 功能和结构的调整以替代 补偿被损伤的细胞 组织和器官的功能, 使各器官之间重新协调, 建立新的动态平衡, 这个过程称为代偿 (compensation) 细胞和组织遭受不能耐受的有害因子刺激时, 则可能引起损伤 (injury) 较轻的细胞损伤是可逆的, 即消除刺激因子后, 受损伤细胞可恢复常态, 通常称之为变性 (degeneration); 而细胞的严重损伤是不可逆的, 最终引起细胞死亡 损伤造成机体部分细胞和组织丧失后, 机体对所形成缺损进行修补恢复的过程, 称为修复 (repair), 修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能 修复过程起始于损伤, 损伤处坏死的细胞 组织碎片被清除后, 由其周围健康细胞分裂增生来完成修复过程 修复过程可概括为两种不同的形式 : 一种称为再生 (regeneration), 由损伤周围的同种细胞来修复, 另一种称为纤维性修复, 由纤维结缔组织来修复, 以后形成瘢痕, 故也称瘢痕修复 在多数情况下, 上述两种修复过程常同时存在 第一节细胞损伤的原因 引发细胞损伤的原因很多, 可以归纳为 : 缺氧 化学物质和药物 物理因素 ( 机械性 高低温 高低气压 电流 射线等 ) 生物因子( 细菌 病毒 真菌 寄生虫等 ) 营养失衡( 过剩或缺乏 ) 内分泌因素 免疫反应 遗传变异 衰老 社会, 心理 精神因素和医源性因素等若干大类 ( 一 ) 缺氧缺氧 (hypoxia) 是导致细胞和组织损伤最常见和最重要的原因之一, 也是许多致病因素引起细胞损伤的一个非常重要的基本环节 缺氧引起细胞损伤主要是因为它导致细胞内氧化磷酸化过程障碍, 继而引起代谢 功能和结构的变化 缺氧大致有三方面的原因, 一是缺血, 血管性疾病或血栓导致动脉血流和静脉引流障碍, 使血供减少或丧失 ; 其次是心肺功能衰竭导致血的氧合不足 ; 再者, 血液携带氧的能力降低或丧失, 如贫血 CO 中毒等

2 ( 二 ) 理化因素实际上所有的化学品和药物都可以引起细胞的适应 损伤和死亡 化学物质浓度过高可破坏细胞的渗透环境而引起细胞损伤或死亡, 如葡萄糖 体内的某些代谢产物, 如尿素及自由基等, 亦可成为内源性化学性致病因素 机械性因素 高低温 气压改变 电离辐射 激光 超声波 : 微波 噪声等都可引起范围广泛的细胞和组织损伤 ( 三 ) 生物因素生物因素也是导致细胞和组织损伤常见和重要的原因 它主要包括病毒 立克次体 细菌 霉菌和寄生虫等, 其引起细胞 组织损伤的机理不同 多数细菌通过其内 外毒素或分泌的酶造成细胞损伤 病毒通过整合入宿主 DNA 扰乱细胞功能 通过复制繁殖破坏细胞或通过免疫反应对细胞造成损伤 寄生虫除了其分泌物及代谢产物的毒性作用和免疫反应外, 还可因虫体的运动造成机械性损伤 ( 四 ) 免疫反应不恰当的免疫反应可造成细胞损伤 如变态反应和自身免疫性疾病 先天性或后天性免疫缺陷不直接造成组织和细胞的损伤, 但由于机体的免疫功能下降, 很易遭受外来抗原的侵袭而导致疾病的发生 ( 五 ) 遗传缺陷染色体畸变和基因突变可引起细胞代谢 功能和结构的改变 ; 也导致对某些疾病的遗传易感性 (genetic predisposition) 增强 可表现为先天性畸形, 也可表现为蛋白结构和功能的改变, 包括受体数目或功能 酶活性的改变等 ( 六 ) 年龄 营养因素老年人体的细胞处于生理性自然退化状态, 对于长期积累下来的或是即时接受的各种致病因素的损伤作用会更为敏感, 从而导致衰老 (aging) 或老化 (senility) 食物中缺乏某些必需的物质, 如蛋白质 维生素 微量元素等可引起相应的病变 相反, 营养过剩也可引起疾病, 例如过多地摄入维生素 D 可致肾 心 主动脉等器官出现钙质沉积 食物中动物脂肪过多可致肥胖症和动脉粥样硬化, 并且增加对许多疾病如糖尿病的易感性 ( 七 ) 心身因素不良的社会 心理 精神刺激是现代社会中日益受到重视的致病因素, 由这种思想 情感障碍引发细胞损伤所形成的器质性疾病称为心身疾病 (psychommatic disease) 例如心理 精神障碍是原发性高血压 消化性溃疡 冠心病和植物神经功能紊乱等的一个重要发病因素, 甚至也可成为潜在恶性肿瘤临床发作的重要因素 其他, 在对患者原有疾病进行诊断 治疗时, 由于诊治过程本身继发的伤害属于医源性疾病 (iatrogenicdisease) 医生在临床工作中要注意防范

3 第二节细胞损伤的机理 细胞损伤的发生机理是很复杂的 由多种因素引发的细胞损伤, 细胞膜的破坏 活性氧类物质 ( 氧自由基等 ) 增多 胞浆内高游离钙 缺氧 化学毒作用和遗传物质变异等, 对于细胞损伤的发生具有重要意义 这几方面的机制常是相互结合或是互为因果地导致细胞的损伤 ( 一 ) 缺血 缺氧的损伤作用缺氧 (hypoxia) 是指细胞不能获得足够氧或是氧利用障碍 缺氧是一个很常见的重要病理过程 缺氧的原因很多, 常见的有四种类型 : 1. 单纯性缺氧指空气中氧分压低或气道 ( 外呼吸 ) 障碍 2. 血液性缺氧血红蛋白的质 量异常 3. 循环性缺氧局部性缺血或心 肺功能衰竭 4. 中毒性缺氧直接中毒所致线粒体内呼吸 ( 生物氧化, 主要是氧化磷酸化 ) 障碍 其实, 上述原因引发的缺氧最终都导致线粒体氧化磷酸化受抑制, 使 ATP 生成减少, 造成细胞膜钠 钾泵 钙泵功能低下和胞浆内蛋白质合成 脂肪代谢 ( 脂肪运出胞浆 ) 障碍等, 造成无氧糖酵解过程的活化 酵解会使细胞酸中毒 溶酶体膜破裂, 并损伤核染色质 (DNA 链 ) 缺氧可以破坏细胞膜的结构和功能 细胞膜与外界互通信息 交换物质, 在免疫应答 细胞分裂和分化等方面具有重要作用, 细胞膜的破坏进一步引发细胞损伤 缺氧也会导致细胞浆内高游离钙状态 细胞浆内的磷脂酶和内切核酸酶等能降解磷脂 蛋白质 ATP 和 DNA, 这两种酶的作用需要游离钙活化 胞浆内游离钙与 ATP 依赖性钙转运蛋白结合, 成为蛋白结合钙并贮存于线粒体 内质网等钙库内 正常时, 胞浆因此处于低游离钙状态, 使上述酶类活性稳定, 细胞的结构和功能得以保持 细胞膜内依赖于 ATP 的钙泵和钙离子通道也参与胞浆内游离钙浓度的调节, 使胞浆内游离钙减少 缺氧 中毒等致使 ATP 减少时, 细胞的胞浆内会因此继发游离钙增多, 上述的酶类因而活化, 使细胞损伤 胞浆内高游离钙所引发的酶活化是多种致病因素导致细胞损伤发生机制的终末环节 缺氧还可使氧自由基等活性氧类物质增多, 膜磷脂丢失, 脂质崩解, 细胞骨架破坏等 ( 见后述 ) 轻度 较短时间缺氧所致的细胞损伤通常是可逆的 ( 神经细胞除外 ), 一般引发细胞的水肿 脂肪变 ; 严重缺氧或 / 和较长时间的轻度缺氧所致的细胞损伤是不可逆的, 引发细胞坏死 图 以局部缺血为例, 说明缺氧所致细胞损伤的发生机制 ( 二 ) 活性氧类物质的损伤作用活性氧类物质 (activated oxygen species,aos) 或称反应性氧类物质 (reactive oxygen species,ros), 包括处于自由基状态的氧和不属于自由基的过氧化氢 (H 2 O 2 ), 前者包括超氧自由基 (Q) 和羟自由基 ( OH) 自由基(free radicals) 是原子最外层偶数电子失去一个电子后形成的具有强氧化活性的基团 AOS 以其对于脂质 蛋白质和 DNA 的氧化作用损伤细胞 细胞内同时存在生成 AOS 体系和拮抗其生成的抗氧化剂体系 因此, 正常时少量生成的 AOS 会及时被抗氧化剂 ( 例如超氧歧化酶 ) 清除 细胞在多种致病因素作用下,AOS 生成增多, 导致细胞损伤 AOS 的强氧化作用, 是细胞损伤发生机制的基本环节

4 图 缺血损伤机理 ( 三 ) 化学性损伤化学性损伤 (chemical injury) 包括化学物质和药物的毒性作用, 日益成为致细胞损伤的重要因素 作为医治疾病的药物具有可能引发细胞损伤的副作用, 是最常见的医源性致病因子 化学性损伤可表现为 :1 全身性 : 例如氰化物中毒 ;2 局部性 : 例如吞食强酸 强碱所致口腔 食管和胃粘膜的腐蚀 ;3 器官特异性 : 例如有机磷 四氯化碳引发的肝损伤 化学物质和药物对细胞的损伤程度与剂量, 吸收 蓄积 代谢或排出的部位以及代谢速度的个体差异有关 化学性物质和药物损伤细胞有多种途径, 如直接的细胞毒性作用 : 例如氰化物因迅速封闭线粒体的细胞色素氧化酶系统而致猝死 ; 再有, 化学物质和药物代谢产物对于靶细胞的细胞毒性作用 : 肝细胞是许多化学物质和药物, 特别是有机磷农药或杀虫剂 酒精 抗肿瘤药等的代谢部位, 尤易遭受毒性代谢产物的损伤, 通常表现为中毒性或药物诱发性肝炎 ; 其他途径还有, 诱发免疫性损伤和诱发 DNA 损伤 ( 见下文 遗传变异 ), 前者如青霉素可经由 Ⅰ 型变态反应引发过敏反应, 氯霉素可经由 Ⅱ 型变态反应引发粒细胞减少症 再生障碍性贫血等 ( 四 ) 遗传变异化学物质和药物 病毒 射线等可损伤细胞核内的 DNA, 诱发基因突变和染色体畸变, 使细胞发生遗传变异 (genetic variation), 可由此直接导致细胞的结构功能改变而产生疾病, 也可由此增加细胞基因组不稳定性, 使细胞对环境中的各类损伤因素易感性增高 第三节适 应 一 萎缩 萎缩 (atrophy) 是指已发育正常的实质细胞 组织或器官的体积缩小, 可以伴发细胞数量

