教案（样表）

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另窕步
7 years ago
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1 教案课程名称 : 病理学授课教师王医术所在单位白求恩医学院课程类型理论课授课时间 ,1-2 节 ,3-4 节授课对象 2008 级医学五年制教学内容提要时间分配及备注第二章损伤的修复简介第一节再生一细胞周期和细胞再生潜能二各种组织的再生过程上皮组织的再生纤维组织血管及神经组织的再生干细胞在细胞再生和组织修复中的作用第二节纤维性修复一肉芽组织的形态肉芽组织的结局及作用二瘢痕组织的形态及作用第三节创伤愈合一皮肤创伤愈合伤口愈合基本过程伤口愈合的类型二骨折愈合三影响创伤愈合的因素小结 5 min 10 min 5 min 10 min 5 min 10 min 5 min 6 min 10 min 4 min 8 min 2 min 10 min

2 首先用图片引出损伤与愈合损伤的修复 Repair of the injury 损伤造成机体部分细胞和组织丧失后, 机体对所形成缺损进行修补恢复的过程, 称为修复 (repair), 修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能 Repair is the process by which necrotic cells are replaced by viable (living) cells (regeneration). Healthy cells, adjacent to necrotic cells, proliferate and move into the necrotic areas. These new cells replace the necrotic cells. 再生 : 由损伤周围的同种细胞来修复 The surviving healthy cells nearby damaged tissue proliferate and move for repair. 纤维性修复 : 由纤维结缔组织来修复 - 瘢痕修复细胞周期与细胞类型 : 不稳定细胞 Labile cells 稳定细胞 Stable cells 永久性细胞 Permanent cells 组织的再生过程 : 上皮组织, 纤维组织, 毛细血管, 神经组织组织的再生过程 Regeneration of Epithelial Tissues 肉芽组织的形态及作用 : 重点强调肉芽组织 (Granulation tissue) Definition This is young connective tissue, which is rich in young fibroblasts and capillaries 肉芽组织由新生薄壁的毛细血管以及增生的纤维母细胞构成, 并伴有炎性细胞浸润, 肉眼表现为鲜红色颗粒状, 柔软湿润, 形似鲜嫩的肉芽故而得名 Consequences of granulation tissue Granulation tissue fibroblasts New capillaries Inflammatory cells collagen fibres vascularity gradually diminishing fibrocytes Bonding and weaving disappear disappear Scar tissue 创伤愈合 : 基本过程和类型, 骨折愈合, 影响因素总结病例 : 皮肤烫伤, 胃溃疡病变过程中出现的损伤和修复性变化

3 教学目的及要求教学重点与难点掌握再生的概念类型, 肉芽组织的概念及作用与结局, 瘢痕组织对机体的影响, 创伤愈合的类型及特点重点为各种细胞的再生能力及上皮组织的再生过程纤维性修复难点为组织的再生过程教学手段多媒体参考资料课后小结病理学第七版, 病理学七年制规划教材, 病理学六版病理学科学出版社, Basic Pathology 同学对皮肤损伤与骨折比较感兴趣, 对组织再生的人工干预也很好奇, 因此在这方面介绍了一些本实验室正在进行的实验, 开拓了学生视野

4 第二章损伤的修复损伤造成机体部分细胞和组织丧失后, 机体对所形成缺损进行修补恢复的过程, 称为修复 (repair), 修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能修复过程起始于损伤, 损伤处坏死的细胞组织碎片被清除后, 由其周围健康细胞分裂增生来完成修复过程修复过程可概括为两种不同的形式 :(1) 由损伤周围的同种细胞来修复, 称为再生 (regeneration), 如果完全修复了原组织的结构及功能, 则称为完全再生 (complete regeneration) (2) 由纤维结缔组织来修复, 称为纤维性修复 (fibrous repair), 以后形成瘢痕 (scar), 也称瘢痕修复, 属不完全再生 (incomplete regeneration) 在多数情况下, 由于有多种组织发生损伤, 故上述两种修复过程常同时存在第一节再生再生可分为生理性再生和病理性再生生理性再生是指在生理过程中, 有些细胞组织不断老化消耗, 由新生的同种细胞不断补充, 始终保持着原有的结构和功能例如, 表皮的表层角化细胞经常脱落, 而表皮的基底细胞不断地增生分化, 予以补充 ; 消化道粘膜上皮约 1-2 天就更新一次 ; 子宫内膜周期性脱落, 又由基底部细胞增生加以恢复 ; 红细胞平均寿命为 120 天, 白细胞的寿命长短不一, 短的如嗜中性粒细胞, 只存活 1-3 天, 因此需不断地从淋巴造血器官输出大量新生的细胞进行补充本章是指病理状态下细胞组织缺损后的再生, 即病理性再生一细胞周期和不同类型细胞的再生潜能细胞增殖周期 (cell cycle) 由间期 (interphase) 和分裂期 (mitotic phase, M) 构成间期包括 G1 期 (DNA 合成前期 ) S 期 (DNA 合成期 ) G2 期 (DNA 合成后期 ) 在单位时间里可进入细胞周期进行增殖的细胞数也不相同, 因此具有不同的再生能力一般而言, 低等动物比高等动物的细胞或组织再生能力强就个体而言, 幼稚组织比高分化组织再生能力强 ; 平时易受损伤的组织及生理状态下经常更新的组织有较强的再生能力 ; 除了主要由非分裂的持久细胞构成的组织外, 多数成熟的组织都含有保持分裂能力的静止细胞 (G0 期细胞 ), 当其受到刺激时, 可重新进入细胞周期按再生能力的强弱, 可将人体细胞分为三类 1. 不稳定细胞 (labile cells) 这类细胞总在不断地增殖, 以代替衰亡破坏的细胞, 又称持续分裂细胞 (continuously dividing cell) 如表皮细胞呼吸道和消化道粘膜被覆细胞男性及女性生殖器官管腔的被覆细胞淋巴及造血细胞间皮细胞等这些细胞的再生能力相当强 2. 稳定细胞 (stable cells) 又称静止细胞 (quiescent cell) 在生理情况下, 这类细胞增

