懷孕第11至14週掃描

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1 孕 11 至 週超聲掃描 英國倫敦胎兒醫學基金會 Fetal Medicine Foundation, London 2004 年

2 獻給 Herodotos 與 Despina

3 目錄 譯者序 簡介 1. 早期妊娠染色體異常的診斷...1 Rosalinde Snijders, Victoria Heath, Kypros Nicolaides 染色體異常的診斷...1 染色體異常的篩查...4 染色體異常的病者特異風險...6 頸項透明層厚度...13 婦女對早孕期及中孕期篩查的態度 染色體異常的超聲特徵...31 Victoria Heath, Kypros Nicolaides 早孕期超聲檢查...31 中孕期超聲檢查 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒...51 Athena Souka, Constantin von Kaisenberg, Kypros Nicolaides 頸項透明層增厚胎兒的臨床結局...51 與頸項透明層增厚相關的胎兒畸形...53 胎兒頸項透明層增厚的病理生理學...56 頸項透明層增厚的妊娠處理 多胎妊娠...71 Neil Sebire, Kypros Nicolaides 流行率及流行病學...71 單 / 多卵性及絨毛膜性的判斷...72 絨毛膜性與妊娠併發症...74 多胎妊娠的染色體異常 英漢醫學名詞對照表...85

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5 譯者序 21 世紀初, 胎兒醫學界發展了一套新的唐氏綜合症篩查法, 就是結合早孕期胎兒頸項透明層的超聲檢查, 及母體血清游離 β-hcg 及 PAPP-A 化驗的綜合篩查法 這方法不單把唐氏綜合症的檢出率提升至 90%, 更可讓孕婦早於 13 週前知道結果 中文大學於 2003 年 6 月首次在香港引進這方法, 並且以一站式方式推行 經過一年的實行, 發現這篩查法在華人身上同樣準確和有效, 亦發現華人孕婦的游離 β-hcg 及 PAPP-A 血清水平與西方有輕微差異, 成為日後調整篩查準確度的依據 我們希望能將早孕期綜合篩查法推廣至中國其他地方, 使更多人受惠, 減少入侵性測試所帶來的風險 誠蒙英國著名教授及胎兒醫學基金會 (Fetal Medicine Foundation, FMF) 主席 Kypros Nicolaides 的信任, 授權我們把他的著作 << 週超聲檢查 >> 翻譯為中文, 令早孕期綜合篩查法及超聲檢查法得以分享給中國各地的產科及胎兒醫學醫師 我們亦感謝黃凱茵小姐的協助, 使翻譯得以在短短兩個月內完成 我們將秉承胎兒醫學基金會一貫的宗旨, 以非牟利的方式推廣這書 由於我們並非翻譯專家, 故譯文有不盡善盡美之處, 敬請讀者見諒 我們亦歡迎讀者提供意見, 使本書再版時得以改善 梁德楊醫生 劉子建教授 香港中文大學婦產科學系胎兒醫學組 2004 年 9 月

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7 簡介 1866 年,Langdon Down 發現 21 三體症 (trisomy 21) 病者有一些共同特徵 : 皮膚缺乏彈性及過厚 面扁而鼻細 到了 1990 年代, 研究發現 21 三體症病者皮膚過厚的這種特徵, 會在胎兒期第 3 個月表現為頸項透明層 (nuchal translucency, N T) 增厚, 且可藉超聲觀察得到 把孕 週超聲掃描量得的胎兒 NT 厚度與孕婦年齡合併, 便成為了有效的 21 三體症篩查方法 若把篩查的假陽性定於 5%, 即為 5% 的孕婦進行入侵性測試, 便可以檢出 75% 的三體妊娠 若再加入 週的母血游離 β 绒毛膜促性腺激素 (β human chorionic gonadotropin, β-hcg ) 及妊娠性血漿蛋白 -A (pregnancy associated plasma protein A, PAPP-A) 測定, 染色體異常的檢出率更可達 85 90% 此外, 在 2001 年醫學界再發現患有 21 三體症的胎兒中, 有 65 70% 於 週掃描中未能觀察到鼻骨 初步結果顯示, 這項發現能令早孕期超聲及母血生化測定綜合篩查的檢出率增加至超過 95% 胎兒 NT 厚度除了可用於評估 21 三體症的風險外, 亦可協助識別其他染色體異常, 多種結構畸形和遺傳病 週掃描的其他益處, 還包括確定胎兒存活 準確計算孕期 及檢出多胎妊娠等 與引入任何新技術作臨床常規一樣, 為婦女進行 週掃描的醫師, 都必須接受足夠的訓練, 而且掃描結果必須經過嚴格的檢查 胎兒醫學基金會推行了一套證書訓練課程, 以建立國際性的高掃描水準 聲像圖師若能做出高水準的掃描, 並對超聲病徵及其處理展示良好的認識, 便能獲頒發 週超聲掃描證書

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9 1 早期妊娠染色體異常的診斷 1866 年,Langdon Down 發現 21 三體症病者的皮膚缺乏彈性及過厚, 鼻細而且面部扁平, 其後此病症亦以他命名 今天, 借助不斷進步的超聲技術, 我們已能夠在 3 個月大的胎兒觀察到這些特徵了 21 三體胎中, 約 75% 的胎兒的頸項透明層 (nuchal translucency, NT) 會出現增厚, 而 65 70% 的胎兒的鼻骨則無法觀察得到 ( 圖 1 及圖 2) 染色體異常的診斷 入侵性診斷 羊膜腔穿刺 目前只有一項隨機對照研究檢查了羊膜腔穿刺的流產風險 在這項研究中, 共 4,606 名低風險健康婦女 ( 年齡介乎 歲 ) 在孕 週被隨機分配接受羊膜腔穿刺或超聲檢查 (Tabor et al 1986) 接受羊膜腔穿刺之孕婦的胎兒流失率較後者高出 1% 研究又指出, 羊膜腔穿刺與新生兒呼吸窘迫綜合症及肺炎的風險增加有關 隨機研究亦證明早期羊膜腔穿刺 (10 14 週 ), 相比絨毛取樣或中期羊膜腔穿刺, 胎兒流失率高出 2% 馬蹄內翻足發病率亦高出 1.6% 絨毛取樣 隨機研究證明, 在孕 週進行經腹絨毛取樣, 胎兒流失率與在中期妊娠進行羊膜腔穿刺相同 至於經陰道絨毛取樣的胎兒流失率 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 1

10 是否較高, 目前尚有爭議 在一些富有超聲引導入侵技術經驗的中心, 其羊膜腔穿刺與絨毛取樣 ( 不論途徑 ) 的風險很可能是相同的 圖 1: 胎兒頸後出現皮下積水 ( 嗚謝 University of Amsterdam Dr. Eva Pajkrt 提供圖片 ) 圖 2:21 三體胎在 12 週之聲像圖, 顥示 NT 增厚及缺乏鼻骨 2 孕 11 至 週超聲掃描

11 可是, 在 10 週前進行絨毛取樣, 與胎兒患有橫向截肢缺陷 (transverse limb reduction) 下頜過小及舌頭過小是相關的 因此, 絨毛取樣必須在 11 週後方可進行, 且須由受過適當訓練的人員負責 入侵性診斷 胎兒染色體異常的診斷, 需要使用入侵性測試進行 在早期妊娠進行絨毛取樣的流產風險, 與在中期妊娠進行羊膜腔穿刺相同 羊膜腔穿刺不應在 15 週前進行 絨毛取樣不應在 11 週前進行 入侵性測試必須由受過適當訓練及有經驗的人員進行 非入侵性診斷 孕婦血液內的胎兒細胞 在過去 30 年間, 大量的研究致力於透過分離及檢驗孕婦血液內的胎兒細胞, 發展一種非入侵性產前診斷方法 在孕婦的血液中, 每 個核細胞只有一個是胎兒細胞 透過磁性活化細胞分類法 (magnetic activated cell sorting, MACS) 或熒光活化細胞分類法 (fluorescence activated cell sorting, FACS) 等技術, 將磁性標記或熒光抗體貼於胎兒細胞表面的特異標記上, 胎兒細胞的比率可濃縮至 1/10 1/100 縱使如此, 這比率仍不足以用作傳統細胞遺傳學分析 (cytogenetic analysis) 然而, 透過利用染色體特異 DNA 探針及熒光原位雜交法 (fluorescent in situ hybridization, FISH), 我們仍可觀察母血樣本中的胎兒細胞有否出現三信號核 (three-signal nuclei), 從而發現可疑的三體症 鑒於技術的限制, 母血胎兒細胞的檢驗可能適用於產前染色體異常風險評估, 還未能作為非入侵性產前診斷 然而, 這種技術的敏感度與血清篩查相若, 但所費的人力多, 技術也繁複, 濃縮胎兒細胞的技術仍有待改進, 加上如何發展為自動化系统以便同步分析大量 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 3