5 的减少 组织 器官的实质细胞萎缩时, 常继发其间质 ( 主要是脂肪组织 ) 增生, 有时使组织 器官的体积甚至比正常还大, 称为假性肥大 ( 见于萎缩的胸腺 肌肉等 ) 器官先天地部分性和完全性末发育所致的体积小, 分别称为发育不全 (hypoplasia) 和不发育 (agenesis), 并非萎缩 萎缩细胞的蛋白质合成减少而分解增多, 以适应其营养水平低下的生存环境 萎缩分为生理性和病理性两类 人体的许多组织 器官, 例如胸腺 生殖系统等, 随年龄增长自然地发生生理性萎缩 萎缩的脏器镜下特点为, 萎缩细胞胞浆内的细胞器大量退化 自噬小体增多, 因而可有大量未能被溶酶体酶降解 富含磷脂的残体积聚, 即脂褐素 (lipofuscin), 常见于心肌 肝细胞和神经节细胞 眼观, 萎缩的器官均匀性缩小, 重量减轻, 功能低下 萎缩的心脏因心肌胞浆中脂褐素沉着而呈褐色 ( 褐色萎缩 ) 大脑萎缩时, 脑回变窄, 脑沟变深, 皮质变薄, 体积缩小, 重量变轻 ( 图 4-3-2) 轻度病理性萎缩时, 去除原因后, 萎缩的细胞有可能恢复常态 ; 持续性萎缩的细胞终于死亡 病理性萎缩按其发生原因可分为 : 1. 营养不良性萎缩由营养不良引起的萎缩可波及全身或只发生于局部 此类萎缩可见于蛋白质等营物质摄入不足 如饥饿和 / 或消耗过度如恶性肿瘤的恶病质, 慢性结核病和糖尿病等, 是局部动脉血供不足如脑动脉硬化时血供不足而引起的脑萎缩 2. 压迫性萎缩器官或组织长期受压亦可发生萎缩 引起萎缩的压力并不需要过大, 关键在于一定的压力持续存在 例如尿路梗阻时, 因肾盂积水引起的肾萎缩 ( 图 4-3-3) 又例如动脉瘤压迫脊椎引起脊椎萎缩 脑膜瘤引起局部颅骨的萎缩 脑室积水时周围脑组织的萎缩 肝转移性癌结节周围肝细胞的萎缩等 3. 废用性萎缩因长期工作负荷减少所致的萎缩, 例如久卧不动时的肌肉萎缩 骨质疏松 4. 神经性萎缩一方面因神经 脑或脊髓损伤所致的肌肉萎缩, 另一方面神经对血管运动的调节丧失而致局部组织器官的营养不良 ; 常见于麻风病 脊髓灰质炎 麻风患者的周围神经受到侵犯时, 可导致肢体, 尤其是肢体末端 ( 包括肌肉 骨路及皮肤 ) 的明显萎缩 5. 内分泌性萎缩例如因腺垂体肿瘤或缺血性坏死等引发的肾上腺萎缩, 严重者还可致甲状腺 性腺和全身性萎缩 (Simmonds 综合征 ) 心肌 脑等的老年性萎缩兼有生理性和病理性萎缩 二 肥大 细胞 组织和器官体积的增大, 称为肥大 (hypertrophy) 肥大分为生理性肥大 (physiologic hypertrophy) 和病理性肥大 (pathologic hypertrophy) 细胞肥大通常具有功能代偿意义, 多属 于代偿性肥大 (compensatory hypertrophy) 由激素引发的肥大称为内分泌性肥大 (endocrine

6 hypertrophy) 肥大的组织 器官常伴发细胞数量的增多( 增生 ), 即肥大常与增生并存 骨骼肌和心肌是不具分裂能力的永久性细胞, 只能以代偿性肥大适应其工作负荷的增加, 例如运动员有关肌肉的生理性肥大, 高血压时左心室排血阻力增加所致的左心室肌壁病理性肥大 ( 图 4-3-4) 妊娠期子宫和哺乳期乳腺发生生理性肥大常兼有增生, 属于内分泌性 ( 激素性 ) 肥大 图 左室肥大 细胞的肥大导致由其组成的组织和器官体积增大 重量增加和功能增强 因代偿而肥大的器官超过其代偿限度时便会失代偿 (decompensation), 例如肥大心肌的失代偿引发心力衰竭 三 增生 实质细胞的增多称为增生 (hyperplasia), 增生可导致组织 器官的增大 细胞增生常与激素和生长因子的作用有关 受机体调控的细胞增生, 随其有关引发因素的去除而停止 这不同于肿瘤细胞的失控性增生 但是, 过度增生的细胞有可能演变为肿瘤性增生 增生也可分为生理和病理性两类 例如女性青春期乳腺和妊娠期的子宫均属生理性增生 ; 雌激素水平升高所致的子宫内膜和乳腺增生则属病理性增生 功能代偿也可引发增生, 例如低钙血症引发的甲状旁腺代偿性增生 细胞增生通常为弥漫性, 以致增生的组织 器官弥漫 均匀地增大 在有关激素的过度作用下, 前列腺 甲状腺 肾上腺和乳腺等常呈结节性增生 这可能是由于这类器官中有的靶细胞对于激素的作用更为敏感, 因而在正常或大致正常的组织中形成单个或多发性结节 四 化生

7 一种分化成熟的细胞因受刺激因素的作用转化为另一种分化成熟细胞的过程称为化生 (metaplasia) 发生机理可能与干细胞 ( 如上皮组织的贮备细胞, 间叶组织的原始间叶细胞 ) 调控分化的基因重新编程 (reprogramming) 有关 这种分化上的转向通常只发生于同源性细胞之间, 即上皮细胞之间和间叶细胞之间 图 鳞化 图 肠化化生有多种类型, 主要发生于上皮细胞, 也见于间叶细胞 最常为柱状上皮 ( 例如子宫颈管和支气管粘膜的腺上皮 ) 移行上皮等化生为鳞状上皮, 称为鳞状上皮化生 ( 简称鳞化 )( 图 4-3-5) 萎缩性胃炎时胃粘膜腺上皮的肠上皮化生 ( 简称肠化 )( 图 4-3-6) 在间叶组织中, 纤维组织可化生为软骨组织或骨组织 ( 例如骨化性肌炎时的骨组织形成 ) 化生的生物学意义利害兼有, 以呼吸道粘膜纤毛柱状上皮的鳞化为例, 化生的鳞状上皮一定程度地强化了局部抗御环境因子刺激的能力, 因此属于适应性变化, 但是, 却减弱了粘膜的自净机制 化生的上皮可以恶变, 如由被覆腺上皮的粘膜 ( 例如肺内的支气管粘膜 ) 可发生鳞状细胞癌, 胃粘膜可发生肠型腺癌

8 第四节细胞 组织损伤常见形态学 细胞损伤过程是复杂的, 因而细胞遭受损伤后可有不同的表现 一般来讲, 当损伤轻微而长期慢性持续作用, 可先表现为某些适应性的改变 ( 如前所述 ); 当损伤程度不足以引起细胞或组织死亡时, 也可先表现为代谢性变化, 经过一段不等的时间 ( 如损伤后数分钟至数小时 ), 受损伤细胞呈现组织化学和超微结构的变化, 然后 ( 如损伤后数小时至数日 ), 才呈现光镜下和用肉眼可见的形态学变化, 即病理变化或病变 (lesions) 这种损伤性病变, 在去除病因后有可能恢复常态的可逆性病变, 称亚致死性细胞损伤或变性 当损伤严重导致细胞不可逆性病变, 即细胞死亡 一 变性 细胞或细胞间质受损伤后因代谢发生障碍所致的某些可逆性形态学变化, 常表现为细胞浆内或细胞间质内有各种异常物质或是异常增多的正常物质的蓄积, 这一类形态学改变统称为变性 (degeneration), 变性伴有细胞功能下降 1. 细胞水肿 (cellular swelling) 或称为水样变性 (hydropic degeneration) 是细胞轻度损伤后常发生的早期病变, 好发于肝 心 肾等实质细胞的胞浆 细胞水肿的主要原因是缺氧 感染和中毒 其发生机制是 : 缺氧时线粒体受损伤, 使 ATP 生成减少, 细胞膜 Na + -K + 泵功能因而发生障碍, 导致胞浆内 Na + 水增多 病理变化 : 电镜下, 胞核正常, 胞浆内的线粒体 内质网等肿胀呈囊泡状 ( 图 4-3-7) 光镜下, 弥漫性细胞胀大, 胞浆淡染 清亮, 核可稍大, 重度水肿的细胞称为气球样变 ( 见于病毒性肝炎 )( 图 4-3-8) 肉眼观, 发生了细胞水肿的肝 肾等体积增大 颜色变淡 去除病因后, 水肿的细胞可恢复正常 图 气球样变 2. 脂肪变细胞浆内中性脂肪 ( 甘油三酯 ) 的蓄积称为脂肪变 (fatty change) 或脂肪变性