5 殖现象不明显, 在细胞增殖周期中处于静止期 (G0), 但受到组织损伤的刺激时, 则进入 DNA 合成前期 (G1) 表现出较强的再生能力这类细胞包括各种腺体或腺样器官的实质细胞, 如肝胰涎腺内分泌腺汗腺皮脂腺和肾小管的上皮细胞等 ; 还包括原始的间叶细胞及其分化出来的各种细胞她们不仅有较强的再生能力, 而且原始间叶细胞还有很强的分化能力, 可向许多特异的间叶细胞分化例如骨折愈合时, 间叶细胞增生, 并向软骨母细胞及骨母细胞分化 ; 平滑肌细胞也属于稳定细胞, 但一般情况下其再生能力较弱 3. 永久性细胞 (permanent cells), 又称非分裂细胞 (nondividing cell) 属于这类细胞的有神经细胞骨骼肌细胞及心肌细胞不论中枢神经细胞及周围神经的神经节细胞, 在出生后都不能分裂增生, 一旦遭受破坏则成为永久性缺失但这不包括神经纤维在神经细胞存活的前提下, 受损的神经纤维有着活跃的再生能力二各种组织的再生过程 ( 一 ) 上皮组织的再生 (regeneration of epithelial tissues) 1. 被覆上皮再生鳞状上皮缺损时, 由创缘或底部的基底层细胞分裂增生, 向缺损中心迁移, 先形成单层上皮, 以后增生分化为鳞状上皮粘膜如胃肠粘膜的上皮缺损后, 同样也由邻近的基底部细胞分裂增生来修补新生的上皮细胞起初为立方形, 以后增高变为柱状细胞 2. 腺上皮再生腺上皮虽有较强的再生能力, 但再生的情况依损伤的状态而异 : 如果有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未被破坏, 可由残存细胞分裂补充, 可完全恢复原来腺体结构 ; 如腺体构造 ( 包括基底膜 ) 被完全破坏, 则难以再生构造比较简单的腺体如子宫内膜腺肠腺等可从残留部细胞再生肝细胞有活跃的再生能力, 肝再生可分为三种情况 :(1) 肝在部分切除后, 通过肝细胞分裂增生, 短期内就能使肝脏恢复原来的大小 ;(2) 肝细胞坏死时, 不论范围大小, 只要肝小叶网状支架完整, 从肝小叶周边区再生的肝细胞可沿支架延伸, 恢复正常结构 ;(3) 肝细胞坏死广泛, 肝小叶网状支架塌陷, 网状纤维转化为胶原纤维, 或者由于肝细胞反复坏死及炎症刺激, 纤维组织大量增生, 形成肝小叶内的间隔, 此时再生肝细胞难以恢复原来小叶的结构, 成为结构紊乱的肝细胞团, 例如肝硬化时的再生结节 ( 二 ) 纤维组织的再生在损伤的刺激下, 受损处的纤维细胞进行分裂增生成纤维细胞由静止状态的纤维细胞转变而来, 或由未分化的间叶细胞分化而来幼稚的成纤维细胞胞体大, 两端常有突起, 突起亦可呈星状, 胞浆略呈嗜碱性电镜下, 胞浆内有丰富的粗面内质网及核蛋白体说明其合成蛋白的功能很活跃胞核体积大, 染色淡, 有 1-2 个核仁当成纤维细胞停止分裂后,

