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1 第四章 中枢神经系统药物

2 第一节 镇静催眠药

3 镇静催眠药 镇静催眠药 : 是具有普遍的中枢神经系统抑制作用的一类药物 镇静药可使人处于安静或思睡状态的药物, 催眠药可引起类似正常的睡眠的药物 两者并没有明显界限, 常因剂量不同而产生不同效果, 通常小剂量时镇静, 较大剂量时催眠, 大剂量时则产生麻醉 抗惊厥作用, 统称镇静催眠药 镇静催眠药 苯二氮卓类 巴比妥类 其他类

4 镇静催眠药 知识链接 镇静催眠药长期应用, 几乎都可产生耐受性和依赖性, 突然停药时可引起戒断综合症, 多数属于国家特殊管理的第二类精神药品, 因此镇静催眠药的处方 使用 保管必须严加管理, 临床应用时要严格控制药量, 避免长期应用

5 一 苯二氮卓类药物 3 3 发展 利眠宁 ( 氯氮卓 ) 地西泮 20 世纪 60 年代初, 发展起来的镇静催眠药, 由于此类药物具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用, 毒副作用较小, 安全范围大, 临床上已成为镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 本类药物最先上市的是氯氮卓 ( 利眠宁 ) 于 1960 年用于临床 后深入研究得地西泮

6 通过对该类药物的构效关系研究, 发现 7 位具有吸电子取代的化合物活性增强, 得到硝西泮 氯硝西泮和氟西泮 发展 F 硝西泮 氯硝西泮 氟西泮

7 在这类药物的代谢研究中发现, 地西泮在肝脏内经 1 位脱甲基,3 位氧化等生物转化得到的代谢产物仍有活性 由此得到奥沙西泮 ( 舒宁 ) 和劳拉西泮等产物 其作用强度与地西泮相似, 而且无明显副作用 发展 奥沙西泮 劳拉西泮

8 发展 3 3 艾司唑仑 阿普唑仑 三唑仑 西泮类药物在 1,2 位可水解, 导致活性丧失 为改变这种情况, 在 1,4- 苯二氮卓结构的 1,2 位骈合三唑环, 增加了稳定性, 提高了药物与受体的亲和力, 生物活性明显增加 如艾司唑仑 ( 舒乐安定 ) 阿普唑仑 ( 甲基三唑安定 ) 和三唑仑

9 苯二氮卓类药物的构效关系 并入杂环生物活性明显提高 活性必需结构 7 引入吸电子基增强活性 2'

10 苯二氮卓类药物的一般性质 苯二氮卓类药物均为白色或类白色结晶性粉末, 不溶于水, 溶于三氯甲烷等有机溶剂 本类药物具有二氮杂卓环, 多数显弱碱性, 可溶于强酸 本类药物的二氮杂卓环中的内酰胺及亚胺结构, 在酸性或碱性溶液中, 受热易水解

11 典型代表药 3 地西泮 Diazepam 化学名 :1- 甲基 -5- 苯基 -7- 氯 -1,3- 二氢 -2-1,4- 苯并二氮杂卓 -2- 酮 地西泮的基本骨架 引入官能团 引入取代基 ,4- 苯并二氮杂卓 标氢在 2 位 2- 酮, 羰基作为官能团 在 2 位引入不产生加氢 取代基甲基引入 1 位, 须先在 1 3 位加氢

12 典型代表药 水解反应 : 按 1,2 位或 4,5 位间开环, 两过程平行进行 4,5 位开环位可逆性水解, 在体温和酸性条件下,4,5 位间开环水解, 尤其是在 7 位和 1,2 位上有强的吸电子基团 ( 如 : 2 或三唑环等 ) 存在, 水解反应几乎是在 4,5 位上进行 应该指出在口服后, 胃酸中作用时, 为 4,5 位开环, 当开环化合物进入碱性的肠道, 又闭环成原药 因此 4,5 位间开环, 不影响药物的生物利用度 ,2 + 4,

13 溶于硫酸, 在紫外光灯 (365nm) 下检视, 显黄绿色荧光 溶于稀盐酸, 加碘化铋钾试剂, 即产生橙红色沉淀, 放置颜色加深 去甲基安定, 应当作杂质检查 利用去甲基安定经酸水解成芳胺, 再经重氮化, 与 β- 萘酚偶合, 生成红色偶氮化合物而进行限量检查 具有抗焦虑 镇静 催眠 抗癫痫等作用 临床用于治疗焦虑症 失眠及各种神经官能症 + 2