9 (fatty degeneration) 起因于营养障碍 感染 中毒和缺氧等 多发生于肝细胞 心肌纤维和肾小管上皮 病理变化 : 电镜下, 细胞胞浆内的脂肪表现为脂肪小体, 进而融合成脂滴 光镜下, 于 HE 染片中, 脂滴表现为大小不等的近圆形空泡 ( 因脂肪被制片时的有机溶剂溶解之故 )( 图 4-3-9); 于冷冻切片中, 蓄积于胞浆内的脂肪可用脂溶性的苏丹 Ⅲ 染料染成红色 去除病因后, 蓄积于胞浆内的脂肪可消失 肝细胞是脂代谢的部位, 最常发生脂肪变 显著弥漫性肝脂肪变称为脂肪肝 肉眼观 : 肝增大 边缘钝 色淡黄 较软, 切面油腻感 重度脂肪变的肝细胞, 其胞核被胞浆内蓄积的脂肪压向一侧, 形似脂肪细胞, 并可彼此融合成大小不等的脂囊 ( 图 ) 肝细胞脂肪变通常不引起肝功能障碍 重度脂肪变的肝细胞可坏死, 并可继发肝硬化 图 细胞内脂肪变 图 肝细胞内脂肪空泡 心肌脂肪变常累及左心室的内膜下和乳头肌, 分为灶性和弥漫性两种 : 灶性心肌脂肪变可见于长期中等程度的缺氧 弥漫性心肌脂肪变常侵犯两侧心室, 心肌呈弥漫性淡黄色 弥漫性心肌脂肪变常侵犯两侧心室, 心肌呈弥漫性淡黄色 白喉型心肌炎属弥漫型脂肪变的典型改变 有时严重缺氧时 ( 如严重贫血 ) 肉眼上表现为大致横行的黄色条纹, 与未脂肪变的暗红色心肌相间, 形似虎皮斑纹, 称为虎斑心 这种分布可能与乳头肌内的血管分布有关 黄色条纹相当于血管末梢分布区, 因缺血缺氧程度重, 病变明显 而近血管供应区则缺氧程度轻, 病变轻或无病变 心外膜处显著增多的脂肪组织, 可沿心肌层的间质向着心腔方向伸人, 心肌因受伸入脂肪组织的挤压而萎缩并显薄弱, 称为心肌脂肪浸润 (fatty infiltration), 病变常以右心室, 特别是心尖区为严重 脂肪心多见于高度肥胖者或饮啤酒过度者 平时大多无明显症状 重度心肌脂肪浸润时, 浸润于心肌内的脂肪组织可接近 ( 甚至达于 ) 心内膜下方, 可导致心肌破裂 出血, 引发猝死, 成为急死的原因 细胞脂肪变的机制肝细胞脂肪变为例, 当血液中的脂肪酸进入肝细胞胞浆后, 经由下列过程进行代谢 :1 被氧化为酮体和 CO 2 ;2 参与磷脂和胆固醇的合成 ;3 在 - 磷酸甘油的参与下合成甘油三酯 ( 中性脂肪 ), 甘油三酯经与载脂蛋白结合以脂蛋白的形式进入血流 肝细胞脂肪酸代谢过程的某个或多个环节, 由于下列因素的作用而异常时, 便可引发脂肪变 : 1 肝细胞胞浆内脂肪酸增多 : 高脂饮食或身体皮下 大网膜等处脂肪组织大量分解 ( 例如营养不良时 ) 可致血液脂肪酸增多 ; 机体缺氧所致肝细胞糖酵解过程生成的乳酸可转化为多量脂肪酸 ; 肝细胞内脂肪酸也可因其氧化过程低下而相对增多 2 饮酒 : 可致 - 磷酸甘油增多

10 而促进甘油三酯合成 3 缺氧 营养不良 ( 蛋白质缺乏 饥饿 糖尿病等 ) 和肝毒物质 (CCl 4 等 ) 使载脂蛋白减少, 进而脂蛋白减少, 甘油三酯蓄积于肝细胞胞浆内 3. 玻璃样变玻璃样变 (hyaline change) 又称玻璃样变性或透明变性 (hyaline degeneration), 泛指细胞内 纤维结缔组织间质或细动脉壁等, 在 HE 染片中呈现均质 粉染至红染 毛玻璃样半透明的蛋白质蓄积 其发生机制各异 (1) 细胞内玻璃样变 : 蓄积于细胞内的异常蛋白质形成均质 红染的近圆形小体, 通常位于细胞浆内 例如, 肾小管上皮细胞的玻璃样小滴变性 ( 蛋白尿时由原尿中重吸收的蛋白质 )( 图 ) 浆细胞胞浆中的 Russell 小体 ( 蓄积的免疫球蛋白 ) 和酒精性肝病时肝细胞胞浆中的 Mallory 小 图 肾小管内玻变 体 ( 图 ) 等 Mallory (2) 纤维结缔组织玻璃样变 : 是胶原纤维老化的表现, 见于纤维结缔组织的生理性增生, 例如发生于萎缩的子宫 乳腺 睾丸等和病理性增生, 例如瘢痕 动脉粥样硬化斑块 肾小球纤维化 硅肺 心瓣膜病 浆膜粘连 血栓或坏死组织的机化等 镜下 : 增生的胶原纤维变粗 融合, 形成均质 粉色或淡红染的索 片状结构, 其中很少纤维细胞和血管 ( 图 ) 肉眼观 : 大范围透明变性的纤维结缔组织 ( 例如大块瘢痕 ) 呈灰白色 均质半透明, 较硬韧 胶原纤维透明变性可能是由于胶原蛋白交联增多, 使胶原纤维大量融合 多量糖蛋白蓄积其间 ; 也可能是胶原蛋白变性 融合的结果 图 纤维结缔组织玻变 (3) 细动脉壁玻璃样变 : 又称细动脉硬化 (artiolosclerosis), 常见于缓进性高血压和糖尿病患者, 弥漫地累及肾 脑 脾和视网膜等处的细小动脉壁 玻璃样变的细小动脉壁因有蛋白质蓄积而显增厚 均质性红染, 管腔狭窄, 可导致血管变硬, 血液循环外周阻力增加和局部缺血 ; 管壁弹性减弱 脆性增加, 因而继发扩张, 导致破裂出血 ( 图 )

11 4. 淀粉样变淀粉样变 (amyloidosis) 是在细胞外的间质内, 特别是小血管基底膜处, 有蛋白质 - 粘多糖复合物蓄积, 并显示淀粉样呈色反应, 即遇碘液后呈棕褐色, 再遇稀硫酸时由棕褐色变为深蓝色 这种淀粉样物质 (amyloid) 在 HE 染片中呈均质性粉红色至淡红色, 类似玻璃样变 ( 图 ), 但被刚果红染成红色 甲基紫染成紫红色 电镜下, 淀粉样物质呈细丝状 ( 宽约 0.75~10nm) 局部性淀粉样变发生于皮肤 眼结膜 舌 喉 气管和肺 膀胱 胰岛 ( 糖尿病时 ) 等处, 也可蓄积于恶性淋巴瘤和神经内分泌肿瘤 ( 例如甲状腺髓样癌 ) 的间质内 全身性淀粉样变分为原发性和继发性 继发性者的淀粉样物质来源未明, 常继发于严重的慢性炎症, 例如慢性空洞性肺结核病, 慢性化脓性骨髓炎等和某些恶性肿瘤 ; 原发性者的淀粉样物质来源于免疫球蛋白的轻链 全身性淀粉样变时可累及许多部位, 引发相关的临床表现 肝 脾 肾 心常受累及, 体积增大, 色泽较淡, 质地较脆, 可因其实质细胞被压萎缩而发生功能障碍 5. 粘液样变性粘液样变性 (mucoid degeneration) 是指间质内有粘多糖 ( 透明质酸等 ) 和蛋白质的蓄积 常见于间叶组织肿瘤 风湿病 动脉粥样硬化和营养不良时的骨髓和脂肪组织等 镜下 : 间质疏松, 有多突起的星芒状纤维细胞散在于灰蓝色粘液样基质中 甲状腺功能低下时, 可能是由于甲状腺素减少所致的透明质酸酶活性减弱, 使含有透明质酸的粘液样物质以及水分蓄积于皮肤及皮下的间质中, 形成粘液性水肿 (myxedema) 6. 纤维蛋白样变 (fibrinoid change) 又称纤维蛋白样坏死 (fibrinoid necrosis) 是纤维结缔组织的一种变性坏死 病变局部结构消失, 形成边界不清的小条或小块状染色深红的无结构物质 由于其染色性质与纤维蛋白相似, 故而得名 纤维蛋白样坏死常见于变态反应性疾病, 如急性风湿病 结节性动脉周围炎 新月性肾小球肾炎等 也见于非变态反应性疾病, 如恶性高血压的小动脉和胃溃疡底部的动脉壁 不同疾病时纤维蛋白样坏死所形成的机理可能不同 7. 病理性色素沉着有色物质 ( 色素 ) 在细胞内 外的异常蓄积称为病理性色素沉着 (pathologic pigmentation) 沉着的色素主要是由体内生成的( 内源性色素 ), 包括含铁血黄素 脂褐素 胆红素 黑色素等 随空气吸入肺内的炭尘和纹身时注入皮内的着色物质等属于外源性色素沉着 (1) 含铁血黄素 (hemosiderin): 组织内出血时, 从血管中逸出的红细胞被巨噬细胞摄人并由其溶酶体降解 使来自红细胞血红蛋白的 Fe 3+ 与蛋白质结合成电镜下可见的铁蛋白微粒, 若干铁蛋白微粒聚集成为光镜下可见的棕黄色 较粗大的折光颗粒, 称为含铁血黄素 巨噬细胞破裂后, 此色素也可见于细胞外 含铁血黄素因含 Fe 3+ 被普鲁氏蓝染成蓝色 生理情况下, 红细胞在肝 脾内破坏, 可有少量含铁血黄素形成 含铁血黄素的病理性沉着多为局部性, 提示陈旧性出血 当溶血性贫血时, 有大量红细胞被破坏, 可出现全身性含铁血黄素沉积, 主要见于肝 脾 淋巴结和骨髓等器官