12 樣本等問題還待解決 相比起來, 血清篩查用於大規模人群篩查則優勝很多了 孕婦血漿中的游離胎兒 DNA 近期的研究重點已轉移到孕婦血漿中的游離胎兒 DNA(cell-free fetal DNA), 以及利用實時定量 PCR 在男胎妊娠中量化母血中胎兒 DNA 有關 21 三體妊娠中游離胎兒 DNA 的含量, 目前仍有互相矛盾的證據 : 一些研究報導其含量升高, 而另一些則指與染色體正常妊娠無異 游離胎兒 DNA 能否成為 21 三體症篩查的另一個母體血清標記, 尚有待觀察 非入侵性診斷 檢驗孕婦血中的胎兒細胞, 可能較適用作評估產前染色體異常風險, 還未能作為非入侵性產前診斷 有關 21 三體妊娠中游離胎兒 DNA 的含量, 目前仍有互相矛盾的證據 染色體異常的篩查 在 21 三體症的產前篩查中, 篩查陽性比率 (screen positive rate) 與 入侵性測試率 (invasive testing rate) 兩詞在臨牀應用上是相通的, 因為大部分篩查測試呈陽性的婦女都會接受入侵式測試 篩查陽性比率 亦與 假陽性率 (false positive rate) 相通, 因為這些婦女中, 絕大部分的胎兒都是正常的 以孕婦年齡作篩查 21 三體症的首個篩查在 1970 年代初首度推行, 開始時是建基於 21 三體症與高齡孕婦的相關性上 由於羊膜腔穿刺有一定的流產風險, 再加上財政開支的考慮, 並非所有孕婦均獲得產前診斷的機會 因此, 羊膜腔穿刺最初只為年過 40 歲的婦女提供 當羊膜腔穿刺漸漸變得普遍及較 安全 時, 高危 孕婦便重新介定為年過 35 歲的婦女 在當時, 這個 高危 組別佔所有孕婦的 5% 4 孕 11 至 週超聲掃描

13 於是在過去的 30 年, 漸漸形成了兩項刻板的規條 其一是把 高危 的界線定為 35 歲或以上 或其等同的風險值, 這於擁有私家醫療制度的國家尤甚 ; 但由於在大多數已發展國家, 孕婦年齡經已上升, 這項規條令篩查陽性比率提升至 15% 以上 其二是把 篩查陽性比率 或 入侵性測試率 設定為 5%, 這於擁有國家醫療制度的地方尤甚 ; 由於那些地方 38 歲或以上的孕婦約佔總妊娠的 5%, 故入侵性測試的臨界年齡便由 35 歲上調至 38 歲 這類別孕婦中的 21 三體妊娠佔總 21 三體妊娠的 30% 中孕期血清生化篩查 1980 年代後期推出了一種新的篩查方法, 不單考慮了孕婦年齡, 還把孕婦血液中多種胎兒及胎盤生化物質計算在內 在孕 16 週, 21 三體妊娠的母血清甲胎蛋白 (α-fetoprotein, AFP) 游離雌三醇 (unconjugated estriol, ue3) 總及游離 β 绒毛膜促性腺激素 (total and free-β human chorionic gonadotropin, hcg ) 及抑制素 A (inhibin-a) 的含量, 與正常妊娠有足夠差異 若將部分或全部數據結合, 可以用作篩選 高危 組別 這項篩查方法較只計算孕婦年齡更有效, 在篩查陽性比率為 5% 時, 能夠識別出 50 70% 的 21 三體症胎 早孕期超聲掃描及血清生化綜合篩查 到了 1990 年代, 醫學界首度引進了 週胎兒 NT 厚度配合孕婦年齡的篩查方法 現已證明, 在篩查陽性比率設定為 5% 時, 這方法能夠識別約 75% 的 21 三體胎 隨後還加入了母血清游離 β-hcg 及妊娠性血漿蛋白 -A(pregnancy associated plasma protein A, PAPP-A) 生化測定, 合併三方面的數據能識別 85 90% 的 21 三體胎 此外, 新的生物化學測試方法的發展, 使化驗結果可在抽取血液樣本後 30 分鐘內得出, 令一站式風險評估診所 (One-Stop Clinics for Assessment of Risk, OSCAR) 變得可行 ( 圖 3) 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 5

14 篩查 : 超聲測試生化測試 絨毛取樣 輔導 圖 3: 染色體異常的風險評估, 可結合孕婦年齡 週超聲之胎兒 NT 厚度及鼻骨, 及孕婦血清中游離 β-hcg 及 PAPP-A 水平等數據計算 這項綜合篩查可以一站式的形式進行 (One- Stop Clinics for Assessment of Risk, OSCAR) 經過輔導後, 孕婦可決定是否進行絨毛取樣來作染色體核型分析 ; 而絨毛取樣亦可在與 OSCAR 同一次的求診中進行 此外, 在 2001 年醫學界發現 60 70% 的 21 三體胎的鼻骨 (nasal bone, NB) 無法在 週的超聲掃描中觀察到 初步結果顯示, 這項發現能夠令早孕期超聲掃描及血清生化綜合篩查的檢出率增至超過 95%( 表 1) 染色體異常的病者特異風險 每個孕婦都有懷染色體異常胎兒的風險 計算個人風險或病者特異風險 (patient-specific risk) 的方法, 是把其背景或前設風險 (a priori risk) 乘以一些標記的似然比 (likelihood ratio) 前設風險取決於孕婦年齡及孕週, 而標記的似然比則取決於測試該標記所得的測量值 : 若在染色體異常胎兒中有 X% 胎兒合乎某測量值, 而在正常胎兒中有 Y% 合乎該測量值, 則似然比是 X 除以 Y 6 孕 11 至 週超聲掃描

15 表 1: 在假陽性率為 5% 時, 以不同方法篩查 21 三體症的檢出率的比較 在產前篩查中, 篩查陽性比率與入侵性測試率相通, 因為大部分篩查測試呈陽性的婦女都會接受入侵性測試 篩查陽性比率亦與假陽性率相通, 因為這些胎兒中絕大部分都是正常的 篩查方法檢出率 (%) MA 30 MA 加 週母親血清生化測試 MA 加 週胎兒 NT MA 加 週胎兒 NT 及母親血清游離 β-hcg 及 PAPP-A MA 加 週胎兒 NT 及胎兒 NB 90 MA 加 週胎兒 NT 及 NB 及母親血清游離 β- hcg 及 PAPP-A (MA: 孕婦年齡 ;NT: 頸項透明層 ;NB: 鼻骨 ;hcg: 绒毛膜促性腺激素 ; PAPP-A: 妊娠性血漿蛋白 -A 每次進行測試後, 都可將前設風險乘以該測試的似然比, 而所得的數值則會成為下一項測試的前設風險值, 如此類推 (Snijders and Nicolaides 1996) 這個序貫 (sequential) 篩查步驟, 前設是各個測試截然獨立 否則, 便需使用一些牽涉到多變量統計的方法來計算合併似然比 透過推行 OSCAR, 序貫篩查的所有步驟都能夠在約孕 12 週時, 在同一次診所探訪中進行, 以決定病者的特異風險 95 序貫篩查 每個婦女都有懷有染色體異常胎兒的風險 背景或前設風險視乎孕婦年齡及孕週而定 個人的病者特異風險的計算, 是將前設風險乘以一些標記的似然比而得出的 ; 似然比取決於懷孕期間進行的篩查測試結果 每次進行測試後, 將前設風險乘以該測試的似然比, 可計算新的風險值作為下一項測試的前設風險 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 7

16 孕婦年齡及孕週 多種染色體異常的風險都會隨孕婦年齡上升 ( 圖 4) 此外, 由於染色體異常胎兒的宮內死亡率較正常胎兒高, 因此風險會隨著孕週下降 ( 圖 5) 圖 4: 多種染色體異常的風險與孕婦年齡的關係 8 孕 11 至 週超聲掃描

17 圖 5: 孕週與多種染色體異常的風險值的關係 每條線均代表相對孕 10 週時的風險值 過往,21 三體嬰的孕婦年齡特異風險值 (maternal age-specific risk) 的估計, 都是基於一些出生统計調查而得出 (Hecht and Hook 1994), 那時產前診斷還未引進在臨牀應用 及至近 15 年, 由於在不同妊娠階段引進了不同形式的篩查, 在計算前設風險值時, 有必要確定對孕婦年齡及孕週的特異風險值 (maternal age and gestational age-specific risk)(snijders et al 1995, 1999) 透過比較 21 三體的出生率 中孕期羊膜腔穿刺及早孕期絨毛取樣的檢出率, 可以推算出不同孕婦年齡及孕週的特異風險值, 亦可推算出, 在 12 週至 40 週間的 21 三體胎的宮內自然死亡率約為 30%, 而在 16 週至 40 週間則約為 20% 類似的方法, 亦可用於估算其他染色體異常的風險上 13 三體症和 18 三體症的風險隨孕婦年齡上升而隨孕週下降 ; 他們在 12 週至 40 週的宮內自然死亡率均約 80%( 表 2) 特納氏綜合症 (Turner syndrome) 通常是由於父親 X 染色體的喪失所引致, 因此 45,X 胚胎的受孕率亦有別於其他三體症, 與孕婦年齡無關 它的發生率於 12 週時為 1/ 週時為 1/ 週時則為 1/4000 孕婦年齡對其他性染色體異常 (47,XXX, 47,XXY 及 47,XYY) 沒有顯著影響, 宮內死亡率並不較染色體正常的胎兒高, 故總發生率 ( 約為 1/500) 不會隨孕週下降 多倍體 (polypoidy) 影響約 2% 的胚胎, 但由於死亡率甚高, 在出生嬰兒中非常罕見 其發生率在 12 及 20 週分別約為 1/2000 及 1/ 孕婦年齡及孕週與懷有染色體異常胎的風險的關係 三體症的風險隨孕婦年齡上升 特納氏綜合症與多倍體的風險不受孕婦年齡影響 妊娠期越早, 染色體異常的風險越大 21 三體症在 12 週 ( 在進行 NT 厚度篩查時 ) 至 40 週間的胎兒死亡率約為 30%, 而在 16 週 ( 在進行中孕期母體血清生化測試時 ) 至 40 週間則約為 20% 18 三體 13 三體及特納氏綜合症在 12 週至 40 週間的胎兒死亡率約為 80% 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 9