6 开始合成并分泌前胶原蛋白, 在细胞周围形成胶原纤维, 细胞逐渐成熟, 变成长梭形, 胞浆越来越少, 核越来越深染, 成为纤维细胞 ( 三 ) 软骨组织和骨组织的再生软骨再生其始于软骨膜的增收, 这些增生的幼稚细胞形似成纤维, 以后逐渐变为软骨母细胞, 并形成软骨基质, 细胞被埋在软骨陷窝内而变为静止的软骨细胞软骨再生力弱, 软骨组织缺损较大时由纤维组织参与修补骨组织再生能力强, 骨折后可完全修复 ( 四 ) 血管的再生 1. 毛细血管的再生毛细血管的再生过程又称为血管形成 (angiogenesis), 是以生芽 (budding) 方式来完成的首先在蛋白分解酶作用下基质膜分解, 该处内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽, 随着内皮细胞向前移动及后续细胞的增生而形成一条细胞索, 数小时后便可出现管腔, 形成新生的毛细血管, 进而彼此吻合构成毛细血管网增生的内皮细胞分化成熟时还分泌 IV 型胶原层粘连蛋白和纤维连接蛋白, 形成基质膜的基板周边的成纤维细胞分泌 III 型胶原及基质, 组成基底膜的网板, 本身则成为血管外膜细胞, 至此毛细血管的构筑遂告完成新生的毛细血管基底膜不完整, 内皮细胞间空隙较大, 故通透性较高为适应功能的需要, 这些毛细血管还会不断改建, 有的管壁增厚发展为小动脉小静脉, 其平滑肌等成分可能由血管外未分化间叶细胞分化而来 2. 大血管的修复大血管离断后需手术吻合, 吻合处两侧内皮细胞分裂增生, 互相连接, 恢复原来内膜结构但离断的肌层不易完全再生, 而由结缔组织增生连接, 形成瘢痕修复 ( 五 ) 肌组织的再生肌组织的再生能力很弱横纹肌的再生依肌膜是否存在及肌纤维是否完全断裂而有所不同横纹肌细胞是一个多核的长细胞, 可长达 4cm, 核可多达数十乃至数百个损伤不太重而肌膜未被破坏时, 肌原纤维仅部分发生坏死, 此时嗜中性粒细胞及巨噬细胞进入该部吞噬清除坏死物质, 残存部分肌细胞分裂, 产生肌浆, 分化出肌原纤维, 从而恢复正常横纹肌的结构 ; 如果肌纤维完全断开, 断端肌浆增多, 也可有肌原纤维的新生, 使断端膨大如花蕾样但这时肌纤维断端不能直接连接, 而靠纤维瘢痕愈合愈合后的肌纤维仍可收缩, 加强锻炼后可以恢复功能 ; 如果整个肌纤维 ( 包括肌膜 ) 均被破坏, 则难以再生, 需由结缔组织增生连接, 形成瘢痕修复 ( 六 ) 神经组织的再生

7 脑及脊髓内的神经细胞破坏后不能再生, 由神经胶质细胞及其纤维修补, 形成胶质瘢痕外周神经受损时, 如果与其连接的神经细胞仍然存活, 则可完全再生首先, 断处远侧段的神经纤维髓鞘及轴突崩解, 并被吸收 ; 近侧段的数个 Ranvier 节神经纤维也发生同样变化然后由两端的神经鞘细胞增生形成带状的合体细胞, 将断端连接近端轴突以每天约 1mm 的速度逐渐向远端生长, 穿过神经鞘细胞带, 最后达到末梢鞘细胞, 鞘细胞产生髓磷脂将轴索包绕形成髓鞘此再生过程常需数月以上才能完成若断离的两端相隔太远, 而与增生的结缔组织混杂在一起, 卷曲成团, 成为创伤性神经瘤, 可发生顽固性疼痛第二节细胞的生长和调控制细胞死亡和各种因素引起的细胞损伤, 皆可刺激细胞增殖作为再生的关键环节, 细胞的增殖在很大程度上受微环境中化学因子的调控过量的刺激因子或抑制因子缺乏, 可导致细胞增生和肿瘤的失控性生长细胞的生长可通过缩短细胞周期来完成, 但最重要的因素是使静止细胞重新进入细胞周期一细胞再生与分化的分子机制就单个细胞而言, 细胞增殖是受基因控制的, 细胞周期出现的一系列变化是基因活化与表达的结果, 已知的有关基因控制细胞生长的包括原癌基因 (proto-oncogene) 及细胞分裂周期基因 (cell division cycle gene) 等然而机体是由多细胞组成的极其复杂的统一体, 部分细胞组织丧失引起细胞再生予以修复, 修复完成后再生便停止受损组织修复的完好程度不仅取决于受损组织细胞的再生能力, 同时也受许多细胞因子及其他因素的调控 ( 一 ) 与再生有关的几种生长因子当细胞受到损伤因素的刺激后, 释放一些生长因子 (growth factors), 刺激同类细胞或同一胚层发育来的细胞增生, 促进修复过程尽管许多化学介质都可影响细胞的再生与分化, 但以多肽类生长因子最为关键它们除刺激细胞的增殖外, 还参加了损伤组织的重建以下介绍几种已被公认并能分离纯化的重要生长因子 1. 血小板源性生长因子 (platelet derived growth factor, PDGF) 来源于血小板的 α 颗粒, 能引起成纤维细胞平滑肌细胞和单核细胞的增生和游走, 并能促进胶质细胞增生 2. 成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor, FGF) 生物活性十分广泛, 几乎可刺激所有间叶细胞, 但主要作用于内皮细胞, 特别在毛细血管的新生过程中, 能使内皮细胞分裂并诱导其产生蛋白溶解酶, 后者溶解基膜, 便于内皮细胞穿越生芽 3. 表皮生长因子 (epidermal growth factor, EGF) 是从颌下腺分离出的一种 6kDa 多肽对上皮细胞成纤维细胶质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖的作用