12 (2) 脂褐素 (1ipofuscin): 是蓄积于胞浆内的黄褐色微细颗粒, 电镜下显示为自噬溶酶体内未被消化的细胞器碎片残体, 其中 50% 为脂质 附睾管上皮细胞 睾丸间质细胞和神经节细胞的胞浆内正常时便含有脂褐素 老年人及一些慢性消耗性疾病患者的心肌细胞 肝细胞 肾上腺皮质网状带细胞等萎缩时, 其胞浆内有多量脂褐素沉着 故此色素又有消耗性色素之称 (3) 黑色素 (melanin): 是由黑色素细胞生成的黑褐色微细颗粒 在腺垂体分泌的 ACTH 和 MSH( 黑色素细胞刺激激素 ) 促进下, 黑色素细胞胞浆中的酪氨酸在酪氨酸酶的作用下, 氧化成多巴 (dihydroxyphenylalanine, Dopa), 并进一步生成黑色素 局部性黑色素增多见于色素痣 恶性黑色素瘤等 肾上腺皮质功能低下的 Addison 病患者可呈现全身性皮肤 粘膜的黑色素沉着 这是因为肾上腺皮质激素分泌减少, 对垂体的反馈抑制减弱, 致使 ACTH 和 MSH 分泌增多之故 7. 病理性钙化在骨和牙齿外的软组织内有固体性钙盐 ( 主要是磷酸钙和碳酸钙 ) 的沉积称为病理性钙化 (pathologic calcification) 在 HE 染色时, 钙盐呈蓝色颗粒状或团块状 继发于局部变性 坏死组织或其他异物 ( 例如血栓 死亡的寄生虫卵 ) 内的钙化, 称为营养不良性钙化 (dystrophic calcification)( 图 ) 营养不良性钙化时, 体内钙磷代谢正常 由于钙磷代谢障碍 ( 高血钙 ) 所致正常肾小管 肺泡壁 胃粘膜等处的多发性钙化, 称为转移性钙化 (metastatic calcification), 可影响细胞 ; 组织的功能 甲状旁腺功能亢进 骨肿瘤图 寄生虫卵钙化破坏骨组织 维生素 D 过多摄人等可引发高血钙, 导致转移性钙 二 细胞死亡 细胞因受严重损伤而累及胞核时, 呈现代谢停止 结构破坏和功能丧失等不可逆性变化, 此即细胞死亡 (cell death) 细胞死亡包括坏死和凋亡两大类型 1. 坏死坏死 (necrosis) 是活体内范围不等的局部细胞死亡, 死亡细胞的质膜 ( 细胞膜 细胞器膜等 ) 崩解 结构自溶 ( 坏死细胞被自身的溶酶体酶消化 ) 并引发急性炎症反应 炎症时渗出的嗜中性粒细胞释放溶酶体酶, 可促进坏死的发生和溶解 坏死可迅即发生, 也可由可逆性损伤 ( 变性 ) 发展而来 坏死基本病变 : 细胞死亡几小时 ( 例如心肌梗死后 4~12 小时 ) 后, 光镜下才可见坏死细胞开始呈现自溶性变化 胞核一般依序呈现 1 核固缩 (pyknosis): 表现为核缩小 凝聚, 呈深蓝染, 提示 DNA 停止转录 ;2 核碎裂 (karyorrhexis): 表现为染色质崩解成致密蓝染的碎

13 屑, 散在于胞浆中, 核膜溶解 ;3 核溶解 (karyolysis): 染色质中的 DNA 和核蛋白被 DNA 酶和蛋白酶分解, 核淡染, 只见 甚至不见核的轮廓 ( 图 ) 胞浆红染, 胞膜破裂, 坏死细胞进而解体 消失 ; 间质内胶原纤维肿胀 崩解 液化, 基质解聚 最后坏死的细胞和崩解的间质融合成一片模糊的无结构的颗粒状红染物质 ( 图 ) 坏死时细胞也呈现超微结构变化 电镜下, 坏死细胞胞核的染色质最初高度致密并聚集于胞膜附近 ( 边集 ), 细胞器退变, 线粒体肿大 破裂和钙盐沉积, 溶酶体也肿大 破裂, 致使坏死细胞自溶 图 细胞坏死模式图 A. 正常细胞 B. 核固缩 C. 核碎裂 D. 核溶解 ( 参照 Stevens 和 Lows,1995) 图 肝细胞坏死 A: 坏死区模糊的无结构颗粒状红染物质 ( 示坏死细胞 ) P: 未坏死区 坏死的眼观典型的坏死的形态学改变的出现需要一定时间, 因此早期组织坏死眼观常 不易辨认 临床上一般将失去生活能力的组织称为失活组织, 在治疗中必须将其清除 一般 讲, 失活组织颜色苍白 混浊, 失去原有弹性 ; 切割无血液流出 ; 正常的感觉和运动 ( 如肠

14 蠕动 ) 功能消失 ; 无血管搏动等 发生坏死后还常伴有细胞的生物化学改变 坏死初发时, 首先呈现琥珀酸脱氢酶 乳酸脱氢酶等的活性降低, 由于坏死细胞膜通透性增加, 胞浆中的一些酶可释放至血液中, 临床上可借以作为诊断某些部位细胞坏死性疾病的参考指标, 例如心肌梗死时的血液肌酸激酶 乳酸脱氢酶 谷草转氨酶升高 ; 肝细胞坏死时的血液谷草转氨酶 谷丙转氨酶升高 ; 胰腺坏死时的血液淀粉酶升高等 (1) 类型 : 坏死分为凝固性坏死 液化性坏死和纤维素样坏死三个基本类型, 前两种坏死又有一些特殊类型 1) 凝固性坏死 (coagulative necrosis): 坏死细胞的蛋白质凝固, 还常保持其轮廓残影 ( 图 ) 这可能是由于坏死局部的酸中毒使坏死细胞的结构蛋白和酶蛋白变性, 封闭了蛋白质的溶解过程 凝固性坏死好发于图 肾脏坏死 ( 光镜 ) 心肌 肝 脾 肾等 干酪样坏死 (caseous necrosis) 是彻底的凝固性坏死, 是结核病的特征性病变 镜下 : 不见坏死部位原有组织结构的残影, 甚至不见核碎屑 ( 图 ); 肉眼观 : 坏死呈白色或微黄, 细腻, 形似奶酪 ( 图 ), 因而得名 图 干酪样坏死图 干酪样坏死 ( 肉眼观 ) 2) 坏疽 (gangrene) 是凝固性坏死的一种特殊类型 身体内直接或间接地与外界大气相通部位的较大范围坏死, 并因有腐败菌生长而继发腐败 坏疽分为干性 湿性和气性三种 干性和湿性坏疽多继发于动脉阻塞引起的缺血性坏死 ( 梗死 ) 肉眼观呈黑色, 其与坏死局部来自红细胞血红蛋白的 Fe 2+ 与腐败组织分解出的 H 2 S 形成硫化铁有关

15 干性坏疽 (dry gangrene) 常继发于肢体, 水分容易蒸发的体表组织坏死, 由于坏死组织干燥, 腐败菌感染一般较轻边界清楚 ( 图 ) 湿性坏疽 (moist gangrene) 常继发于肠管 胆囊 子宫 肺等与外界沟通, 而水分不易蒸发的脏器坏死, 也可继发于动脉受阻同时有静脉淤血的体表组织坏死, 由于坏死组织含水分较多, 边界欠清, 腐败菌感染严重 气性坏疽 (gas gangrene) 常继发于深在的开放性创伤, 特别是战伤, 合并厌氧的产气荚膜杆菌等感染时, 细菌分解坏死组织产生大量气体, 使坏死组织内含气泡呈蜂窝状 湿性坏疽, 尤其是气性坏疽可伴发全身性中毒 3) 液化性坏死 (liquefactive necrosis): 是坏死组织因酶性分解而变为液态 最常发生于含可凝固的蛋白少和脂质多的脑和脊髓, 又称为软化 (malacia)( 图 ) 化脓 脂肪坏死和由细胞水肿发展而来的溶解性坏死 (lytic necrosis) 都属于液化性坏死 脂肪坏死 (fat necrosis) 包括创伤性和酶解性两大类 创伤性者好发于皮下脂肪组织 ( 尤其是女性乳房 ), 致脂肪细胞破裂, 脂肪外溢, 引起巨噬细胞和异物巨细胞吞噬脂质反应, 局部形成肿块 ; 酶解性者见于急性胰腺炎, 与胰脂酶外溢消化胰周脂肪组织有关 镜下, 坏死脂肪细胞仅留下模糊混浊的轮廓 ( 图 ) 脂肪坏死时因有大量脂肪酸形成常继发营养不良性钙化( 钙皂形成 ) 肉眼见为白色的斑点或斑块 图 脂肪坏死 图 脑软化灶 L: 示脂肪坏死区 4) 纤维素样坏死 (fibrinoid necrosis): 曾称为纤维素样变性, 发生于结缔组织和血管壁, 是变态反应性结缔组织病 ( 风湿病 类风湿性关节炎 系统性红斑狼