14 如何设计一个实验验证地西泮完全水解? 课堂活动 艾司唑仑和地西泮比较哪一个药物的生物利用度高, 为什么? 3 艾司唑仑 地西泮

15 典型药物 水解开环 奥沙西泮 xazepam 本品水解产物可发生发生重氮化 - 偶合反应 本品的药理作用与地西泮相似但较弱, 副作用较少 用于治疗焦虑症以及失眠和癫痫的辅助治疗

16 苯二氮卓类药物 水解开环 艾司唑仑 Estazolam 在稀盐酸溶液中加热煮沸, 放冷后能发生重氮化 - 偶合反应 加硫酸, 在紫外光灯 (365nm) 下检视, 显天蓝色荧光 用于失眠 紧张 焦虑及癫痫发作等

17 苯二氮卓类药物 去甲基 3 体内代谢 代谢产物仍有活性, 且毒性降低, 被开发成药物使用, 如奥沙西泮 劳拉西泮 羟基化 奥沙西泮 劳拉西泮

18 苯二氮卓类药物 学习小结 掌握重点药物 地西泮 艾司唑仑 熟悉构效关系和发展 了解体内代谢及应用

19 二 巴比妥类药物 R R R X 基本结构及分类 巴比妥类药物 特征 : 环酰脲类, 分子中具有双酰亚胺结构 X=,S R 1 R 2 是不同的取代基 ( 烷基 烯基 苯基等 );R 3 一般为, 只有海琐比妥为 3 取代 长时效 中时效 短时效 超短时效

20 巴比妥类药物理化性质 (1) 性状 本类药物多为白色的结晶或结晶性粉末 难溶于水, 易溶于乙醇 氯仿等有机溶剂 (2) 弱酸性 本类药物为丙二酰脲的衍生物, 可发生酮式与烯醇式的互变异构, 形成烯醇型呈现弱酸性 可与碱金属的碳酸盐或氢氧化物形成水溶性的强碱弱酸盐类, 供配制注射液及含量测定使用 但由于其弱酸性小于碳酸的酸性, 其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用 R 1 R 2 R 1 R 2 a + R 1 R 2 a

21 (3) 水解性 巴比妥类药物由于结构中含有双内酰亚胺结构 ( 环状酰脲 ) 而具水解性 其钠盐水溶液不稳定, 在室温条件下即可水解开环, 碱性条件下更易水解 水解的程度与水解产物随条件的不同而异 该类药物钠盐的水解反应过程如下 : R 1 R 2 a + 2 R 1 R a R 1 a + a + R

22 (4) 与金属离子成盐反应 巴比妥类药物不仅能与钠离子成盐, 还可与银 铜 汞 钴等离子成盐, 利用和上述离子成盐可以鉴别巴比妥类药物和进行含量测定 如含有 - - 结构可与铜离子发生类似双缩脲的颜色反应, 即该类药物能与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀, 含硫巴比妥反应后显绿色 此外碱性条件下, 本类药物还可与硝酸银试液反应先生成可溶性一银盐, 再与过量的硝酸银试液反应生成不溶于水的二银盐的白色沉淀, 该沉淀溶于氨试液 R 1 R 2 a a Ag 3 R 1 a 2 3 Ag R 1 Ag 3 Ag R 2 R 2 R 1 R 2 Ag Ag

23 巴比妥类药物理化性质 巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末, 加热多能升华, 不溶于水, 易溶于乙醇及有机溶剂 含硫巴比妥类药物, 有不适臭味 弱酸性 结构存在互变异构现象, 即丙二酰脲的内酰胺 ( 酮式 ) 和内酰亚胺醇 ( 烯醇式 ) 互变异构, 故显弱酸性 可与碱金属形成可溶性的盐类, 如钠盐可供配制注射液使用, 也可利用此性质, 采用酸碱滴定法测定其含量 水解性 内酰脲结构使其具有水解性, 随温度和 p 的升高, 水解速度加快 其钠盐水溶液室温放置即可水解, 钠盐在吸湿的情况下也能水解成无效的物质 因此巴比妥类药物钠盐注射液须制成粉针剂, 临用时配制 与金属离子反应 具有丙二酰脲结构, 可用丙二酰脲类药物的一般鉴别试验进行鉴别 1 与硝酸银作用, 生成银盐 2 与铜吡啶试液作用, 生成吡啶铜盐

24 课堂活动 不可 因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱配制巴比妥类药物钠盐注射液的注射用水能, 如按上述方法进行操作否在煮沸 放冷数天后, 水中将会含有, 再用来溶解其钠盐原 2 易与巴比妥类的钠盐反应料配制注射液,? 析出巴比妥类药物而生成沉淀

25 课堂活动 其水解过程中可产生气体根据巴比妥类药物的水解性, 在加热时可闻到氨气臭味, 讨论该类药物钠盐水解最终产物有注射液若发生水解反应 : 双取代乙酸钠 氨 碳酸钠或, 其过程有可能出现什么现 2 等 在注射剂配制 使用 贮存中应注意温度 象? 水解的最终产物有哪些? 提示在其注射剂制备 2 p 金属离子等的影响 贮存以及使用方面应注意哪些事项?