8 4. 转化生长因子 (transforming growth factor, TGF) 许多细胞都分泌 TGF TGF-α 的氨基酸序列有 33%-44% 与 EGF 同源, 可与 EGF 受体结合, 故与 EGF 有相同作用 TGF-β 由血小板巨噬细胞内皮细胞等产生, 它对成纤维细胞和平滑肌细胞增生的作用依其浓度而异 : 低浓度诱导 PDGF 合成分泌, 为间接分裂原 ; 高浓度抑制 PDGF 受体表达, 生长受抑制此外 TGF-β 还促进成纤维细胞趋化, 产生胶原和纤维连接蛋白, 抑制胶原降解, 促进纤维化发生 5. 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 最初从肿瘤组织分离提纯, 对肿瘤血管的形成有促进作用也可促进正常胚胎发育创伤愈合及慢性炎症时的血管增生 VEGF 还可明显增加血管的通透性, 进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积, 为成纤维细胞和血管内皮细胞长入提供临时基质由于仅内皮细胞存在 VEGF 受体, 故其对其他细胞增生的促进作用是间接的 6. 细胞因子 (cytokines) 细胞因子也是生长因子, 例如白介素 1(IL-1) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 能刺激纤维母细胞的增殖及胶原合成,TNF 还能刺激血管再生此外还有许多细胞因子和生长因子, 如造血细胞集落刺激因子神经生长因子 IL-2 (T 细胞生长因子 ) 等, 对相应细胞的再生都有促进作用, 在此不再赘述在损伤部位, 多肽生长因子与细胞膜上相应受体结合, 并激活该受体使其具有内源性激酶活性后者使大量底物发生磷酸化, 当然这些底物是参与信号转录和第二信使生成的通过激酶的扩大效应激活核转录因子, 启动 DNA 合成, 最终引起细胞分裂在体内, 细胞的增殖又受周期素 (cyclins) 蛋白家族调控, 当周期素与周期素依赖性激酶 (cycline-dependent kinase, CDK) 形成复合体时, 涉及细胞分裂的有关蛋白质的磷酸化将受到抑制, 进而控制了细胞的分裂可见机体存在着刺激增生与抑制增生两种机制, 两者处于动态平衡, 如刺激增生机制增强或抑制增生机制减弱, 则促进增生, 反之增生受到抑制 ( 二 ) 抑素与接触抑制与生长因子相比, 对抑素 (chalon) 的了解甚少抑素具有组织特异性, 似乎任何组织都可以产生一种抑素抑制本身的增殖例如已分化的表皮细胞能分泌表皮抑素, 抑制基底细胞增殖当皮肤受损使已分化的表皮细胞丧失时, 抑素分泌终止前面提到的 TGF-β 虽然对某些间叶细胞增殖起促进作用, 但对上皮细胞则是一种抑素此外干扰素 -α, 前列腺素 E2 和肝素在组织培养中对成纤维细胞及平滑肌细胞的增生都有抑素样作用皮肤创伤, 缺损部周围上皮细胞分裂增生迁移, 将创面覆盖而相互接触时, 或部分切除后的肝脏, 当肝细胞增生达到原有大小时, 细胞停止生长, 不至堆积起来这种现象称为

9 接触抑制 (contact inhibition) 细胞缝隙连接( 可能还有桥粒 ) 也许参与接触抑制的调控二细胞外基质在组织修复和细胞再生过程中的作用细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) 在任何组织都占有相当比例, 它的主要作用是把细胞连接在一起, 借以支撑和维持组织的生理结构和功能近年来的研究证明, 尽管不稳定细胞和稳定细胞都具有完全的再生能力, 但能否重新构建为正常结构尚依赖 ECM, 因为后者在调节细胞的生物学行为方面发挥更为主动和复杂的作用它可影响细胞的形态分化迁移增殖和生物学功能由其提供的信息可以调控胚胎发育组织重建与修复创伤愈合纤维化及肿瘤的侵袭等组成 ECM 的主要成分有 : 1. 胶原蛋白 (collagen) 目前已知胶原蛋白有 10 余种, 它们分别存在于不同组织的细胞外基质中, 除作为组织和器官的主要支架外, 对细胞的生长分化细胞粘附及迁移都有明显的影响此外, 它还能启动外凝系统, 参与凝血过程 2. 蛋白多糖 (proteoglycans) 蛋白多糖是构成 ECM 的主要成分, 它能把多种细胞粘合在一起形成组织或器官它参与体内凝胶和溶胶体系, 对物质交换渗透压平衡等起重要作用, 因而影响细胞的新陈代谢生长与分化 3. 粘连糖蛋白 (adhesive glycoproteins) 包括纤维连接蛋白 (fibronectin, FN) 层粘连蛋白 (laminin,ln) 等 FN 可与 ECM 中各类成分结合及介导细胞间粘附, 还可以促进细胞铺展, 而细胞铺展是细胞增殖的条件下,FN 浓度越高细胞增殖越快 LN 主要存在于基底膜的透明层, 对细胞的粘附移行和增殖均有影响损伤修复过程中,ECM 经代谢调整, 其成分也会有所变化, 如 III 型胶原减少而 I 型胶原增多, 使修复组织能力增强然而实质脏器慢性炎症时, 该脏器的某些间叶来源细胞 ( 如肝脏的贮制脂细胞, 肺泡隔间叶细胞 ) 可增生激活转化为成纤维细胞, 最终引起 ECM 过度增多和沉积, 器官发生纤维化硬化三干细胞在组织修复和细胞再生中的作用干细胞 (stem cell) 是当今生物医学研究中最激动人心的研究领域之一, 已成为继人类基因组大规模测序之后最具活力最有影响和最具应用前景的前沿性学科干细胞是一类未成熟未分化的细胞群, 在特定的条件下, 具有再生各种组织细胞, 甚至器官的功能其特点是具有无限或较长时间自我更新和多向分化能力, 同时还保留了非对称性复制的生物学表型后者指在每一次细胞分裂完成后, 其中一个细胞保留其自我复制的能力, 而另一个则称未成熟的非分裂细胞根据来源和个体发育过程中出现的先后次序不同, 干细胞可分为胚胎干细胞 (embryonicstem cell. ESC) 和成体干细胞 (adult stem cell).