18 表 2: 在 21 三體 18 三體及 13 三體症中, 與孕婦年齡及孕週相關的估計風險值 (1/ 表中數目 ) 孕婦年齡 21 三體 18 三體 ( 歲 ) 孕週 孕週 三體孕週 孕 11 至 週超聲掃描

19 以往胎兒染色體異常妊娠史 曾懷有 21 三體妊娠的婦女, 其後妊娠的 21 三體復發風險, 較於測試時同齡及同孕週的婦女的風險高出 0.75% 例如, 一名曾懷有 21 三體嬰的 35 歲婦女, 在懷孕第 12 週時的風險便由 1/249(0.40%) 增加至 1/87(1.15%); 而有同樣病歷的 25 歲婦女, 風險便由原來的 1/946(0.106%) 上升至 1/117(0.856%) 導致風險上升的機制, 可能是由於曾有三體症妊娠的伴侶中, 有一小部分 ( 少於 5%) 有親本嵌合體 (parental mosaicism) 或某種基因缺損, 影響正常的染色體分離過程, 而令復發風險大大增加 在大多數的伴侶中 ( 超過 95%), 復發的風險實際上沒有上升 目前證據顯示, 復發模式都具染色體特異性, 因此, 在大部份的復發個案中, 親本嵌合體是可能的機制 染色體異常復發 在曾懷有三體症胎兒或子女的婦女中, 其後懷孕復發的風險較其前設風險高 0.75% 復發模式具染色體特異性 胎兒頸項透明層 在正常情形下, 胎兒 NT 厚度隨孕週 ( 頭臀長, crown-rump length) 增加 在不同長度的頭臀長下所量度的每個 NT 厚度值, 都代表一個不同的似然比, 可將之乘以孕婦年齡及孕週相關的前設風險, 以計算一個新的風險值 NT 越厚, 似然比越大, 新風險值亦因此越高 相反,NT 厚度越小, 似然比則越小, 而新風險值亦因此而越低 ( 圖 6) 鼻骨及其他早孕期超聲標記 在 21 三體胎兒中, 有 60 70% 在 週超聲中無法觀察到鼻骨, 在染色體正常胎兒中則有 2% 靜脈導管血流速波 (flow velocity waveform from ductus venosus) 異常, 可於 80% 的 21 三體胎及 5% 的染色體正常胎中觀察到 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 11

20 同樣地, 與染色體正常胎兒比較, 其他超聲標記例如臍膨出 (exomphalos) 巨大膀胱症 (megacystis) 及單臍動脈的發生率在某些染色體異常胎兒中較高 這些超聲標記, 各自都有一個相關的似然比, 將之與前設風險相乘, 可計算出新風險值 圖 6: 在孕 12 週時, 孕婦年齡和胎兒 NT 厚度與 21 三體症的風險值的關係 早孕期母體血清生化測試 在正常情況下, 母體血液中的游離 β-hcg 水平會隨孕週下降, PAPP-A 水平則上升 在 21 三體妊娠中, 游離 β-hcg 水平比正常妊娠高,PAPP-A 水平則較低 在某孕週的每個 β-hcg 及 PAPP-A 水平, 都代表了一個似然比, 可將之與前設風險相乘, 以計算出新風險值 游離 β-hcg 水平越高 PAPP-A 越低, 則 21 三體的風險就越高 ( 圖 7) 12 孕 11 至 週超聲掃描

21 圖 7: 在孕 12 週母體血清游離 β-hcg( 左 ) PAPP-A( 右 ) 水平及孕婦年齡與 21 三體症的風險值的關係 頸項透明層厚度 頸部水囊瘤 頸水腫及頸項透明層 在早孕期, 不論頸後皮下的積水帶有否隔壁 是否局限於頸部, 均一律使用 透明層 (translucency) 一詞 到了中孕期, 透明層通常會消退, 但在少部分個案中, 則會變為頸水腫或水囊瘤 頸項透明層 (nuchal translucency;nt) 增厚與 21 三體 特納氏綜合症及其他染色體異常 以及多種畸胎及遺傳綜合症有關, 但 NT 的形態則不重要 此外, 唯有客觀的量度結果 而非主觀的形態 才可被標準化及審核 在妊娠中期及晚期, 胎兒頸後出現的異常積水可分為兩類 : 水囊瘤 (cystic hygromas) 和頸水腫 (nuchal edema) 在出現水囊瘤的胎兒中, 有 75% 屬染色體異常 ; 當中約 95% 的異常個案屬特納氏綜合症 頸水腫有多種成因, 其中約三分一為胎兒染色體異常, 而當中約 75% 的異常個案屬 21 三體症或 18 三體症 其他成因包括胎兒心血管及肺畸形 骨骼發育異常 先天性感染 代謝及血液失調等 因此, 出現頸水腫而染色體正常的胎兒之預後可能不佳 ( 參第三章 ) 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 13

22 頸項透明層 定義 頸項透明層是指在早孕期利用超聲觀察到於胎兒頸後的皮下積水 不論頸後皮下的積水有否隔壁 是否局限於頸部, 均一律使用 透明層 一詞 染色體及其他病變與 NT 的厚度而非形態相關 到了中孕期, 透明層通常會消退, 但在少部分個案中, 會變為頸水腫或水囊瘤 頸項透明層的測量 準確測量 NT 的能力, 決定於有否接受適當的訓練及謹慎遵從標準技巧, 以達致不同聲像圖師間一致的量度結果 孕週與頭臀長 量度胎兒 NT 厚度的最佳孕期為 11 週至 13 週 6 天間 頭臀長應不小於 45 mm, 及不大於 84 mm 選擇 11 週作為最早量度 NT 的時間的原因有二 : 第一 篩查需有診斷測試跟進, 但 11 週前進行絨毛取樣與橫向截肢缺陷有關 第二 很多嚴重畸形都不易在 11 週前利用掃描診斷或排除 ; 例如顱蓋缺失 (acrania) 及無腦兒 (anencephaly), 由於 11 週前超聲無法可靠地評估胎兒頭顱的骨化, 其診斷便有困難 心臟四個室房及主動脈亦只可在 10 週後觀察得到 在 8 至 10 週, 所有胎兒都會出現中腸疝 ( 可觀察到臍帶底部出現高回聲帶 (hyperechogenic mass)), 因此在這時期診斷臍膨出並不可靠 此外, 在 10 週時, 只有在 50% 的胎兒中可觀察到膀胱, 至 11 週時有 80%,12 週則可達至 100% 以 13 週 6 天作為上限的原因有三 : 第一 這可供問題胎兒的母親在早孕期而非中孕期選擇中止妊娠 第二 染色體異常的胎兒出現異常頸積水在 14 至 18 週間的發生率較 14 週前低 第三 在 10 至 13 週量度 NT 的成功率為 %, 至 14 週時, 由於胎兒會轉動姿態, 增加量度的難度, 成功率下降至 90% 14 孕 11 至 週超聲掃描

23 影像及測度 在量度胎兒 NT 時, 所使用的超聲儀器必須具備高解析度 影像迴轉功能 及能提供準確至 0.1mm 量度的游標尺 經腹超聲檢查可成功量度 95% 胎兒的 NT; 其餘的則需進行經陰道超聲 經腹與經陰道掃描的結果相近 在量度 NT 時, 應將影像盡可能放至最大, 使影像只包括胎兒頭部及上胸 ( 圖 8a 及 8b), 及令游標尺的輕微移動只會為量度結果帶來 0.1 mm 的改變 在進行影像放大時 ( 不論是定格前或後 ), 必須將補償功能調低, 這能避免誤將游標尺放在線條模糊的邊界, 而低估了 NT 厚度 與量度胎兒頭臀長時一樣, 量度 NT 應先取得良好的胎兒中矢切面圖, 並在胎兒在自然姿勢下進行 若胎兒頸部過度伸展 ( 圖 8c), 可令量度高估 0.6 mm; 頸部屈曲則可令量度低估 0.4 mm( 圖 8d) 由於在這妊娠期, 胎兒的皮膚與羊膜在聲像圖中均顯示為一層薄膜 ( 圖 8a), 因此必須小心分辨兩者 方法是可待胎兒因自然活動而遠離羊膜時オ拍攝聲像圖, 或可請孕婦嘗試咳嗽及 / 或輕拍孕婦腹部, 令胎兒彈離羊膜 應在皮膚與頸椎上的軟組織之間距離最闊的透明地帶量度 ( 圖 8e) 游標尺應放在定義 NT 厚度的界線上 橫標尺不應放於頸部積水上, 而應放置在白線的邊界, 直至兩者融合而橫標尺不易被察看到 在掃描時, 應量度多於一次, 並記錄多次量度中所得的最大數值 在 5 10% 的個案中, 胎兒頸部會被臍帶圍繞, 令 NT 的量度結果偏高 在這些情況下, 臍帶上與臍帶下的 NT 厚度會不同 在計算風險時, 取兩個數值的均值會較為恰當 ( 圖 8f) 種族 產次或孕次 吸煙 糖尿控制 透過輔助生育技術而受孕 妊娠初期出血或胎兒性別等, 對 NT 的量度並無臨床相關的影響 在 95% 的個案中, 胎兒 NT 量度的觀察者自身和觀察者間誤差小於 0.5 mm 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 15