16 疮 结节性多动脉炎等 ) 和急进性高血压的特征性病变 镜下, 坏死组织呈细丝 颗粒状的红染的纤维素 ( 纤维蛋白 ) 样, 聚集成片块 ( 图 ) 纤维素样坏死物质可能是肿胀 崩解的胶原纤维 ( 由抗原 - 抗体复合物引发 ), 或是沉积于结缔组织中的免疫球蛋白, 也可能是由血液中渗出的纤维蛋白原转变成的纤维素 可能由于疾病的不同, 纤维素样物质的成分也有异 (2) 坏死的结局 1) 细胞坏死后发生自溶, 并在坏死局部引发急性炎症反应 2) 坏死组织溶解, 组织坏死后, 由于坏死组织本身及坏死灶周围中性粒细胞所释放的各种水解酶的作用, 使坏死组织溶解液化, 然后由淋巴管或血管吸收 不能吸收的碎片, 则由吞噬细胞吞噬 消除 小的坏死灶溶解吸收后, 常通过组织修复使功能和形态恢复 3) 坏死组织分离 排出 : 根据坏死的大小 及是否位于体表或自然管道腔面, 可有不同的结局 皮肤 粘膜处的浅表性坏死性缺损称为糜烂 (erosion), 较深的坏死性缺损称为溃疡 (ulcer), 坏死形成的开口于表面的深在性盲管称为窦道 (sinus), 两端开口的通道样坏死性缺损称为瘘管 (fistula) 在有天然管道与外界相通器官( 例如肺 肾等 ) 内, 较大块坏死组织经溶解后由管道 ( 支气管 口腔 输尿管 尿道 ) 排出后残留的空腔, 称为空洞 (cavity) 4) 机化 (organization): 坏死物不能完全溶解吸收或分离排出, 则由新生的肉芽组织长入坏死区, 吸收 取代坏死物的过程称为机化 最终形成瘢痕组织 5) 包裹 (encapisulation): 坏死灶如较大, 或坏死物质难于溶解吸收, 或不完全机化, 最初则由肉芽组织包裹, 以后则为增生的纤维组织包裹 6) 坏死组织可继发营养不良性钙化 : 机体内的异物如血栓, 如不能发生溶解吸收, 也可发生机化和钙化 (3) 坏死对机体的影响 : 与下列因素有关 :1 坏死细胞的生理重要性, 例如心肌 脑组织的坏死后果严重 ;2 坏死细胞的数量, 例如肝细胞的广泛性坏死后果严重 ;3 坏死细胞所在器官的再生能力, 例如肝细胞易于再生, 坏死后容易恢复 ;4 发生坏死器官的贮备代偿能力, 例如肾 肺为成对的器官, 贮备代偿能力强, 即便有较大的坏死也不会明显的影响功能 2. 凋亡与坏死组织自溶过程不同, 凋亡 (apoptosis) 的发生是一个基因调控 耗能的主动过程, 也称之为程序性细胞死亡 (programmed cell death, PCD) 凋亡是单个细胞或数个细胞的死亡, 死亡细胞的质膜 ( 细胞膜和细胞器膜 ) 不破裂, 不引发死亡细胞的自溶, 也不引起急性炎症反应 凋亡不仅与胚胎发生 发展 个体形成 器官的细胞平衡稳定等有密切的关系, 并在人类肿瘤 自身免疫性疾病 病毒性疾病等的发生上具有重要意义 凋亡的形态学特点电镜下, 凋亡的细胞皱缩, 质膜完整, 胞浆致密, 细胞器密集 不同程度退变 ; 核染色质致密, 形成形状不一 大小不等的团块边集于核膜处, 进而胞核裂解 胞浆多发性芽突 ; 胞浆芽突迅速脱落, 形成许多凋亡小体 (apoptotic bodies) 凋亡小体外被以胞膜, 其胞浆中含有细胞器, 核碎片可有可无 ( 图 图 ) 凋亡小体迅即在局部被巨噬细胞和相邻的其他细胞 ( 例如上皮细胞 ) 吞噬 降解 光镜下, 凋亡小体多呈圆形或卵圆形, 大小不等, 胞浆浓缩, 强嗜酸性, 可有可无固缩深染的核碎片, 故有称之为嗜酸性小体 (councilman bodies) 病毒性肝炎中所见的嗜酸性小体实为肝细胞的凋亡

17 图 凋亡和凋亡小体 图 凋亡小体 ( 电镜 ) 凋亡的生物化学特点最具特征的改变是基因组 DNA 在内源性核酸内切酶的作用下, 降解为一系列规则的寡核苷酸片段, 在电泳分离时, 呈现特征性的阶梯状 DNA 条带图谱 这种电泳中的特征性阶梯状, 系 DNA 链在核小体单位 (nucleosomal units) 之间连接区被活化了的核酸内切酶随机分解所致 酶切割后产生了以单个核小体的长度为 180~200bp 为单位的 DNA 片段, 电泳时产生的特征性阶梯状条带均为单核小体的不同倍数, 又称寡聚体 第五节细胞 组织对损伤的修复 损伤造成机体部分细胞和组织丧失后, 机体对所形成缺损进行修补恢复的过程, 称为修

18 复 (repair), 修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能 修复过程起始于损伤, 损伤处坏死的细胞 组织碎片被清除后, 由其周围健康细胞分裂增生来完成修复过程 修复过程可概括为两种不同的形式 :1 组织缺损后, 邻近健康细胞分裂增生以取代死亡细胞的过程, 称为再生 (regeneration), 如果完全恢复了原组织自身结构及功能, 则称为完全再生 ;2 由纤维结缔组织来修复, 称为纤维性修复, 以后形成瘢痕, 故也称瘢痕修复 疤痕修复后的组织在结构与功能上与原有的组织不完全相同, 也称为不完全性再生 在多数情况下, 由于有多种组织发生损伤, 故上述两种修复过程常同时存在 一 再生 再生分为生理性再生及病理性再生 在生命活动过程中经常有些细胞和组织不断地衰老 死亡, 又被同类细胞不断地进行分裂增生而补充, 这种经常更新组织的再生称为生理性再生 在病理情况下细胞或组织受损, 坏死后由再生的细胞和组织取代的过程, 称为病理性再生 前者如皮肤角化细胞不断脱落, 基底层细胞不断增生分化予以补充 ; 血细胞衰老后从血液中消失, 造血器官不断产生新的血细胞进行补充, 以维持血液中血细胞数量的平衡 ; 消化道粘膜上皮细胞每 l~2 天更新一次等 生理性再生均为完全性再生 本章主要讨论病理状态下细胞 组织缺损后发生的再生, 即病理性再生 ( 一 ) 细胞周期和不同类型细胞的再生潜能细胞增殖周期由 G l 期 (DNA 合成前期 ) S 期 (DNA 合成期 ) G 2 期 ( 分裂前期 ) 和 M 期 ( 分裂期 ) 构成 在生理状态下, 静止细胞处于 G 0 期 不同种类的细胞, 其细胞周期的时程长短不同, 在单位时间里可进入细胞周期进行增殖的细胞数也不相同, 因此具有不同的再生能力 一般而言, 低等动物比高等动物的细胞或组织再生能力强 就个体而言, 幼稚组织比高分化组织再生能力强 ; 平时易受损伤的组织及生理状态下经常更新的组织有较强的再生能力 ; 除了主要由非分裂的持久细胞构成的组织外, 多数成熟的组织都含有保持分裂能力的静止细胞, 当其受到刺激时, 可重新进入细胞周期 ( 图 ) 按再生能能力的强弱, 可将人体细胞分为三类 1. 不稳定细胞 (labile cells) 是指再生能力很强的细胞 在生理情况下, 这类细胞就不断地分裂增生更替衰老死亡的细胞 属于这类细胞的有口腔 胃肠道 呼吸道 泌尿道粘膜被覆细胞 男性及女性生殖器官管腔的被覆细胞 淋巴及造血细胞 间皮细胞等 这些细胞的再生能力相当强

19 图 细胞周期 2. 稳定细胞 (stable cell) 是指当机体发育成熟后处于稳定状态的细胞, 在生理情况下不繁殖, 处于静止期 (G 0 期 ), 但仍保持强大潜在的再生能力, 一旦遭受损伤而死亡后或在某种刺激的情况下, 即可进入 DNA 合成前期 (G 1 ), 再生进行修复 属于此类细胞的有肝 胰 涎腺 内分泌腺 肾小管等上皮细胞 间叶细胞及其衍生细胞, 如成纤维细胞 内皮细胞 平滑肌细胞 成骨细胞 成软骨细胞等 3. 永久性细胞 (permanent cells) 属于这类细胞的有神经细胞 骨骼肌细胞及心肌细胞 不论中枢神经细胞及周围神经的神经节细胞, 在出生后都不能分裂增生, 一旦遭受破坏则成为永久性缺失 但这不包括神经纤维, 在神经细胞存活的前提下, 受损的神经纤维有着活跃的再生能力 当组织受到损伤时, 稳定性细胞和不稳定性细胞迅速增生, 但其修复之完好程度, 依赖于受损组织的间质或组织支架的完好程度 因实质细胞增生, 需在原有支架上进行, 方可恢复正常结构 如肾小管上皮细胞坏死, 倘若基底膜或上皮下的网状纤维间质未被破坏, 则再生的上皮细胞可沿间质排列, 恢复正常结构及功能, 如肾小管的网状纤维间质也被破坏消失, 则不能恢复原有结构, 而形成疤痕 ( 二 ) 各种组织的再生过程 1. 上皮组织的再生 (1) 被覆上皮再生皮肤与粘膜的被覆上皮最容易受损, 但它们的再生能力强, 也最容易修复 鳞状上皮缺损后数小时之内即开始增生, 由创缘或底部的基底层细胞分裂增生, 向缺损中心迁移, 先形成单层上皮, 以后增生分化为形成复层扁平的鳞状上皮 粘膜如胃肠粘膜的上皮缺损后, 同样也由邻近的基底部细胞分裂增生来修补 新生的上皮细胞起初为立方形, 以后增高变为柱状细胞