26 巴比妥类药物 R 1 R 构效关系 巴比妥类药物镇静催眠作用的强弱和起效快慢取决于药物的解离常数和脂水分配系数, 作用时间的长短则与药物在体内代谢难易有关 5 位碳上双取代基 ; 碳原子总数在 4~8 之间 5 位碳上取代基 : 1 为饱和直链烷烃或芳烃时, 不易氧化, 则作用时间长 2 为支链烷烃或不饱和烃基时, 易氧化, 则作用时间短 2 位碳上氧原子以硫原子代替, 脂溶性增加, 起效快, 代谢快, 作用时间短 氮原子上引入甲基, 酸性降低, 脂溶性增加, 起效快

27 课堂活动 巴比妥酸的衍生物具有镇静催眠活性的原因是什么分析 : 因为镇静催眠药作用于中枢神经系统, 若呈? 离子状态, 则很难透过血脑屏障而发生药效 巴比妥巴比妥酸本身无镇静催眠活性, 其衍生物 5- 苯基巴酸在体液中完全电离, 不能透过血脑屏障 ; 若其 5 位比妥酸也无镇静催眠活性上的氢原子有一个被取代, 但当巴比妥酸其分子也可完全离子化 5 位上的两个, 氢均被取代基取代时如 5- 苯基巴比妥酸几乎, 99% 就产生了镇静催眠活性电离, 无活性 因此当巴比, 请分析原因 妥酸 5 位上的两个氢均被取代基取代时, 其分子仅部分离子化, 就产生了目前临床使用的巴比妥类药物

28 巴比妥类药物 3 苯巴比妥 Phenobarbital 甲醛 - 硫酸试剂反应 (Marquis 反应 ) 在甲醛和硫酸液接界面显玫瑰红色的环 亚硝酸钠 - 硫酸试剂反应显橙黄色, 随即转为橙红色 ; 主要副作用为用药后有头晕和困倦等后遗效应, 久用可产生耐受性和依赖性, 多次连用可出现蓄积中毒以及呼吸抑制等 具有镇静催眠和抗惊厥作用 临床上用于治疗焦虑 失眠, 也可治疗惊厥及癫痫大发作

29 巴比妥类药物 苯巴比妥钠注射液为什么要现用现配? 其能否与酸性药物配伍使用? 课堂活动 苯巴比妥钠注射液放置过程可吸收空气中的二氧化碳, 析 出苯巴比妥沉淀, 使溶液呈现浑浊, 因此要现用现配 苯巴比妥钠注射液与酸性药物配伍时, 可析出苯巴比妥沉 淀, 使溶液呈现浑浊, 因此不能与酸性药物配伍使用

30 巴比妥类药物 学习小结 掌握重点药物 苯巴比妥 掌握基本结构 理化性质 熟悉构效关系 了解分类及应用

31 三 其他类镇静催眠药 酒石酸唑吡坦 Zolpidem Tatrate /2 是一种新结构类型的催眠药, 可选择性地激动苯二氮杂卓受体, 具有较强镇静催眠作用, 较少抗焦虑 肌肉松弛和抗惊厥作用, 无呼吸抑制作用 用药剂量小, 作用时间短, 极少产生耐受性和成瘾性 临床用于治疗各种失眠症

32 其他类镇静催眠药 佐匹克隆 Zopiclone 3 为速效催眠药, 能延长睡眠时间, 提高睡眠质量, 减少夜间觉醒和早醒次数 临床用于治疗各种失眠症

第十三章 巴比妥类药物的分析

第十三章  巴比妥类药物的分析 第十章巴比妥及苯并二氮杂卓类镇痛催眠药 物的分析 第一节巴比妥类药物的分析 临床疗效巴比妥类药物是一类作用于中枢神经系统的镇静剂, 其应用范围可以从轻度镇静到完全麻醉 小剂量起镇静作用, 中等剂量有催眠作用, 大剂量起麻醉作用 服用过量可引起昏迷, 严重的可能致死 ; 长期连用则可成瘾 2 一 巴比妥类药物的结构与性质 R 1 R 2 H 5 4 3 2 6 1 R 2 R H 3 R 1 H H

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