24 圖 8: 孕 12 週之胎兒聲像圖 全部六張圖片都取得了良好的胎兒中矢切面圖 圖 (a) 由於只顯示了胎兒頭部及上胸, 而且可見一層與羊膜分隔開的薄透明層, 因此適合用作量度 NT 圖 (b) 中, 影像放大不足, 不能準確量度 NT 圖 (c) 中胎兒的頸部過度伸展, 在圖 (d) 中則過度屈曲 在圖 (e) 中, 應量度 NT 的最大厚度 而在圖 (f) 中, 由於頸部被臍帶圍繞, 應量度臍帶上及臍帶下兩段的 NT, 然後以兩者的平均值來計算風險 16 孕 11 至 週超聲掃描

25 與正常值之偏差程度 胎兒 NT 正常厚度隨頭臀長 ( 或孕週 ) 增加, 因此在決定透明層是否過厚時, 必須考慮量度時的孕週 在一項納入 96,127 名孕婦的研究中, 在頭臀長為 45 mm 時, 中位及第 95 百分位數分別為 1.2 及 2.1 mm; 而在頭臀長為 84 mm 時, 相應的數字為 1.9mm 及 2.7 mm(snijders et al 1998) 在篩查染色體異常時, 病者特異風險的計算, 是透過將孕婦年齡及孕週相關的前設風險, 與似然比相乘而得出的 而似然比的高低, 則取決於胎兒 NT 厚度與基於相同頭臀長的預期中位數的偏差程度, 以 Delta-NT 代表 ( 單位為 mm) 例如, 某胎兒的頭臀長及 NT 厚度分別為 45mm 及 2mm, 由於在頭臀長為 45mm 時正常 NT 中位數是 1.2mm, 故 Delta-NT 為 = 0.8mm( 圖 9 11) 利用 NT 厚度作篩查時,Delta-NT 能提供準確的病者特異風險 (Spencer et al 2003a) 相反, 經常應用在血清生化篩查的中值倍數方法 (multiple of the median, MoM) 在此並不適用, 因為這個方法背後的三項基本假設都不成立 : 第一 在正常人群中,NT 的中值倍數及 log 10 ( NT MoM ) 並非常態分佈 ; 第二 標準誤差 (standard deviation) 會隨懷孕期轉變 ; 第三 21 三體妊娠的 NT MoM 中位數並非與正常妊娠的中位數成固定比例 在 11 週使用中值倍數, 會高估了病者的三體症風險, 在 13 週則會低估了風險 圖 9: 在 326 個 21 三體胎中量度的 NT 厚度, 標繪於頭臀長之正常值範圍 ( 第 5 及第 95 百分位數 ) 表上 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 17

26 圖 10:Delta-NT 的分佈圖, 顯示 326 個 21 三體胎 ( 藍線 ) 的 NT 偏離染色體正常胎兒 ( 黑線 ) 的程度 圖 11:Delta-NT 及其相關之 21 三體似然比 18 孕 11 至 週超聲掃描

27 頸項透明層 測量 應於 週 胎兒頭臀長為 mm 時進行 應取得胎兒的正中矢切面圖, 並在胎兒自然姿勢時量度 NT 應經常將影像放至最大, 使影像只顯示胎兒頭部及上胸, 及令游標尺的輕微移動只會為量度結果帶來 0.1 mm 的改變 應在皮膚與頸椎上的軟組織之間距離最闊的透明地帶量度 小心分辨胎兒皮膚及羊膜 游標尺應放在定義 NT 厚度的界線上 橫標尺不應放於頸部積水上, 而應放置在白線的邊界, 直至兩者融合而橫標尺不易被察看到 在掃描時, 應量度多於一次, 並記錄量度所得的最大數值 測量頸項透明層的培訓及品質檢定 聲像圖師的適當訓練, 及對 NT 量度標準技巧的遵從, 是良好臨床應用必需的先決條件 此外, 篩查計劃的成功, 有賴一套定期及持續評審 NT 量度水準的機制 胎兒掃描有經驗的聲像圖師, 都具備準確測量頭臀長及取得合適胎兒脊椎中矢切面圖的能力, 他們應可以輕易在數小時內掌握量度 NT 的基本技巧 然而, 量度 NT 及取得具可重複性結果的能力, 亦隨經驗累積而增長 通常經過 80 次經腹掃描及 100 次經陰道掃描練習後, 可達到良好的成果 經過初部的學習階段, 並檢討有關量度結果的分佈及聲像圖品質過後, 測量的誤差便會減小 一些研究顯示, 持續評審影像及 NT 量度分佈, 對評估篩查中心 / 單位的質素是不可或缺的, 亦有助識別偏離平均表現的個別聲像圖師 英國註冊慈善團體胎兒醫學基金會 (Fetal Medicine Foundation,FMF) 經已成立一套培訓及品質檢定的程序, 以便適當地將 NT 篩查引入臨床應用 培訓包括 (1) 理論課 (2) 如何取得適當聲像圖並正確量度 NT 的實習指導, 及 (3) 定期及持續評審, 包括審核胎兒 NT 量度的分佈 ( 圖 12), 及抽取聲像圖師所拍攝的聲像圖樣本 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 19

28 圖 12: 胎兒 NT 厚度的分佈 在圖 (a) 中分佈良好, 圖 (b) 的量度偏低, 而圖 (c) 的量度則偏高 20 孕 11 至 週超聲掃描

29 頸項透明層 培訓及品質檢定 聲像圖師的適當訓練, 及對 NT 量度標準技巧的遵從, 是良好臨床常規必需的先決條件 篩查計劃的成功, 需要一套定期審核結果及持續評定影像品質的系統 培訓基於 (1) 理論課 (2) 如何取得合適影像並正確量度 NT 的實習指導 及 (3) 聲像圖評審 持續的品質檢定基於評估胎兒 NT 量度的分佈, 及抽查每個參與篩查的聲像圖師所拍攝的影像樣本 頸項透明層厚度及染色體異常風險 在 1992 年的一項研究中, 研究員在進行絨毛取樣以作胎兒核型分析前, 先量度了胎兒 NT 厚度 研究發現, 大部分染色體異常胎兒出現 NT 增厚現象 (Nicolaides et al 1992) 這個相關性在後來的數項研究中得到了證實 綜合了 17 項研究資料, 發現共 1,690 名 NT 異常增厚的個案中, 其染色體異常的發生率為 29%(Nicolaides 2004) 但由於不同研究中孕婦年齡的分佈有差異, 及採用 NT 異常的定義不同 ( 由 2mm 至 10mm), 因此不同研究間的染色體異常發生率差異甚大 ( 由 11% 至 88% 不等 ) 到了 1990 年代中期, 數項研究進一步證明了三點 : 第一 在正常妊娠中, 胎兒 NT 隨孕週增厚 第二 在 21 三體及其他嚴重染色體異常胎兒中,NT 出現增厚 第三 三體症的風險, 可以透過將孕婦年齡與孕週相關的前設風險乘以似然比計算得出, 而這個似然比取決於胎兒 NT 厚度與相同頭臀長的預期正中位數的偏差程度 (Delta-NT;Nicolaides et al 1994, Pandya et al 1995) 據估計, 在孕婦年齡平均為 28 歲的懷孕人群中, 若以 1/300 的風險值作為 21 三體胎篩查的臨界值, 則假陽性率為 5%, 檢出率約 80% 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 21

30 頸項透明層 計算病者特異風險 三體症的風險, 是透過將孕婦年齡與孕週相關前設風險, 乘以 NT 的似然比計算得出的 NT 的似然比, 取決於胎兒 NT 厚度與相同頭臀長的預期正中位數的偏差程度 (Delta-NT) 頸項透明層用作常規篩查 其後, 一些前瞻性國際研究調查利用 NT 作常規篩查的效用 (Nicolaides 2004), 部分研究採用了固定的胎兒 NT 臨界值, 部分則採用合併孕婦年齡及胎兒 Delta-NT 計算的風險值, 作為篩查陽性組的定義 這些研究的重要發現如下 : 首先, 量度胎兒 NT 的成功率超過 99% 其次, 由於受試人群的年齡分佈不同, 及採用了不同的胎兒 NT 或風險值為臨界值, 研究互相之間無可避免地出現假陽性率及檢出率的差異 最後, 在納入超過 200,000 名孕婦 包括超過 900 個 21 三體胎的合併數據中, 若假陽性率為 5%, 胎兒 NT 可篩查出超過 75% 有 21 三體及其他嚴重染色體異常的胎兒 ; 而當假陽性率為 1% 時, 檢出率為 60%(Nicolaides 2004) 在一項由 FMF 統籌 目前最大型的研究中 ( 包括英國 22 個中心和 306 名具合適資格的聲像圖師 ), 共 100,311 單胎懷孕婦女接受了超聲掃描篩查, 量度了胎兒 NT 及頭臀長 (Snijders et al 1998), 並基於孕婦年齡 孕週及 Delta-NT 而計算了病者特異風險 在 96,127 個個案隨訪中, 共發現 326 個 21 三體胎及 325 個其他染色體異常胎兒 ( 表 3) 篩查時的孕週中位數為 12 週 ( 範圍 :10 14 週 ), 孕婦中位年齡為 31 歲 若以 1/300 或以上為篩查陽性的臨界值, 則假陽性率為 8%,21 三體胎檢出率為 82%, 其他染色體異常的檢出率為 78% 若把假陽性率設定為 5%, 則檢出率達 77% 宮內自然死亡的問題 在早孕期而非中孕期進行染色體異常篩查的好處, 包括可更早地作出產前診斷, 而且若選擇中止妊娠, 可將其創傷減低 但有一個可能的缺點, 是較早篩查會選擇性地優先識別註定會自然流產的染色體異常胎 約 30% 的 21 三體胎會在 12 週至足月間死亡 當然, 這 22 孕 11 至 週超聲掃描