10 ( 一 ) 胚胎干细胞胚胎干细胞实在人胚胎发育早期 - 囊胚 ( 受精后约 5-7 天 ) 中未分化的细胞囊胚含有约 140 个细胞, 外表层是一层扁平细胞, 称滋养层, 可发育成胚胎的支持组织如胎盘等中心的腔称囊胚腔, 腔内一侧的细胞群, 称内细胞群, 这些未分化细胞可进一步分裂分化, 发育成个体内细胞群在形成内中外三个胚层时开始分化每个胚层将分别分化形成人体的各种组织和器官由于内细胞群可以发育成完整的个体, 因而这些细胞被认为具有全能性当内细胞群在培养皿中能够培养时, 我们称之为胚胎干细胞胚胎干细胞研究的意义 :(1) 首先是他们拥有类似胚胎的全能分化性, 可以从单个的受精卵发育成完整的个体, 利用其作为材料和干细胞研究方法最终阐明人类正常胚胎的发生发育非正常胚胎的出现 ( 通过改变细胞系的靶基因 ) 等的复杂调控机制, 包括人类新基因的发现已成为可能 ;(2) 人胚胎干细胞的分离及体外培养的成功, 对生物医学领域的一系列重大研究, 如致畸致瘤试验组织移植细胞治疗和基因治疗等都将产生重要影响 ;(3) 胚胎干细胞最激动人心的潜在应用, 是用来修复甚至替换丧失功能的组织和器官因为它具有发育分化为所有类型组织细胞的能力, 任何涉及丧失正常细胞的疾病, 如神经变性疾病 ( 帕金森综合症 ) 糖尿病心肌梗死等都可从干细胞移植中获益 ;(4) 为了基因治疗和防止免疫排斥反应, 还可以对胚胎干细胞的基因作某些修改 ( 二 ) 成体干细胞胚胎干细胞进一步分化, 成为存在于胚胎胎儿和成体组织内的特异性干细胞成为成体干细胞成体干细胞普遍存在, 并定位于特定的微环境中, 目前面临的问题是如何寻找和分离各种组织特异性干细胞微环境中存在一系列生长因子或配体, 与干细胞相互作用, 控制成体干细胞的更新和分化机体内多种分化成熟的组织中普遍存在成体干细胞, 如造血干细胞皮肤干细胞间充质干细胞肌肉干细胞肝脏干细胞神经干细胞等这些干细胞大部分都可以横向分化为至少 2-3 种以上其他的组织细胞这种横向分化的机制一旦被阐明, 就有望利用病人自身健康组织的干细胞, 诱导分化成可替代病变组织功能的细胞来治疗各种疾病这样既克服了由于异体细胞移植而引起的免疫排斥, 又避免了胚胎干细胞来源不足以及相应的社会伦理问题人们渴望从自体中分离出成体干细胞, 在体外定向诱导分化为靶组织细胞并保持增殖能力, 将这些细胞回输入体内, 从而达到长期治疗的

11 目的因此横向分化的发现在干细胞研究中具有革命性意义, 它为干细胞生物工程在临床治疗中的广泛应用奠定了基础 ( 三 ) 干细胞在组织修复与细胞再生中的作用 1. 骨髓组织 :2. 脑 :3. 表皮组织 4. 角膜缘 5. 肝脏 6. 骨骼肌和心肌第三节纤维性修复组织结构的破坏, 包括实质细胞与间质细胞的损伤, 常发生在伴有坏死的炎症中, 并且是慢性炎症的特征此时, 即使是损伤器官的实质细胞具有再生能力, 其修复也不能单独由实质细胞的再生来完成, 因此这种修复首先通过肉芽组织增生, 溶解吸收损伤局部的坏死组织及其它异物, 并填补组织缺损, 以后肉芽组织转化成以胶原纤维为主的瘢痕组织, 修复便告完成一肉芽组织的形态及作用 ( 一 ) 肉芽组织的成分及形态肉芽组织 (granulation tissue) 由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成, 并伴有炎性细胞浸润, 肉眼表现为鲜红色颗粒状, 柔软湿润, 形似鲜嫩的肉芽故而得名镜下可见大量内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管, 对着创面垂直生长, 并以小动脉为轴心, 在周围形成袢状弯曲的毛细血管网新生毛细血管的内皮细胞胞核体积较大, 证椭圆形, 向腔内突出, 其数量较多在此种毛细血管的周围有许多新生的成纤维细胞, 此外常有大量渗出液及炎性细胞炎性细胞中常以巨噬细胞为主, 也有多少不等的嗜中性粒细胞及淋巴细胞巨噬细胞能分泌 PDGF FGF TGF-β IL-1 及 TNF, 加上创面凝血时血小板释放的 PDGF, 进一步刺激成纤维细胞及毛细血管增生巨噬细胞及嗜中性粒细胞能吞噬细菌及组织碎片, 这些细胞破坏后释放出各种蛋白水解酶, 分解坏死组织及纤维蛋白肉芽组织中一些成纤维细胞的胞浆中含有肌细丝, 此种细胞除有成纤维细胞的功能外, 尚有平滑肌的收缩功能, 因此称其为肌成纤维细胞 (myofibroblast) 成纤维细胞产生基质及胶原, 早期基质较多, 以后胶原较多 ( 二 ) 肉芽组织的作用及结局肉芽组织在组织损伤修复过程中有以下重要作用 :(1) 抗感染保护创面 ;(2) 填补创口及其他组织缺损 ;(3) 机化或包裹坏死血栓炎性渗出物及其他异物肉芽组织在组织损伤后 2-3 天内即出现, 自下而上 ( 如体表创口 ) 或从周围向中心 ( 如组织内坏死 ) 生长推进填补创口或机化异物随着时间的推移 ( 如 1-2 周 ), 肉芽组织按其生长的先后顺序, 逐渐成熟其主要标志为 : 间质的水分逐渐吸收减少 ; 炎性细胞减少并逐