20 (2) 腺上皮再生腺上皮细胞再生能力一般较被覆上皮为弱, 但仍有较强的再生能力, 若基底膜未被破坏, 残存的上皮细胞分裂补充, 可完全再生修复 但再生的情况依损伤的状态而异 : 如果有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未被破坏, 可由残存细胞分裂补充, 可完全恢复原来腺体结构 ; 皮肤附属器如汗腺完全破坏后不能再生, 修复时仅能由结缔组织代替 ; 再如, 肝细胞有活跃的再生能力, 肝再生情况比较复杂 : 肝细胞损伤时, 不论范围大小, 只要肝小叶网状支架完整, 从肝小叶周边区再生的肝细胞可沿支架延伸, 恢复正常结构 ; 但若肝细胞坏死较广泛, 肝小叶网状支架塌陷, 网状纤维转化为胶原纤维, 或者由于肝细胞反复坏死及炎症刺激, 纤维组织大量增生, 形成肝小叶内间隔, 此时再生肝细胞难以恢复原来小叶结构, 成为结构紊乱的肝细胞团, 例如肝硬化时的再生结节 2. 纤维组织的再生纤维组织的再生能力很强, 是病理性再生最常见的组织修复 在损伤的刺激下局部的静止纤维细胞或未分化的间叶细胞, 开始分裂增生形成成纤维细胞 成纤维细胞最初呈小圆形, 继而胞体膨大呈圆形 椭圆形甚至星芒状, 两端常有突起 镜检见胞质丰富而微带嗜碱性, 胞核大而淡染, 呈椭圆形或梭状, 可见 1~2 个核仁 电镜下, 胞浆内有丰富的粗面内质网及核蛋白体, 说明其合成蛋白的功能很活跃 胞核体积大, 染色淡, 有 1~2 个核仁 较大的成纤维细胞具有平滑肌细胞的超微结构和生物化学特性, 有肌动凝蛋白, 有人称此成纤维细胞为肌成纤维细胞 (myofibroblast) 当成纤维细胞停止分裂后, 便合成和分泌原胶原蛋白, 并在细胞周围形成胶原纤维, 成纤维细胞逐渐成熟, 胞质变少, 核变小染色深, 变为长梭形的纤维细胞 成纤维细胞除合成胶原外, 亦参与基质形成 基质内含有粘多糖, 如硫酸软骨素 透明质酸等 3. 软骨组织和骨组织的再生软骨再生起始于软骨膜的增生, 这些增生的幼稚细胞形似成纤维细胞, 以后逐渐变为软骨母细胞, 并形成软骨基质, 细胞被埋在软骨陷窝内而变为静止的软骨细胞 软骨再生力弱, 软骨组织缺损较大时由纤维组织参与修补 骨组织再生力强, 骨折后可完全修复 4. 血管的再生 (1) 毛细血管的再生 : 在组织修复过程中, 血管的再生非常重要 毛细血管的再生过程又称为血管形成 (angiogenesis), 是以生芽 (budding) 方式来完成的 首先在蛋白分解酶作用下基底膜分解, 该处内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽, 随着内皮细胞向前移动及后续细胞的增生而形成一条细胞索, 数小时后便可出现管腔, 形成新生的毛细血管, 进而彼此吻合构成毛细血管网 ( 图 ) 根据功能需要一部分关闭消失, 一部分毛细血管壁由周围间叶细胞分化为平滑肌细胞 胶原纤维 弹力纤维及血管外皮细胞, 使管壁增厚, 改建为小动脉和小静脉 增生的内皮细胞分化成熟时还分泌 Ⅳ 型胶原 层粘连蛋白和纤维连接蛋白, 形成基底膜的基板 周边的成纤维细胞分泌 Ⅲ 型胶原及基质, 组成基底膜的网板, 本身则成为血管外膜细胞, 至此毛细血管的构筑遂告完成 新生的毛细血管基底膜不完整, 内皮细胞间空隙较大, 故通透性较高 为适应功能的需要, 这些毛细血管还会不断改建, 有的管壁增厚发展为小动脉 小静脉, 其平滑肌等成分可能由血管外未分化间叶细胞分化而来

21 图 毛细血管的再生 (2) 大血管的修复 : 大血管离断后需手术吻合, 吻合处两侧内皮细胞分裂增生, 互相连接, 恢复原来内膜结构 但离断的肌层不易完全再生, 而由结缔组织增生连接, 形成瘢痕修复 5. 肌组织的再生肌组织的再生能力很弱 不同的肌组织再生能力也不一样 横纹肌受损后能否完全再生, 取决于肌膜是否存在及肌纤维是否完全断裂 当损伤较轻, 肌膜存在, 仅部分肌纤维坏死时, 残存的肌细胞分裂增生, 产生肌浆, 融合成带状, 先出现纵纹, 继而出现横纹, 最后恢复正常结构 损伤不太重而肌膜未被破坏时, 肌原纤维仅部分发生坏死, 此时嗜中性粒细胞及巨噬细胞进入该部吞噬清除坏死物质, 残存部分肌细胞分裂, 产生肌浆, 分化出肌原纤维, 从而恢复正常横纹肌的结构 ; 如果肌纤维完全断开, 断端肌浆增多, 也可有肌原纤维的新生, 使断端膨大如花蕾样 但这时肌纤维断端不能直接连接, 而靠纤维瘢痕愈合 愈合后的肌纤维仍可以收缩, 加强锻炼后可以恢复功能 ; 如果整个肌纤维 ( 包括肌膜 ) 均被破坏, 则难以再生, 需由结缔组织增生连接, 形成瘢痕修复 平滑肌有一定的再生能力, 如动脉粥样硬化时的平滑肌细胞再生和妊娠早期子宫增大时见到的子宫平滑肌细胞核分裂, 但多数情况下平滑肌细胞再生能力非常差, 损伤后多由疤痕组织修复 心肌几乎没有再生能力, 受损后只能由疤痕组织代替 心肌再生能力极弱, 破坏后一般都是瘢痕修复 6. 神经组织的再生神经组织是分化最高的组织, 再生能力最低 脑及脊髓内的神经细胞破坏后不能再生, 由神经胶质细胞及其纤维修补, 形成胶质瘢痕 外周神经受损时, 如果与其相连的神经细胞仍然存活, 则可完全再生 首先, 断处远侧段的神经纤维髓鞘及轴突崩解, 并被吸收 ; 近侧段的数个 Ranvier 节神经纤维也发生同样变化 然后由两端的神经鞘细胞增生形成带状的合体细胞, 将断端连结 近端轴突以每天约 lmm 的速度逐渐向远端生长, 穿过神经鞘细胞带, 最后达到末梢鞘细胞, 鞘细胞产生髓磷脂将轴索包绕形成髓鞘 此再生过程常需数月以上才能完成 神经纤维离断的两断端距离太远, 不能对接, 新生的轴索不长入神经膜细胞构成的管道内, 和所属的神经鞘及周围增生的纤维组织互相混杂, 卷曲纠缠成团块状, 形成肿瘤样结节, 此即所谓创伤性神经瘤 (traumatic neuroma) 由于常发生在截肢处的肢体残端, 故又称为截肢性神经瘤 (stump neuroma) 这是非肿瘤性病变, 常引起持续性疼痛

22 ( 三 ) 损伤处细胞再生与分化的分子机制就单个细胞而言, 细胞增殖是受基因控制的, 细胞周期出现的一系列变化是基因活化与表达的结果, 已知的有关基因控制细胞生长的包括原癌基因 (proto-oncogene) 及细胞分裂周期基因 (cell division cycle gene) 等 然而机体是由多细胞组成的极其复杂的统一体, 部分细胞 组织丧失引起细胞再生予以修复, 修复完成后再生便停止 受损组织修复的完好程度不仅取决于受损组织 细胞的再生能力, 同时也受许多细胞因子及其他因素的调控 目前已知影响损伤处细胞再生与分化的分子机制可概括为以下三个方面 1. 与再生有关的几种生长因子当细胞受到损伤因素的刺激后, 释放 些生长因子 (growth factors), 刺激同类细胞或同一胚层发育来的细胞增生, 促进修复过程 尽管有许多化学介质都可影响细胞的再生与分化, 但以多肽类生长因子最为关键 它们除刺激细胞的增殖外, 还参与了损伤组织的重建 以下介绍几种已被公认并能被分离 纯化的重要生长因子 (1) 血小板源性生长因子 (platelet derived growth factor, PDGF): 来源于血小板的 颗粒, 能引起成纤维细胞 平滑肌细胞和单核细胞的增生和游走, 并能促进胶质细胞增生 (2) 成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor, FGF): 生物活性十分广泛, 几乎可刺激所有间叶细胞, 但主要作用于内皮细胞, 特别在毛细血管的新生过程中, 能使内皮细胞分裂并诱导其产生蛋白溶解酶, 后者溶解基膜, 便于内皮细胞穿越生芽 (3) 表皮生长因子 (epidermal growth factor, EGF): 是从颌下腺分离出的一种 6kDa 多肽 对上皮细胞 成纤维细胞 胶质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖的作用 (4) 转化生长因子 (transforming growth factor, TGF): 许多细胞都分泌 TGF TGF- 的氨基酸序列有 33%~44% 与 EGF 同源, 可与 EGF 受体结合, 故与 EGF 有相同作用 TGF- 由血小板 巨噬细胞 内皮细胞等产生, 它对成纤维细胞和平滑肌细胞增生的作用依其浓度而异 : 低浓度诱导 PDGF 合成 分泌, 为间接分裂原 ; 高浓度抑制 PDGF 受体表达, 生长受抑制 此外 TGF- 还促进成纤维细胞趋化, 产生胶原和纤维连接蛋白, 抑制胶原降解, 促进纤维化发生 (5) 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF): 最初从肿瘤组织中分离提纯, 对肿瘤血管的形成有促进作用 也可促进正常胚胎的发育 创伤愈合及慢性炎症时的血管增生 VEGF 还可明显增加血管的通透性, 进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积, 为成纤维细胞和血管内皮细胞长入提供临时基质 由于仅内皮细胞存在 VEGF 受体, 故其对其他细胞增生的促进作用都是间接的 (6) 细胞因子 (cytokines): 细胞因子也是生长因子, 例如白介素 1(IL-1) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 能刺激纤维母细胞的增殖及胶原合成,TNF 还能刺激血管再生 此外还有许多细胞因子和生长因子, 如造血细胞集落刺激因子 神经生长因子 IL-2(T 细胞生长因子 ) 等, 对相应细胞的再生都有促进作用, 在此不再赘述 在损伤部位, 多肽生长因子与细胞膜上相应受体结合, 并激活该受体使其具有内源性激酶活性 后者使大量底物发生磷酸化, 当然这些底物是参与信号转录和第二信使生成的 通过激酶的扩大效应激活核转录因子, 启动 DNA 合成, 最终引起细胞分裂 在体内, 细胞的增殖又受周期素 (cyclins) 蛋白家族凋控, 当周期素与周期素依赖性激酶 (cyclin-dependent kinase, CDK) 形成复合体时, 涉及细胞分裂的有关蛋白质的磷酸化将受到抑制, 进而控制了细胞的分裂 可见机体存在着刺激增生与抑制增生两种机制, 两者处于动态平衡, 如刺激增生机制增强或抑制增生机制减弱, 则促进增生, 反之增生受到抑制