31 表 3: 經胎兒醫學基金會統籌的多所中心研究 NT 厚度高於第 95 百分位數, 及 21 三體風險值相等或高於 1/300 時的妊娠數目 ( 風險基於孕婦年齡 胎兒 NT 及頭臀長估計 )(Snijders et al 1998) 胎兒核型 例數 NT > 第 95 百分位數 風險值 1/300 正常 95,476 4,209 (4.4%) 7,907 (8.3%) 21 三體 (71.2%) 258 (82.2%) 18 三體 (74.8%) 97 (81.5%) 13 三體 (71.7%) 37 (80.4%) 特納氏綜合症 (87.0%) 48 (88.9%) 三倍體 (59.4%) 20 (62.5%) 其他 * (64.1%) 51 (79.7%) 合共 96,127 4,767 (5.0%) 8,428 (8.8%) * 缺失 (deletions) 部分三體(partial trisomies) 不平衡易位(unbalanced translocations) 性染色體非整倍體(sex chromosome aneuploidies) 個可能缺點同樣會存在於所有產前篩查中, 包括中孕期母體血清生化篩查, 原因是在 16 週至足月間的宮內死亡率約為 20% 我們無法從產前篩查研究中得知被正確診斷 21 三體及中止妊娠的個案中, 有多少是實際可出生之活嬰 然而, 我們可以估計產前篩查對 21 三體嬰出生率的影響 這可透過比較實際出生的問題嬰兒數目, 與基於篩查人群的年齡分佈及以其年齡所估計的 21 三體出生率得出 根據一項 FMF 研究的資料估計 (Snijders et al 1998), 若產前篩查伴隨入侵性診斷測試及選擇性中止問題妊娠, 21 三體出生率可能可減少 78 82% ( 該項研究乃合併孕婦年齡及胎兒 NT 的篩查研究, 臨界風險設定為 1/300 時, 假陽性率為 8% 檢出率為 82%) 頸項透明層 21 三體症篩查的效益 一項納入超過 200,000 名孕婦 包括超過 900 個 21 三體胎的前瞻性研究中, 胎兒 NT 可篩查出超過 75% 有 21 三體症及其他嚴重染色體異常的胎兒, 假陽性率為 5% NT 增厚所識別的三體胎, 並不一定會在子宮內死亡 從早孕期 NT 篩查中確診的 21 三體胎, 只有小部份會註定自然流產 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 23

32 測量 NT 的成功率 準確地量度 NT 的能力, 有賴適當的訓練 標準技巧的遵守及聲像圖師的積極性 這三方面, 都可從量度 NT 的動機是否作介入性研究或純觀察性質之間的差異得知 ; 後者只要求聲像圖師記錄胎兒 NT 厚度, 而無須就結果採取任何行動 (Nicolaides 2004) 在介入性研究中, 成功量度 NT 的個案都超過 99%, 而在觀察性研究中僅為 75% 此外, 在介入性研究中,76.8% 的 21 三體胎及 4.2% 的染色體正常胎兒錄得 NT 增厚, 而在觀察性研究中, 這些數值則分別為 38.4% 及 5.0% 在那些觀察性研究中, 掃描很多時被安排在不適當的孕週進行 及由沒有足夠訓練或欠缺量度 NT 積極性的聲像圖師負責 例如在其中一項研究中, 聲像圖師受指示, 不要花超過量度頭臀長所需的時間進行掃描, 故這項研究只有 66% 的個案成功量得胎兒 NT (Roberts et al 1995) 在另一項研究中,54% 的胎兒頭臀長小於 33 mm; 研究要求聲像圖師於三分鐘內量度胎兒 NT, 結果有 42% 的個案不成功 (Kornman et al 1996) 另一項研究進一步突顯了這些執行上的問題 : 研究為 47,053 個單胎孕婦在孕 6 16 週間進行掃描 (Wald et al 2003a), 結果發現, 由於孕週不適合 聲像圖師不能成功量度, 或所取得影像無一合乎品質要求, 導致有 23% 的個案沒有可靠的 NT 厚度數據 Crossley et al(2002) 提供了觀察性研究與介入性研究間差異的進一步證據 在這項研究的首階段, 在 17,229 名孕婦中, 有 73% 的個案成功錄得胎兒 NT 在次階段, 孕婦會獲發掃描照片, 在 2,000 名孕婦中, 成功錄得胎兒 NT 的個案達 99.8% 頸項透明層及母體血清生化測驗 三體症妊娠與母體血清多種胎兒胎盤生化物質含量改變相關, 包括甲胎蛋白 游離 β-hcg 游離雌三醇 (unconjugated estriol, ue3) 抑制素 A 及 PAPP-A 在中孕期利用孕婦年齡以及游離 β-hcg 甲胎蛋白 ue3 及抑制素 A 等不同組合進行篩查, 可在假陽性率為 5% 時, 識別 50 75% 的 21 三體症妊娠 早孕期以孕婦年齡結合血清游離 β-hcg 及 PAPP-A, 可在假陽性率為 5% 時識別 60% 的三體症 24 孕 11 至 週超聲掃描

33 妊娠 然而, 生化篩查中一個必備的條件, 是以超聲準確計算孕期, 否則檢出率會減低約 10% 在使用母體血清生化篩查時, 衡量某生化標記的水平是否偏高或偏低, 會採用中值倍數方法 (multiple of the median, MoM), 就是把該生化標記的血清含量轉換成正常妊娠的相同孕週的中值倍數, 再以 log 10 (MoM) 表達 21 三體及正常妊娠的 log 10 (MoM) 均是高斯 (Gaussian) 常態分佈, 故可用似然比調整孕婦年齡相關前設風險, 以得出病者特異風險 早孕期胎兒 NT 及母體血清測試綜合篩查 在懷孕 12 週時,21 三體胎母親血清中的游離 β-hcg 含量較懷染色體正常胎兒的母親為高 ( 約 2 MoM), 而 PAPP-A 則較低 ( 約 0.5 MoM) 正常胎兒與 21 三體胎之間的母體血清游離 β-hcg 的差異, 會隨孕週拉遠, 而 PAPP-A 的差異則會收窄 在製作風險演算表時, 應考慮到標記水平隨孕週的變化, 以及它們與母親體重的關係, 以算出準確的病者特異風險 由於不論在 21 三體或染色體正常的妊娠中, 胎兒 NT 與母體血清游離 β-hcg 或 PAPP-A 均無顯著相關性, 因此可以合併 NT 與這兩個生化標記, 以提供比單獨使用其一更有效的篩查 (Spencer et al 1999) 目前已有六項篩查研究證實了綜合篩查的可行性及效果 一項納入 38,804 名孕婦 ( 包括 182 個 21 三體胎 ) 的合併數據顯示, 在假陽性率為 5% 時,21 三體症的檢出率為 86.3%(Nicolaides 2004) 母體血清游離 β-hcg 及 PAPP-A 在 18 及 13 三體妊娠中較低 在性染色體變異的個案中, 母體血清游離 β-hcg 水平正常, 而 PAPP-A 則偏低 在雙雄受精而成的三倍體症中, 母體血清游離 β-hcg 大大上升, 而 PAPP-A 則輕微下降 雙雌受精的三倍體症則與母體血清游離 β-hcg 及 PAPP-A 顯著上升相關 利用胎兒 NT 合併母體血清 PAPP-A 及游離 β-hcg 作篩查, 可在篩查陽性率為 1% 時, 檢出上述染色體異常的 90% 個案 生化分析的一項重要發展, 是一種採用 時間分辨擴增穴狀化合物釋放 (time-resolved-amplified-cryptate-emission) 之 隨機存取免 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 25

34 疫分析測定儀 (random access immunoassay analyzer) 的面世 這種新技術能在血樣收集後 30 分鐘內提供準確且具可重複性的量度結果 這種技術的出現, 實現了將生化測試 超聲測試以及輔導以一站式風險評估診所推行 (OSCAR) 的理想 (Bindra et al 2002, Spencer et al 2003b) 早孕期胎兒 NT 及中孕期母體血清合併測試 婦女在早孕期 NT 篩查後再接受中孕期生化測試時, 其前設風險須就早孕期篩查的結果作出調整 結合早孕期胎兒 NT 及中孕期母體血清生化測試的前瞻性篩查研究報導指, 在假陽性率為 5% 時,21 三體的檢出率 (85 90%) 與在早孕期綜合篩查相若 (Nicolaides 2004) 早孕期與中孕期複合篩查 據一個結合早孕期胎兒 NT 及母體血清 PAPP-A, 與中孕期游離 β- hcg ue3 及抑制素 A 的統計模型估計, 在假陽性率為 5% 時,21 三體的檢出率可達 94%(Wald et al 1999) 這項測試假設了孕婦的完全依從性 : 第一 她們會參與相距一個月的雙階段測試 ; 第二 她們會同意接受超聲掃描, 但不獲通知有關胎兒是否正常的資料 ; 第三 她們會同意在中孕期而非早孕期接受診斷及中止妊娠 因此, 即使這個假設測試的結果可以在前瞻性研究中實現, 亦難以得到廣泛的臨床應用 一項對早孕期及中孕期 21 三體複合篩查進行的多中心觀察性研究 (SURUSS, Wald et al 2003a), 突顯了複合篩查在執行上的困難 研究的目的, 是在早孕期取得胎兒 NT 厚度, 並在早孕期及中孕期收集母體血清及尿液樣本 介入治療是基於中孕期血清結果及所有其他數據的回顧性分析 但是, 在全部納入的 47,053 名婦女中, 只有 60% 完成研究的所有部分 在這項研究中, 共有 101 個 21 三體胎, 但當中只有 75 個個案取得符合要求的 NT 影像 利用這些數據得出的統計模型估計, 當假陽性率為 5% 時,93% 的 21 三體胎可能被複合篩查檢出 然而, 這個模型很可能並不準確 例如, 當假陽性率為 5% 時, 使用其中兩個生化標記作篩查的預計檢出率為 26 孕 11 至 週超聲掃描