12 渐消失 ; 部分毛细血管管腔闭塞数目减少, 按正常功能的需要少数毛细血管管壁增厚, 改建为小动脉和小静脉 ; 成纤维细胞产生越来越多的胶原纤维, 最后变为纤维细胞至此, 肉芽组织成熟为纤维结缔组织, 并且逐渐转化为老化阶段的瘢痕组织二瘢痕组织的形态及作用瘢痕 (scar) 组织是指肉芽组织改建成熟形成的纤维结缔组织此时组织由大量平行或交错分布的胶原纤维束组成纤维束往往呈均质性红染即玻璃样变纤维细胞很稀少, 核细长而深染, 组织内血管减少大体上局部呈收缩状态, 颜色苍白或灰白半透明, 质硬韧并缺乏弹性瘢痕组织的作用及对机体的影响可概括为两个方面 1. 瘢痕组织的形成对机体有利的一面 (1) 它能把损伤的创口或其他缺损长期地填补并连接起来, 可使组织器官保持完整性 ;(2) 由于瘢痕组织含大量胶原纤维, 虽然没有正常皮肤的抗拉力强, 但比肉芽组织的抗拉力要强得多, 因而这种填补及连接也是相当牢固的, 可使组织器官保持其坚固性如果胶原形成不足或承受力大而持久, 加之瘢痕缺乏弹性, 可造成瘢痕膨出, 在腹壁可形成疝, 在心壁可形成室壁瘤 2. 瘢痕组织的形成对机体不利的一面 (1) 瘢痕收缩当其发生于关节附近时, 常常引起关节挛缩或活动受限 ; 当其发生于胃肠道泌尿道等腔室器官时, 则可管腔狭窄, 如胃溃疡瘢痕可引起幽门梗阻关于瘢痕收缩的机制可能是由于其中的水分丧失或含有大量肌成纤维细胞所致 ;(2) 瘢痕性粘连特别是在各器官之间或器官与体腔壁之间发生的纤维性粘连, 常常不同程度地影响其功能 ; 器官内广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变, 可发生器官硬化 ;(3) 瘢痕组织增生过度, 又称肥大性瘢痕如果这种肥大性瘢痕突出与皮肤表面并向周围不规则地扩延, 称为瘢痕组织疙瘩 (keloid)( 临床上又常称为蟹足肿 ) 其发生机制不清, 一般认为与体质有关 ; 也有人认为, 可能与瘢痕中缺血缺氧, 促使其中的肥大细胞分泌生长因子, 使肉芽组织增长过度有关瘢痕组织内的胶原纤维在胶原酶的作用下, 可以逐渐地分解吸收, 从而使瘢痕缩小软化胶原酶主要来自成纤维细胞嗜中性粒细胞和巨噬细胞等因此, 要解决瘢痕收缩和器官硬化等的关键是在细胞生长调控和细胞外基质等分子病理水平上, 阐明如何调控肉芽组织中胶原的合成和分泌, 以及如何加速瘢痕中胶原的分解与吸收三肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制 : 第四节创伤愈合创伤愈合 (wound healing) 是指机体遭受外力作用, 皮肤等组织出现离断或缺损后的愈合过程, 为包括各种组织的再生和肉芽组织增生瘢痕形成的复杂组合, 表现出各种过程的