23 2. 抑素与接触抑制与生长因子相比, 对抑素 (chalon) 的了解甚少 抑素具有组织特异性, 似乎任何组织都可以产生一种抑素抑制本身的增殖 例如已分化的表皮细胞能分泌表皮抑素, 抑制基底细胞增殖 当皮肤受损使已分化的表皮细胞丧失时, 抑素分泌终止, 基底细胞分裂增生, 直到增生分化的细胞达到足够数量和抑素达到足够浓度为止 前面提到的 TGF- 虽然对某些间叶细胞增殖起促进作用, 但对上皮细胞则是一种抑素 此外干扰素 -, 前列腺素 E 2 和肝素在组织培养中对成纤维细胞及平滑肌细胞的增生都有抑素样作用 皮肤创伤, 缺损部周围上皮细胞分裂增生迁移, 将创面覆盖而相互接触时, 或部分切除后的肝脏, 当肝细胞增生达到原有大小时, 细胞停止生长, 不至堆积起来 这种现象称为接触抑制 (contact inhibition) 细胞缝隙连接( 可能还有桥粒 ) 也许参与接触抑制的调控 3. 细胞外基质在细胞再生过程中的作用细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) 在任何组织都占有相当比例, 它的主要作用是把细胞连接在一起, 借以支撑和维持组织的生理结构和功能 近年来的研究证明, 尽管不稳定细胞和稳定细胞都具有完全的再生能力, 但能否重新构建为正常结构尚依赖 ECM, 因为后者在调节细胞的生物学行为方面发挥更为主动和复杂的作用 它可影响细胞的形态 分化 迁移 增殖和生物学功能 由其提供的信息可以调控胚胎发育 组织重建与修复 创伤愈合 纤维化及肿瘤的侵袭等 组成 ECM 的主要成分有 : (1) 胶原蛋白 (collagen): 目前已知胶原蛋白有 10 余种, 它们分别存在于不同组织的细胞外基质中, 除作为组织和器官的主要支架外, 对细胞的生长 分化 细胞粘附及迁移都有明显的影响 此外, 它还能启动外凝系统, 参与凝血过程 (2) 蛋白多糖 (proteoglycans): 蛋白多糖是构成 ECM 的主要成分, 它能把多种细胞粘合在一起形成组织或器官 它参与体内的凝胶和溶胶体系, 对物质交换 渗透压平衡有作用 (3) 粘连糖蛋白 (adhesive glycoproteins): 包括纤维连接蛋白 (fibronectin, FN) 层粘连蛋白 (1aminin, LN) 等 FN 可与 ECM 中各类成分结合及介导细胞间粘附, 还可促进细胞铺展, 而细胞铺展是细胞增殖的条件,FN 浓度越高细胞增殖越快 LN 主要存在于基底膜的透明层, 对细胞的粘附 移行和增殖均有影响 损伤修复过程中,ECM 经代谢调整, 其成分也会有所改变, 如 Ⅲ 型胶原减少而 Ⅰ 型胶原增多, 使修复组织能力增强 然而实质脏器慢性炎症时, 该脏器的某些间叶来源细胞 ( 如肝脏的贮脂细胞, 肺泡隔间叶细胞 ) 可增生 激活 转化为成纤维细胞, 最终引起 ECM 过度增多和沉积, 器官发生纤维化 硬化 二 纤维性修复 纤维性修复首先通过肉芽组织增生, 溶解 吸收损伤局部的坏死组织及其它异物, 并填补组织缺损, 以后肉芽组织转化成以胶原纤维为主的瘢痕组织, 修复便告完成 ( 一 ) 肉芽组织肉芽组织 (granulation tissue) 由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成, 并伴有炎性细胞浸润, 肉眼表现为鲜红色, 颗粒状, 柔软湿润, 形似鲜嫩的肉芽故而得名 1. 肉芽组织的成分及形态镜下可见大量由内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管, 向创面垂直生长, 并以小动脉为轴心, 在周围形成拌状弯曲的毛细血管网 在毛细血管周围有许多新生的纤维母细胞, 此外常有大量渗出液及炎性细胞 ( 图 ) 炎性细

24 胞中常以巨噬细胞为主, 也有多少不等的中性粒细胞及淋巴细胞 巨噬细胞能分泌 PDGF FGF TGF- IL-l 及 TNF, 加上创面凝血时血小板释放的 PDGF, 进一步刺激纤维母细胞及毛细血管增生 巨噬细胞及中性粒细胞能吞噬细菌及组织碎片, 这些细胞破坏后释放出各种蛋白水解酶, 能分解坏死组织及纤维蛋白, 肉芽组织中毛细血管内皮细胞亦有吞噬能力, 并有强的纤维蛋白溶解作用 图 肉芽组织 右下插图示新生毛细血管 2. 肉芽组织的作用及结局肉芽组织在组织损伤修复过程中有以下重要作用 :1 抗感染保护创面 ;2 填补创口及其他组织缺损 ;3 机化或包裹坏死 血栓 炎性渗出物及其他异物 肉芽组织在组织损伤后 2~3 天内即可出现, 自下向上 ( 如体表创口 ) 或从周围向中心 ( 如组织内坏死 ) 生长推进填补创口或机化异物 随着时间的推移 ( 如 1~2 周 ), 肉芽组织按其生长的先后顺序, 逐渐成熟 其主要形态标志为 : 间质的水分逐渐吸收减少 ; 炎性细胞减少并逐渐消失 ; 部分毛细血管管腔闭塞 数目减少, 按正常功能的需要少数毛细血管管壁增厚, 改建为小动脉和小静脉 ; 成纤维细胞产生越来越多的胶原纤维, 最后变为纤维细胞 至此, 肉芽组织成熟为纤维结缔组织, 并且逐渐转化为老化阶段芽组织疤痕组织 ( 二 ) 瘢痕组织瘢痕组织 (scar tissue) 的形成是肉芽组织逐渐纤维化的过程 此时网状纤维及胶原纤维越来越多, 网状纤维胶原化, 胶原纤维变粗, 与此同时纤维母细胞越来越少, 少量剩下者转变为纤维细胞 ; 间质中液体逐渐被吸收, 中性粒细胞 巨噬细胞 淋巴细胞和浆细胞先后消失 ; 毛细血管闭合 退化 消失, 留下很少的小动脉及小静脉 这样, 肉芽组织乃转变成主要由胶原纤维组成的血管稀少的瘢痕组织, 肉眼呈白色, 质地坚韧 瘢痕形成宣告修复完成, 然而瘢痕本身仍在缓慢变化 : 如常发生玻璃样变, 有的瘢痕则发生瘢痕收缩, 这种现象不同于创口的早期收缩, 而是瘢痕在后期由于水分的显著减少所引起的体积变小, 有人认为也与肌纤维母细胞持续增生以至瘢痕中有过多的肌纤维母细胞有关 瘢痕组织的作用及对机体的影响可概况为两个方面

25 1. 瘢痕组织的形成对机体有利的一面 1 它能把损伤的创口或其他缺损长期地填补并连接起来, 可使组织器官保持完整性 ;2 由于瘢痕组织含大量胶原纤维, 虽然没有正常皮肤的抗拉力强, 但比肉芽组织的抗拉力要强得多, 因而这种填补及连接也是相当牢固的, 可使组织器官保持其坚固性 如果胶原形成不足或承受力大而持久, 加之瘢痕缺乏弹性, 可造成瘢痕膨出, 在腹壁可形成疝, 在心壁可形成室壁瘤 2. 瘢痕组织的形成对机体不利的一面 1 瘢痕收缩 由于瘢痕坚韧又缺乏弹性, 加上瘢痕收缩可引起器官变形及功能障碍, 如在消化道 泌尿道等腔室器官则引起管腔狭窄, 在关节附近则引起运动障碍 关于瘢痕收缩的机制可能是由于其中的水分丧失或含有大量肌成纤维母细胞所致 ;2 瘢痕性粘连 特别是在各器官之间或器官与体腔壁之间发生的纤维性粘连, 常常不同程度地影响其功能 ;3 器官内广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变, 可发生器官硬化 ;4 瘢痕组织增生过度, 又称肥大性瘢痕 如果这种肥大性瘢痕突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延, 称为瘢痕疙瘩 (keloid)( 临床上又常称为 蟹足肿 ), 易见于烧伤或反复受异物等刺激的伤口 其发生机制不清, 般认为与体质有关 瘢痕组织内的胶原纤维在胶原酶的作用下, 可以逐渐地分解 吸收, 从而使瘢痕缩小 软化 胶原酶主要来自成纤维细胞 嗜中性粒细胞和巨噬细胞等 因此, 要解决瘢痕收缩和器官硬化等的关键是在细胞生长调控和细胞外基质等分子病理水平上, 阐明如何调控肉芽组织中胶原的合成和分泌, 以及如何加速瘢痕中胶原的分解与吸收 三 创伤愈合 创伤愈合 (wound healing) 是指机体遭受外力作用, 皮肤等组织出现离断或缺损后的愈合过程, 为包括各种组织的再生和肉芽组织增生 瘢痕形成的复杂组合, 表现出各种过程的协同作用 ( 一 ) 皮肤创伤愈合 1. 创伤愈合的基本过程不同程度的创伤其愈合过程不一样 轻者仅限于皮肤表皮层, 可通过上皮再生愈合 重者可有肌肉 肌腱 神经的断裂及骨折, 愈合过程就比较复杂 以皮肤手术切口为例叙述创伤愈合的基本过程 (1) 伤口的早期变化 : 伤口局部有不同程度的组织坏死和血管断裂出血, 数小时内便出现炎症反应 早期白细胞浸润以嗜中性粒细胞为主,3 天后则以巨噬细胞为主 伤口中的血液和渗出液中的纤维蛋白原很快凝固形成纤维素凝块, 有的凝块表面干燥形成痂皮, 凝块及痂皮起着保护伤口的作用 (2) 伤口收缩 :2~3 日后边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动, 于是伤口迅速缩小, 直到 2 周左右停止 伤口收缩的意义在于缩小创面 不过在各种具体情况下伤口缩小的程度因伤口部位 伤口大小及形状而不同 伤口收缩是由伤口边缘新生的肌纤维母细胞的牵拉作用引起的 (3) 肉芽组织增生和瘢痕形成 : 大约从第 3 天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口 毛细血管迅速增长 其方向大都垂直于创面, 并呈袢状弯曲 肉芽组织中没有神经, 故无感觉 第 5~6 天起成纤维细胞产生胶原纤维, 其后一周胶原纤维形成甚为活跃, 以后逐渐缓慢下来 随着胶原纤维越来越多, 出现瘢痕形成过程, 大约在伤后一个月瘢痕完全形成 瘢痕中的胶原纤维最终与皮肤表面平行