35 71% 三個為 77% 四個為 83%; 這些檢出率大大高於同一作者在其前瞻性研究所報導的 61% 66% 及 75%(Wald et al 2003b) 美國有一項同類型研究 (FASTER 研究 ), 共納入 33,557 名具早孕期及中孕期完整數據的孕婦, 當中包括 84 個 21 三體個案 (Malone et al 2004) 據估計, 當假陽性率為 5.4% 時,90% 的 21 三體胎可被檢出 前瞻性研究顯示, 同樣的結果可透過在早孕期篩查胎兒 NT 及母體血清游離 β-hcg 及 PAPP-A 成功取得 (Bindra et al 2002, Spencer et al 2003b) 因此, 在實行篩查時, 首要是確保篩查工具 超聲掃描及生化測量合乎高水準, 而非過度追求一個不設實際的統計模型, 以致延遲了產前診斷至中孕期 頸項透明層及血清生化篩查 在孕 週時,21 三體胎母親血清中的游離 β-hcg 水平較懷正常胎兒的母親為高 ( 約 2 MoM), 而 PAPP-A 則較低 ( 約 0.5 MoM) 由於不論在 21 三體或染色體正常的妊娠中, 胎兒 NT 與母體血清游離 β-hcg 或 PAPP-A 均無顯著相關性, 因此超聲與生化檢驗可以合併, 以提供比單獨使用一項更有效的篩查 在超過 50,000 名孕婦, 包括超過 250 個 21 三體胎中進行的前瞻性研究顯示, 合併胎兒 NT 及早孕期或中孕期母體血清生化測試作篩查, 可在假陽性率為 5% 時, 識別 85 90% 的 21 三體胎 母體血清游離 β-hcg 及 PAPP-A 水平在 18 及 13 三體妊娠中較低 在性染色體變異的個案中, 母體血清游離 β-hcg 水平正常, 而 PAPP-A 則偏低 在雙雄受精而成的三倍體症中, 母體血清游離 β-hcg 大大上升, 而 PAPP-A 則輕微下降 雙雌受精的三倍體症則與母體血清游離 β-hcg 及 PAPP-A 顯著上升相關 利用胎兒 NT 合併母體血清 PAPP-A 及游離 β-hcg 作篩查, 可在篩查陽性率為 1% 時, 檢出上述染色體異常的 90% 個案 1. 早期妊娠染色體異常的診斷 27

36 婦女對早孕期及中孕期篩查的態度 調查孕婦對篩查方法之態度的研究報導指出, 絕大多數孕婦都較希望在早孕期而非中孕期進行篩查 一些學者對 NT 篩查的批評是, 這項篩查令一些懷有 NT 增厚但最終會自然流產的胎兒之孕婦, 不必要地面對了是否進行入侵性測試及最終是否中止妊娠的抉擇 在一項婦女態度的調查中, 約 70% 的受訪者表示, 即使篩查檢出的所有唐氏綜合症胎兒都會在中孕期前流產, 她們都會選擇進行 NT 篩查 (Mulvey 與 Wallace 2000) 不論妊娠結果如何, 婦女都希望知道自己的胎兒是否曾患有唐氏綜合症 ; 再者, 若出現流產, 她們亦希望得悉造成流產的原因 尊重自主權的臨床重要性 對自主權的尊重, 是醫療道德及法律的中心原則 這項道德原則, 令醫師有義務去探究並實行病人的選擇 對自主權的尊重, 與在早孕期進行篩查的關係有兩方面 : 第一 及早診斷胎兒異常, 以及可及早中止妊娠的選擇, 對很多婦女而言十分重要 第二, 若風險不高, 很多婦女都希望不必接受入侵性測試, 而大部份的早孕期篩查, 都能為這些婦女提供安心保證 因此, 在早孕期提供高質素的篩查服務, 便大大增加了孕婦的自主權 (Chasen et al 2001) 婦女的選擇 絕大多數孕婦都較希望在早孕期而非中孕期進行篩查 28 孕 11 至 週超聲掃描

37 參考文獻 Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. One stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at weeks: A prospective study of 15,030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20: Chasen ST, Skupski DW, McCullough LB, Chervenak FA. Prenatal informed consent for sonogram: the time for first-trimester nuchal translucency has come. J Ultrasound Med. 2001;20: Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ultrasound and biochemical screening for Down s syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. BJOG 2002;109: Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports, London Hospital 1866;3: Hecht CA, Hook EB. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn 1994;14: Kornman LH, Morssink LP, Beekhuis JR, DeWolf BTHM, Heringa MP, Mantingh A. Nuchal translucency cannot be used as a screening test for chromosomal abnormalities in the first trimester of pregnancy in a routine ultrasound practice. Prenat Diagn 1996;16: Malone FD, Wald NJ, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First- and second-trimester evaluation of risk (FASTER) trial: principal results of the NICHD multicenter Down syndrome screening study. SMFM 2004, Abstract 1. Mulvey S, Wallace EM. Women's knowledge of and attitudes to first and second trimester screening for Down's syndrome. BJOG 2000;107: Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992;304: Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJM. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trizomy in the first trimester of pregnancy. BJOG 1994;101: Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004;191: Pandya PP, Snijders RJM, Johnson SJ, Brizot M, Nicolaides KH. Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. BJOG 1995;102: Roberts LJ, Bewley S, Mackinson AM, Rodeck CH. First trimester fetal nuchal translucency: Problems with screening the general population 1. BJOG 1995;102: 早期妊娠染色體異常的診斷 29

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39 2 染色體異常的超聲特徵 每種染色體異常都有一定的症狀模式可透過超聲檢出 在本章中, 我們將討論 21 三體及其他主要染色體異常在早孕期及中孕期的超聲特徵 早孕期超聲檢查 在孕 週, 所有主要染色體異常都與 NT 增厚相關 (Snijders et al 1998) 在 及 13 三體中,NT 增厚的模式相似, 且比相同頭臀長的正常平均厚度多出 2.5 mm 特納氏綜合症 (Turner Syndrome) 胎兒的 NT 中位數較正常胎兒的中位數高出約 8 mm 除 NT 增厚外, 約 60 70% 的 21 三體胎兒缺乏鼻骨 25% 上頜較短 80% 多普勒 (Doppler) 靜脈導管血流速波異常 在 18 三體中,30% 的個案有早發型胎兒生長遲緩 心搏過緩傾向及臍膨出, 55% 缺乏鼻骨, 及 75% 有單臍動脈 在 13 三體中, 約 70% 有心搏過速, 約 40% 有早發型胎兒生長遲緩 巨大膀胱症 全前腦或臍膨出 在特納氏綜合症中, 約有 50% 的個案有心搏過速及早發型胎兒生長遲緩 在三倍體症中,30% 個案有早發型不均稱型胎兒生長遲緩及心搏過緩,40% 有全前腦 臍膨出或後窩腦囊腫, 並有 30% 為葡萄胎病變 胎兒缺乏鼻骨 (Absence of fetal nasal bone) 1866 年,Langdon Down 留意到 21 三體患者的一個共同特徵是鼻小 後來的人體分析學研究亦發現, 有 50% 的唐氏綜合症患者的鼻根異常短 (Farkas et al 2001) 同樣地, 在流產的 21 三體胎中進行的 X 光驗屍報告亦發現, 約 50% 的個案的鼻骨缺乏骨化或發育 2. 染色體異常的超聲特徵 31

40 不全 在孕 週的超聲研究指出, 約 65% 的 21 三體胎缺乏鼻骨或鼻骨短小 胎兒的鼻骨可在孕 週以超聲觀察得到 (Cicero et al 2001) ( 圖 1 及圖 2) 數項研究顯示, 在 週缺乏鼻骨與 21 三體以及其他染色體異常有很高的相關性 (Nicolaides 2004) 這些研究的合併數據納入了超過 15,822 名胎兒, 成功量得胎兒鼻骨達 97.4%; 當中染色體正常的胎兒中有 1.4% 缺乏鼻骨, 而 21 三體胎中則有 69% 這些研究還有一項重要發現, 就是缺乏鼻骨的發生率隨頭臀長增加而下降, 而隨 NT 厚度增加, 這種情况在非裔加勒比海人中比白種人顯著較多 因此, 在計算 21 三體篩查的似然比時, 必須就這些混雜因素作出調整 (Cicero et al 2004) 鼻骨檢查 應在孕 週時及胎兒頭臀長在 mm 時進行 影像應放大至只顯示頭部及上胸 應取胎兒的正中矢切面圖 ; 超聲探頭應與鼻的方向成水平 在鼻的影像中應可見三條清晰的線 上端的線為皮膚, 下方較厚及迴聲較上面皮膚多的為鼻骨 第三條線與皮膚幾乎相連但略高一點, 則為鼻尖 在 週時, 胎兒鼻骨檢查的成功率超過 95% 在白種人中, 染色體正常的胎兒缺乏鼻骨的發生率少於 1%, 在非裔加勒比海人中則有約 10% 在 21 三體胎中,60 70% 缺乏鼻骨, 在 18 三體胎中則有約 50%,13 三體中有 30% 合併使用超聲胎兒 NT 及鼻骨 母體游離 β-hcg 及 PAPP-A 進行篩查, 在假陽性率為 5% 時, 有可能檢出超過 95% 的 21 三體妊娠 透過取得胎兒圖像進行風險評估的聲像圖師, 必須獲得適當培訓及進行是項掃描能力的認可證書 32 孕 11 至 超聲掃描