13 协同作用一皮肤创伤愈合 ( 一 ) 创伤愈合的基本过程最轻度的创伤仅限于皮肤表皮层, 可通过上皮再生愈合稍重者有皮肤和皮下组织断裂, 并出现伤口 ; 严重的创伤可有肌肉肌腱神经的断裂及骨折以下以皮肤手术切口为例叙述创伤愈合的基本过程并可以此类推粘膜的创伤愈合 1. 伤口的早期变化伤口局部有不同程度的组织坏死和血管断裂出血, 数小时内便出现炎症反应, 表现为充血浆液渗出及白细胞游出, 故局部红肿早期白细胞浸润以嗜中性粒细胞为主,3 天后则以巨噬细胞为主伤口中的血液和渗出液中的纤维蛋白原很快凝固形成纤维素凝块, 有的凝块表面干燥形成痂皮, 凝块及痂皮起着保护伤口的作用 2. 伤口收缩 2-3 天后边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动, 于是伤口迅速缩小, 直到 14 天左右停止伤口收缩的意义在于缩小创面不过在各种具体情况下伤口缩小的程度因伤口部位伤口大小及形状而不同伤口收缩是由伤口边缘新生的肌纤维母细胞的牵拉作用引起的, 而与胶原无关因为伤口收缩的时间正好是肌成纤维细胞增生的时间 3. 肉芽组织增生和瘢痕形成大约从第 3 天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口毛细血管大约以每日延长 mm 的速度增长其方向大都垂直于创面, 并呈袢状弯曲肉芽组织中没有神经, 故无感觉第 5-6 天起成纤维细胞产生胶原纤维, 其后一周胶原纤维形成甚为活跃, 以后逐渐缓慢下来随着胶原纤维越来越多, 出现瘢痕形成过程, 大约在伤后一个月瘢痕完全形成可能由于局部张力的作用, 瘢痕中的胶原纤维最终与皮肤表面平行 4. 表皮及其它组织再生创伤发生 24 小时内, 伤口边缘的基底细胞即开始增生, 并在凝块下面向伤口中心迁移, 形成单层上皮, 覆盖于肉芽组织的表面当这些细胞彼此相遇时, 则停止迁移, 并增生分化成为磷状上皮健康的肉芽组织对表皮再生十分重要, 因为它可提供上皮再生所需的营养及生长因子如果肉芽组织长时间不能将伤口填平, 并形成瘢痕, 则上皮再生将延缓 ; 在另一种情况下, 由于异物及感染等刺激而过度生长的肉芽组织 (exuberant granulation), 高出于皮肤表面, 也会阻止表皮再生, 因此临床上常需将其切除若伤口过大 ( 一般认为直径超过 20cm 时 ), 则再生表皮很难将伤口完全覆盖, 往往需要植皮皮肤附属器 ( 毛囊汗腺及皮脂腺 ) 如遭完全破坏, 则不能完全再生, 而出现瘢痕收缩修复肌腱断裂后, 初期也是瘢痕修复, 但随着功能锻炼而不断改建胶原纤维可按原来

14 肌腱纤维的方向排列, 达到完全再生 ( 二 ) 创伤愈合的类型根据损伤程度及有无感染, 创伤愈合可分为以下两种类型 1. 一期愈合 (healing by first intention) 见于组织缺损少创缘整齐无感染经粘和或缝合后创面对合严密的伤口这种伤口只有少量的血凝块, 炎症反应轻微, 表皮再生在小时内便可将伤口覆盖肉芽组织在第三天就可从伤口边缘长出并很快将伤口填满 5-7 天伤口两侧出现胶原纤维连接, 此时切口达临床愈合标准, 可以拆线然而肉芽组织中的毛细血管和成纤维细胞仍继续增生, 胶原纤维不断积聚, 切口瘢痕呈鲜红色, 甚至可略高出皮肤表面随着水肿消退, 浸润的炎细胞减少, 血管改建数量减少, 第二周末瘢痕开始变白这个变白的过程须数月的时间一月后覆盖切口的表皮结构已基本正常, 纤维结缔组织仍富于细胞, 胶原组织不断增多, 抗拉力强度在 3 个月达到顶峰, 切口数月后形成一条白色线状瘢痕 2. 二期愈合 (healing by second intention) 见于组织缺损较大创缘不整哆开无法整齐对合, 或伴有感染的伤口这种伤口的愈合和一期愈合比较有以下不同 :(1) 由于坏死组织多, 或由于感染, 继续引起局部组织变性坏死, 炎症反应明显这种伤口只有等到感染被控制, 坏死组织被清除, 再生才能开始 ;(2) 伤口大, 伤口收缩明显, 从伤口底部及边缘长出多量的肉芽组织将伤口填平 ;(3) 愈合的时间较长, 形成的瘢痕也大二骨折愈合骨折 ((bone fracture) 通常可分为外伤性骨折和病理性骨折两大类骨的再生能力很强骨折愈合的好坏所需的时间与骨折的部位性质错位的程度年龄以及引起骨折的原因等因素有关一般而言, 经过良好复位后的单纯性外伤性骨折, 几个月内, 便可完全愈合, 恢复正常结构和功能骨折愈合过程可分为以下几个阶段 1. 血肿形成骨组织和骨髓都有丰富的血管, 在骨折的两端及其周围伴有大量出血, 形成血肿, 数小时后血肿发生凝固与此同时常出现轻度的炎症反应由于骨折伴有血管断裂, 在骨折早期, 常可见到骨髓组织坏死, 骨皮质亦可发生坏死如果坏死灶较小, 可被破骨细胞吸收, 如果坏死灶较大, 可形成游离的死骨片 2. 纤维性骨痂形成骨折后的 2-3 天, 血肿开始由肉芽组织取代而机化, 继而发生纤维化形成纤维性骨痂, 或称暂时性骨痂肉眼及 X 线检查见骨折局部呈梭性肿胀约 1 周左右, 上述增生的肉芽组织及纤维组织可进一步分化, 形成透明软骨透明软骨的形成一般多见于骨外膜的骨痂区, 骨髓内骨痂区则少见