26 (4) 表皮及其它组织再生 : 创伤发生 24 小时内, 伤口边缘的基底细胞即开始增生, 并在血凝块下面向伤口中心迁移, 形成单层上皮, 覆盖于肉芽组织的表面 当这些细胞彼此相遇时, 则停止迁移, 并增生 分化成为鳞状上皮 健康的肉芽组织对表皮再生十分重要, 因为它可提供上皮再生所需的营养及生长因子 有时, 由于异物及感染等刺激而过度生长的肉芽组织 (exuberant granulation), 高出于皮肤表面, 也会阻止表皮再生, 因此临床上常需将其切除 若伤口过大 ( 一般认为直径超过 20 cm 时 ), 则再生表皮很难将伤口完全覆盖, 往往需要植皮 皮肤附属器 ( 毛囊 汗腺及皮脂腺 ) 如遭完全破坏, 则不能完全再生, 而出现瘢痕修复 肌腱断裂后, 初期也是瘢痕修复, 但随着功能锻炼而不断改建 胶原纤维可按原来肌腱纤维的方向排列, 达到完全再生 2. 创伤愈合的类型根据损伤程度及有无感染, 创伤愈合可分为以下两种类型 (1) 一期愈合 (healing by first intention): 见于组织缺损少 创缘整齐 无感染 经粘合或缝合后创面对合严密的伤口, 例如手术切口 ; 这种伤口中只有少量血凝块, 炎症反应轻微, 表皮再生在 24~48 小时内便可将伤口覆盖 肉芽组织在第三天就可从伤口边缘长出并很快将伤口填满,5~6 天胶原纤维形成 ( 此时可以拆线 ), 约 2~3 周完全愈合, 留下一条线状瘢痕 一期愈合的时间短, 形成瘢痕少 ( 图 ) (2) 二期愈合 (healing by second intention): 见于组织缺损较大 创缘不整 哆开 无法整齐对合, 或伴有感染的伤口 这种伤口的愈合与一期愈合有以下不同 :1 由于坏死组织多, 或由于感染, 继续引起局部组织变性 坏死, 炎症反应明显 只有等到感染被控制, 坏死组织被清除以后, 再生才能开始 2 伤口大, 伤口收缩明显, 从伤口底部及边缘长出多量的肉芽组织将伤口填平 3 愈合的时间较长, 形成的瘢痕较大 ( 图 ) (3) 痂下愈合 (healing under scar): 是指伤口表面的血液 渗出液及坏死物质干燥后形成黑褐色硬痂, 在痂下进行上述愈合过程 待上皮再生完成后, 痂皮即脱落 痂下愈合所需时间通常较无痂者长, 因此时的表皮再生必须首先将痂皮溶解, 然后才能向前生长 痂皮由于干燥不利于细菌生长, 故对伤口有一定的保护作用 但如果痂下渗出物较多, 尤其是已有细菌感染时 ; 痂皮反而成了渗出物引流排出的障碍, 使感染加重, 不利于愈合 3. 影响创伤愈合的因素损伤的程度 组织的再生能力 伤口有无坏死组织和异物以及有无感染等因素决定修复的方式 愈合的时间及瘢痕的大小 因此, 治疗原则应是缩小创面 ( 如对合伤口 ) 防止再损伤和感染以及促进组织再生 影响创伤愈合的因素包括全身和局部两个方面

27 图 创伤愈合 : 一期愈合 (1) 全身因素 1 年龄 : 青少年的组织再生能力强 愈合快 老年人则相反, 组织再生力差, 愈合慢, 此与老年人血管硬化, 血液供应减少有很大关系 2 营养 : 严重的蛋白质缺乏, 尤其是含硫氨基酸 ( 如甲硫氨酸 胱氨酸 ) 缺乏时, 肉芽组织及胶原形成不良, 伤口愈合延缓 维生素中以维生素 C 对愈合最重要 这是由于 - 多肽链中的两个主要氨基酸 脯氨酸及赖氨酸, 必须经羟化酶羟化, 才能形成前胶原分子, 而维生素 C 具有催化羟化酶的作用, 因此维生素 C 缺乏时前胶原分子难以形成, 从而影响了胶原纤维的形成 在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用, 手术后伤口愈合迟缓的病人, 皮肤中锌的含量大多比愈合良好的病人低 此外已证明, 手术刺激 外伤及烧伤患者尿中锌的排出量增加, 补给锌能促进愈合 锌的作用机制不很清楚

28 图 创伤愈合 : 二期愈合 (2) 局部因素错误! 未找到引用源 感染与异物感染对再生修复的妨碍甚大 许多化脓菌产生 些毒素和酶, 能引起组织坏死, 溶解基质或胶原纤维, 加重局部组织损伤, 妨碍创伤愈合 ; 伤口感染时, 渗出物很多, 可增加局部伤口的张力, 常使正在愈合的伤口或已缝合的伤口裂开, 或者导致感染扩散加重损伤 ; 坏死组织及其它异物, 也妨碍愈合并有利于感染 因此, 伤口如有感染, 或有较多的坏死组织及异物, 必然是二期愈合 临床上对于创面较大, 已被细菌污染但尚未发生明显感染的伤口, 施行清创术以清除坏死组织 异物和细菌, 并可在确保没有严重感染的情况下, 缝合创口 这样有可能使本来是二期愈合的伤口, 达到一期愈合 错误! 未找到引用源 局部血液循环局部血液循环一方面保证组织再生所需的氧和营养, 另一方面对坏死物质的吸收及控制局部感染也起重要作用 因此, 局部血液供应良好时, 则再生修复较为理想 相反, 如下肢有动脉粥样硬化或静脉曲张等病变, 局部血液循环不良时, 则该处伤口愈合迟缓

29 错误! 未找到引用源 神经支配正常的神经支配对组织再生有一定的作用 例如麻风引起的溃疡不易愈合, 是因为神经受累致使局部神经性营养不良的缘故 植物神经的损伤, 使局部血液供应发生变化, 对再生的影响更为明显 错误! 未找到引用源 电离辐射能破坏细胞 损伤小血管 抑制组织再生 因此影响创伤的愈合 ( 二 ) 骨折愈合 1. 骨折愈合的基本过程骨折 (bone fracture) 通常可分为外伤性骨折和病理性骨折两大类 骨折发生后, 两断端骨组织的再生能力很强, 且同样经肉芽组织增生而愈合 只要经过良好的复位及固定, 骨膜细胞的再生, 可以完全恢复正常的结构和功能 骨折愈合 (fracture healing) 过程, 可分为以下四个阶段 ( 图 ) 图 骨折愈合 (1) 血肿形成 : 骨折时由于骨组织及周围组织受到损伤, 局部血管破裂出血, 在骨折的两断端及周围组织间形成血肿, 数小时内发生血液凝固, 两断端连接起来, 继而局部出现炎症反应 渗出的白细胞清除坏死组织, 有利于肉芽组织长入和机化 同时由于在骨折处供应骨髓 骨皮质及骨膜的血管发生断裂, 使局部缺血, 骨皮质可发生缺血性坏死, 坏死的骨组织可被破骨细胞吸收, 有时也可脱落, 游离而成死骨片 (2) 纤维性骨痂形成 : 骨折后的 2~3 天, 血肿开始由肉芽组织取代而机化, 继而发生纤维化形成纤维性骨痂, 或称暂时性骨痂 肉眼及 X 线检查见骨折局部呈梭形肿胀 约 1 周左右, 上述增生的肉芽组织及纤维组织可进一步分化, 形成透明软骨 透明软骨的形成一般多见于骨外膜的骨痂区, 骨髓内骨痂区则少见 (3) 骨性骨痂形成 : 在纤维性骨痂的基础上, 分化出骨母细胞, 并形成类骨组织, 以后钙盐沉着, 类骨组织转变为编织骨 (woven bone) 纤维性骨痂中的软骨组织, 也经钙盐沉着演变为骨组织, 至此形成骨性骨痂 此时, 骨折的两瑞牢固地结合在一起, 但骨小梁排列紊乱, 结构较疏松, 比正常骨脆弱, 故仍达不到正常骨负重功能 此过程约 4~8 周 (4) 骨痂改建或重塑 : 编织骨由于结构不够致密, 骨小梁排列紊乱, 故仍达不到正常功能需要 为了适应骨活动时所受应力, 编织骨经过进一步改建成为成熟的板层骨, 皮质骨和髓腔的正常关系以及骨小梁正常的排列结构也重新恢复 改建是在破骨细胞的骨质吸收及骨

30 母细胞新骨质形成的协调作用下完成的 2. 影响骨折愈合的因素凡影响创伤愈合的全身及局部因素对骨折愈合都起作用 此 外, 尚需强调以下三点 : (1) 骨折断端的及时 正确的复位 : 完全性骨折由于肌肉的收缩, 两断端常常发生错位 或有其他组织 异物的嵌塞, 可使愈合延迟或不能愈合 因此及时 正确的复位是骨折完全 愈合的必要条件 (2) 骨折断端及时 牢靠的固定 : 骨折断端即便已经复位, 由于肌肉活动仍可错位, 因 而复位后的及时 牢靠的固定 ( 如打石膏 小夹板或髓腔钢针固定 ) 更显重要, 一般要固定到 骨性骨痂形成以后 (3) 早日进行全身和局部功能锻炼, 保持局部良好的血液供应 : 由于骨折后常需复位 固定及卧床, 虽然有利于局部愈合, 但长期卧床, 血运不良, 又会延迟愈合 局部长期固定 不动也会引起骨及肌肉的废用性萎缩, 关节强直等不利后果 为此, 在不影响局部固定情况 下, 应尽早离床活动 骨折愈合障碍者, 有时新骨形成过多, 形成赘生骨痂, 愈合后有明显的骨变形, 影响功 能的恢复 有时纤维性骨痂不能变成骨性骨痂并出现裂隙, 骨折两端仍能活动, 形成假关节 ( 周韧 )