41 早孕期超聲與生化測試的綜合篩查 在一項納入了 100 個 21 三體及 400 個染色體正常的單胎妊娠的病例對照研究中, Cicero et al(2003) 發現若合併 週超聲胎兒 NT 鼻骨 及母體血清游離 β-hcg 及 PAPP-A 作為 21 三體篩查的方法, 可在假陽性率為 5% 時, 檢出 97% 的 21 三體 頭臀長 (Crown-rump length) 18 三體及三倍體與中度及嚴重生長遲緩相關 ;13 三體及特納氏綜合症與輕微生長遲緩相關 ; 而在 21 三體中, 胎兒的發育基本上是正常的 ( 圖 1;Nicolaides et al 1996) 圖 1:18 三體及三倍體的胎兒頭臀長, 標繪於染色體正常胎兒的正常範圍 ( 均值 第 5 及第 95 百分位數 ) 2. 染色體異常的超聲特徵 33

42 頭臀長與染色體異常 18 三體與三倍體與中度及嚴重生長遲緩相關 13 三體及特納氏綜合症與輕微生長遲緩相關 在 21 三體中, 胎兒發育基本上正常 上頜長度 (Maxillary length) Langdon Down 觀察到 21 三體患者的面部扁平 這可能是上頜發育不全的後果 後來的人體分析學及放射學研究證明, 超過 50% 的唐氏綜合症患者有上頜發育不全 (Farkas et al 2001) 在孕 週利用超聲, 可以輕易觀察及量度胎兒上頜長度 (Cicero et al 2004) 量度時, 聲像圖師應先取得胎兒的正中矢切面圖, 然後將超聲探頭輕微橫傾, 令上頜骨及下頜骨 ( 包括下頜支及下頜喙突 ) 均清楚可見 ( 圖 2) 在染色體正常的胎兒中, 上頜長度與孕週呈線性上升, 頭臀長每增加 1 mm, 上頜長度便增加 0.1 mm 圖 2:12 週胎兒的超聲圖, 顯示上頜 (maxilla) 長度的量度 Mandible: 下頜骨 ; Ramus: 下頜支 ;Condular process: 喙突 34 孕 11 至 超聲掃描

43 在 21 三體胎中, 上頜長度的中位數顯著較頭臀長特異的正常均值低 0.7 mm 然而, 上頜骨長度與 NT 厚度有顯著相關性, 與有鼻骨的胎兒比較, 缺乏鼻骨的胎兒的上頜長度亦較短 因此, 上頜長度對 21 三體篩查的獨立作用有待證明 在其他染色體異常的胎兒中, 上頜長度與正常無顯著差異 耳朵長度 (Ear length) 在出生後, 耳朵短小是唐氏綜合症患者最為一致的臨床特徵 胎兒耳朵可輕易在 週利用超聲觀察及量度 (Sacchini et al 2003) 雖然在 21 三體胎兒中, 耳朵長度中位數顯著低於頭臀長特異的正常均值, 但差距仍不足以應用於 21 三體的篩查中 股骨及肱骨長度 (Femur and humerus length) 21 三體的特徵之一, 是患者的身型矮小 在中孕期時,21 三體胎的股骨相對較短, 而肱骨更明顯地短小 在 週時,21 三體胎兒的股骨及肱骨中位長度顯著較頭臀長特異的正常均值低, 但差距仍不足以應用於篩查中 (Longo et al 2004) 單臍動脈 (Single umbilical aretery) 約 1% 的活嬰有單臍動脈 ; 單臍動脈與所有主要器官系統畸形及染色體異常相關 在早孕期利用彩色多普勒有助觀察臍動脈 : 在胎兒下腹斜橫切面圖下, 可看見兩條臍動脈分别在膀胱兩側走向胎下腹與臍帶連接的地方 在 週時, 在染色體正常胎兒中, 約有 3% 會觀察到單臍動脈, 而在 18 三體胎中則有 80%(Rembouskos et al 2003) 單臍動脈胎兒中 21 三體胎的數目, 與基於孕婦年齡及胎兒 NT 估計的數字沒有顯著的差異 相反地, 在單臍動脈的胎兒中,18 三體的風險增加七倍 然而, 大部分 18 三體胎會出現其他嚴重畸形的情况, 可在 週或 週的掃描中輕易發現 ( 參見第 3 節 : 中孕期超聲檢查 ) 因此, 單憑單臍動脈的檢測結果, 不能作為胎兒核型分析的適應症 2. 染色體異常的超聲特徵 35

44 巨大膀胱症 (Megacystis) 在 11 週時, 利用超聲可在 80% 的胎兒中觀察到膀胱 ; 到了 13 週, 則可在所有胎兒中觀察到 在早孕期, 胎兒膀胱的長度正常應小於 6 mm, 而每 1,500 個胎兒中便會有 1 個有巨大膀胱症 ( 定義為膀胱縱向直徑為 7 mm 或以上 ) 在 ( 圖 3) 若膀胱輕微過大 ( 縱向直徑為 7 15 mm), 染色體異常的發生率為 20%( 主要為 13 三體及 18 三體 ), 而 90% 染色體正常的胎兒, 其微大膀胱會自然消退 (Liao et al 2003) 相反, 若膀胱嚴重過大 ( 縱向直徑超過 15mm), 染色體異常的發生率為 10%, 而染色體正常胎則必定與阻塞性尿道病變 (obstructive uropathy) 有關 膀胱巨大症亦與 NT 增厚相關, 可在 75% 的染色體異常胎兒及 30% 的正常胎兒中觀察得到 若把孕婦年齡及胎兒 NT 的影響計算在內, 巨大膀胱症令 13 或 18 三體的風險似然比增加 6.7 倍 圖 3: 巨大膀胱症胎兒在 12 週的聲像圖 臍膨出 (Exomphalos) 在孕 週, 臍膨出 ( 圖 4) 的流行率為 1/1000, 比活產流行率高出 4 倍 在這時期染色體異常的發生率約為 60%( 主要為 18 三體 ), 在中孕期則降至 30%, 至出生時則為 15% 由於 18 三體症的宮內死亡率隨孕週上升, 而有臍膨出但染色體正常的胎兒卻不 36 孕 11 至 超聲掃描

45 然, 故臍膨出的流行率及其染色體異常的相關風險會隨孕週而下降 (Snijders et al 1995) 圖 4: 臍膨出及 NT 增厚的 18 三體胎在 12 週的聲像圖 脈絡膜囊腫 (Choroid plexus cyst) 腎盂擴張 (Pyelectasis) 及心室內强回聲點 (Cardiac echogenic focus) 在 週, 脈絡膜囊腫 腎盂擴張及心室內强回聲點的流行率分別為 及 0.6%(Whitlow et al 1998) 初步結果顯示, 在中孕期染色體異常胎兒中, 這些標記的流行率可能較在正常胎兒高 然而, 要計算似然比, 需要對更多染色體異常胎兒進行研究, 以確定這些標記的真實流行率 胎盤體積 (Placental volume) 在孕 週可用三維超聲量度胎盤體積, 此體積隨胎兒頭臀長增加而上升 在 21 三體胎中, 胎盤體積與正常沒有顯著差異, 但在 18 三體中則顯著縮小 胎兒心率 (Fetal heart rate) 在正常妊娠中, 胎兒的心率在 5 週時由 100 bpm, 到 10 週時上升至 170 bpm, 然後到 14 週下降至 155 bpm 在 週,13 三體及 2. 染色體異常的超聲特徵 37

46 特納氏綜合症與心搏過速相關, 而 18 三體及三倍體則與心搏過緩相關 ( 圖 5;Liao et al 2001) 在 21 三體中, 胎兒心率只輕微上升 因此, 量度胎兒心率對早孕期 21 三體篩查幫助不大, 但對識別 13 三體胎兒則有幫助 圖 5: 13 三體的胎兒心率, 標繪於染色體正常胎兒的正常範圍上 ( 均值 第 5 及第 95 百分位數 ) 靜脈導管多普勒超聲 (Doppler in the ductus venosus) 靜脈導管是一個獨特的分流器, 能將充滿氧氣的血液, 從臍帶靜脈優先地經卵圓孔直接進入左心房, 再輸送到其他器官如腦部 導管的血流速波特徵是在心室收縮 (S-wave) 及舒張 (D-wave) 時高速, 及在心房收縮時 (a-wave) 以前進式流動 在中孕期及晚孕期時, 在即將或已出現的心臟衰竭中, 可以觀察到無 a-wave 或逆流 a- wave 等血流異常 38 孕 11 至 超聲掃描