15 3. 骨性骨痂形成上述纤维性骨痂逐渐分化出骨母细胞, 并形成类骨组织, 以后出现钙盐沉积, 类骨组织转变为编织骨 (woven bone) 纤维性骨痂中的软骨组织也经软骨化骨过程演变为骨组织, 至此形成骨性骨痂 4. 骨痂改建或再塑编织骨由于结构不够致密, 骨小梁排列紊乱, 故仍达不到正常功能需要为了适应骨活动时所受应力, 编织骨经过进一步改建成为成熟的板层骨, 皮质骨和髓腔的正常关系以及骨小梁正常的排列结构也重新恢复改建是在破骨细胞的骨质吸收及骨母细胞新骨质形成的协调作用下完成的三影响创伤愈合的因素损伤的程度组织的再生能力伤口有无坏死组织和异物以及有无感染等因素决定修复的方式愈合的时间及瘢痕的大小因此, 治疗原则应是缩小创面 ( 如对合伤口 ) 防止在损伤和感染以及促进组织再生影响创伤愈合的因素包括全身和局部两个方面 ( 促进因素 : 青少年血流供应好完好的神经支配等有利于伤口的愈合延迟因素 : 感染异物维生素 C 缺乏肾上腺皮质激素青霉素胺等对伤口愈合不利 ) ( 一 ) 全身因素 (1) 年龄 : 青少年的组织再生能力强愈合快老年人相反, 组织再生力差, 愈合慢, 此与老年人血管硬化, 血液供应减少有很大关系 (2) 营养 : 严重的蛋白质缺乏, 尤其是含硫氨基酸 ( 如甲硫氨酸胱氨酸 ) 缺乏时, 肉芽组织及胶原形成不良, 伤口愈合延缓维生素中以维生素 C 对愈合最重要这是由于 α 多肽链中的两个主要氨基酸 - 脯氨酸及赖氨酸, 必须经羟化酶羟化, 才能形成前胶原分子, 而维生素 C 具有催化羟化酶的作用因此, 维生素 C 缺乏时前胶原分子难以形成, 从而影响了胶原纤维的形成在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用, 手术后伤口愈合迟缓的病人, 皮肤中锌的含量大多比愈合良好的病人低, 因此补锌能促进愈合其作用机制可能与锌是细胞内一些氧化酶的成分有关 ( 二 ) 局部因素 (1) 感染与异物 : 感染对再生修复的防碍甚大许多化脓菌产生一些毒素和酶, 能引起组织坏死, 溶解基质或胶原纤维, 加重局部组织损伤, 防碍创始愈合 ; 伤口感染时, 渗出物很多, 可增加局部伤口的张力, 常使正在愈合的伤口或已缝合的伤口裂开, 或者导致感染扩散加重损伤 ; 坏死组织及其它异物, 必然是二期愈合临床上对于创面较大, 已被细菌污染但尚未发生明显感染的伤口, 施行清创书以清除坏死组织异物和细菌, 并可在确保没有严重感染的情况下, 缝合创口这样有可能使本来是二期愈合的伤口, 达到一期愈合

16 (2) 局部血液循环 : 局部血液循环一方面保证组织再生所需的氧和营养, 另一方面对坏死物质的吸收及控制局部感染也起重要作用因此, 局部血液供应良好时, 则再生修复较为理想相反, 如下肢有动脉粥样硬化或静脉曲张等病变, 局部血液循环不良时, 则该处伤口愈合迟缓 (3) 神经支配 : 正常的神经支配对组织再生有一定作用例如麻风引起的溃疡不易愈合, 是因为神经受累致使局部神经营养不良的缘故植物神经的损伤, 使局部血液供应发生变化, 对再生的影响更为明显 (4) 电离辐射 : 能破坏细胞损伤小血管抑制组织再生因此影响创伤的愈合 ( 三 ) 影响骨折愈合的因素凡影响创伤愈合的全身及局部因素对骨折愈合都起作用此外, 尚需强调以下三点 1. 骨折断端的及时正确的复位完全性骨折由于肌肉的收缩, 两断端常常发生错位或有其他组织异物的嵌塞, 可使愈合延迟或不能愈合因此及时正确的复位是骨折完全愈合的必要条件 2. 骨折断端及时牢靠的固定骨折断端即便已经复位, 由于肌肉活动仍可错位, 因而复位后的及时牢靠的固定 ( 如打石膏小夹板或髓腔钢针固定 ) 更显重要, 一般要固定到骨性骨痂形成以后 3. 早日进行全身和局部功能锻炼, 保持局部良好的血液供应由于骨折后常需复位固定及卧床, 虽然有利于局部愈合, 但长期卧床, 血运不良, 又会延迟愈合局部长期固定不动也会引起骨及肌肉的费用性萎缩, 关节强直等不利后果为此, 在不影响局部固定情况下, 应尽早离床活动骨折愈合障碍者, 有时新骨形成过多, 形成赘生骨痂并出现裂隙, 骨折两端仍能活动, 形成假关节

幻灯片 1

幻灯片 1 损伤的修复 Repair of the injury 吉林大学白求恩医学院病理学教研室王医术损伤的修复 Repair of the injury 损伤造成机体部分细胞和组织丧失后, 机体对所形成缺损进行修补恢复的过程, 称为修复 (repair), 修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能再生 : 由损伤周围的同种细胞来修复纤维性修复 : 由纤维结缔组织来修复 - 瘢痕修复再生 (regeneration)

教 案（样表）

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