47 在 週, 導管血流異常 ( 圖 6) 與染色體異常 心臟畸形及不良妊娠結局相關 (Matias et al 1998, Borrell et al 2003) 一些涵蓋了超過 5,000 名孕婦 包括 280 個 21 三體胎的專科中心研究證明, 在 週時, 導管血流異常可在約 5% 的染色體正常胎兒及約 80% 的 21 三體胎兒中觀察到 (Nicolaides 2004) 胎兒 NT 與導管血流異常彼此沒有或只有輕微的相關性 這些結果顯示, 靜脈導管的檢查可與胎兒 NT 量度結合, 以改善 21 三體早期超聲篩查的效能 靜脈導管的檢查需時, 而且需要由高技術操作員進行, 因此目前尚未知道這項檢查是否可包括在早孕期的常規掃描中 然而, 若胎兒 NT 及母體血清生化篩查出現模棱兩可的結果, 靜脈導管檢查可供專科中心作風險重估之用 圖 6: 在孕 12 週的胎兒靜脈導管血流速波, 顯示正常血流模式 ( 上圖 ) 及異常 a-wave( 下圖 ) 靜脈導管血流異常與染色體異常 2. 染色體異常的超聲特徵 39

48 在 週, 導管血流異常可在 5% 的染色體正常胎兒及約 80% 的 21 三體胎兒中觀察到 靜脈導管檢查可與胎兒 NT 量度結合, 以改善 21 三體的早孕期超聲篩查的效能 靜脈導管的檢查需時, 而且需要由高技術操作員進行, 因此未必可以包括在常規掃描中 然而, 若胎兒 NT 及母體血清生化篩查出現模棱兩可的結果, 靜脈導管檢查可供專科中心作風險重估之用 在其他血管中進行多普勒超聲 子宮動脈 在孕 週進行多普勒超聲研究發現, 染色體異常妊娠中, 子宮動脈的搏動指數 (pulsatility index) 與正常妊娠無異 因此, 嚴重染色體異常的胎兒的宫內死亡及生長遲緩等問題不可能歸因於早孕期胎盤發育不良 ; 子宮動脈多普勒超聲亦不能作篩查染色體異常之用 臍動脈 臍動脈多普勒超聲對 21 三體的篩查作用不大 然而, 在 18 三體中, 血流阻力會出現上升, 而在約 20% 的個案中會有持續舒張末期血流逆向 (reversal of end-diastolic flow, REDF) 臍靜脈 在懷孕中期及晚期, 臍靜脈呈脈動性血流是胎兒受損晚期的不祥徵兆 在 週時, 約 25% 的染色體正常胎兒的臍靜脈有脈動性血流, 在 18 三體或 13 三體中則有 90% 然而, 在 21 三體胎中, 脈動性血流的流行率與正常胎兒無顯著差異 頸靜脈及頸動脈 40 孕 11 至 超聲掃描

49 胎兒頸靜脈及頸動脈的搏動指數與胎兒 NT 沒有顯著的相關性, 而且染色體正常與異常胎兒間亦無顯著差異 中孕期超聲檢查 與早孕期相同, 在中孕期掃描時, 不同的超聲異常組合與不同的染色體異常相關 ( 表 1;Snijders 與 Nicolaides 1996, Nicolaides et al 1992) 因此若在常規超聲檢查中發現某異常 / 標記, 便應詳細檢查有否出現與它相關的染色體異常的其他特徵 若然有, 風險則大大升高 若該異常 / 標記似乎是獨立出現的, 則應視乎它的種類, 以決定是否進行入侵性檢查 中孕期掃描 : 不同染色體異常的超聲異常組合 與 21 三體相關的症狀有 : 鼻發育不全 頸水腫 心臟畸形 心室內强回聲點 十二指腸閉鎖及腸管强回聲 輕微腎盂擴張 股骨短小而肱骨短小情況更甚 趾間間隔明顯 (sandal gap) 及小指內彎或其中指骨發育不全 與 18 三體相關的症狀有 : 草莓頭 脈絡膜囊腫 胼胝體缺失 小腦延髓池增大 顏面裂 下頜過小 頸水腫 心臟畸形 膈疝 食道閉鎖 臍膨出 ( 通常囊內只有腸道 ) 單臍動脈 腎臟畸形 腸管强回聲 脊髓脊膜膨出 生長遲緩及肢體短小 橈骨發育不全 手指交疊及內翻足或船底狀腳 與 13 三體相關的症狀有 : 全前腦 小頭症 臉部異常 心臟畸形 腎臟腫大或强回聲 臍膨出及軸後多指症 三倍體中, 若多出的一套染色體來自父親, 則這種病症與胎盤胎塊相關, 而且妊娠較少能持續到 20 週以上 若多出的一套是來自母親, 妊娠或可持續至晚孕期, 但胎兒有嚴重的不對稱型生長遲緩, 其他常見的異常包括腦室輕微擴大 下頜過小 心臟畸形 脊髓脊膜膨出 併指及 hitch-hiker 腳趾變形 特納氏綜合症的相關症狀有 : 體積大的頸部水囊瘤 全身性水腫 輕微肺積水及水腹 心臟病變及馬蹄腎 ( 在超聲中顯示為雙側輕微腎盂擴張 ) 2. 染色體異常的超聲特徵 41

50 表 1: 常見染色體異常的相關超聲病徵 三 特納氏 三體 三體 三體 倍體 綜合症 腦室擴大 全前腦 + 脈絡膜囊腫 Dandy-Walker + + 氏複合體 顏面裂 + + 下頜過小 + + 鼻發育不全 + 頸水腫 水囊瘤 + 膈疝 + + 心臟畸形 臍膨出 + + 十二指腸閉鎖 + 食道閉鎖 + + 腎臟畸形 肢體短小 小指內彎 + 手指交疊 + 多指 + 併指 + 馬蹄內翻足 胎兒生長遲緩 腦室擴大 (Ventriculomegaly) 在活產兒中, 腦室擴大的流行率約為 1/1,000 成因包括染色體及基因缺損 腦出血或感染等, 但很多個案的病因仍是不明 腦室擴大的胎兒中, 染色體異常的總流行率約為 10%, 最常見的為 21 三體 18 三體 13 三體和三倍體 相比嚴重的腦室擴大, 輕微或中度的腦室擴大更有可能與染色體異常相關 42 孕 11 至 超聲掃描

51 全前腦 (Holoprosencephaly) 在活產兒中, 全前腦的流行率約為 1/10,000, 它又經常與多種中面部病變相關 雖然很多個案都是染色體異常或基因病變所導致, 但在大部分個案的成因尚未清楚 在全前腦的胎兒中, 染色體異常的總流行率約為 30%, 而最常見的異常為 13 三體及 18 三體 數據顯示, 若只有全前腦, 或附有面部畸形, 染色體異常的發生率沒有增加 但若面部以外還有其他畸形, 則染色體異常的發生率上升 脈絡膜囊腫 (Choroid plexus cyst) 在孕 週, 約 2% 的胎兒會出現脈絡膜囊腫 (choroid plexus cyst) 然而, 超過 95% 的個案會在 28 週前自動消失, 並無病理學上的重要性 脈絡膜囊腫與一些染色體異常有相關, 特別是 18 三體 然而, 絕大部分的 18 三體胎都有多種其他畸形, 因此若檢出脈絡膜囊腫, 聲像圖師便應尋找 18 三體的其他特徵 若囊腫顯然是獨立的症狀, 則 18 三體的風險只有極輕微的上升 Dandy-Walker 氏複合體 (Complex) Dandy-Walker 氏複合體指一系列小腦蚓部的病變 第四腦室囊狀擴張及小腦延髓池擴大 Dandy-Walker 氏複合體可分為 :(1) Dandy-Walker 畸形 ( 小腦蚓部完全或部分發育不全及後窩腦增大 ) (2)Dandy-Walker 變異 ( 小腦蚓部部分發育不全但無後窩腦增大 ) 及 (3) 小腦延髓池增大 ( 蚓部及第四腦室正常 ) Dandy-Walker 畸形在新生兒中的流行率約為 1/30,000, 成因包括染色體異常 超過 50 種遺傳綜合症 先天性感染 致畸胎原例如華法林 (warfarin) 等, 但它亦可以是獨立的疾病 染色體異常的總流行率約為 40%, 通常為 18 三體或 13 三體及三倍體 顏面裂 (Facial cleft) 每 800 個活嬰中, 約有 1 個有唇裂及 / 或顎裂, 成因包括基因與環境因素, 但染色體異常只佔少於 1% 有些報告顯示在產前顏面裂的個案中, 染色體異常的流行率高達 20%( 通常是 13 三體及 18 三體 ), 但這些個案都會有顏面裂以外的多種病變 2. 染色體異常的超聲特徵 43

52 下頜過小 (micrognathia) 下頜過小在新生兒中的流行率約為 1/1,000 這個症狀無特異性, 在很多種遺傳綜合症及染色體異常 ( 主要為 18 三體及三倍體 ) 中均可能出現 有兩項研究報導約 60% 下頜過小的胎兒有染色體異常, 但他們全都同時有其他病變及 / 或生長遲緩 鼻發育不全 (Nasal hypoplasia) 在孕 週進行的超聲研究報導, 約 65% 的 21 三體鼻骨發育不全 ( 定義為無法觀察到鼻骨或長度少於 2.5 mm ( Sonek and Nicolaides 2002, Cicero et al 2003)) 在染色體正常的胎兒中, 鼻骨發育不全的流行率與母親所屬人種相關 : 在白種人中流行率低於 1%, 在非裔加勒比海人則達 10% 目前尚未能準確推測得到, 在中孕期藉著合併孕婦年齡 血清生化檢查及超聲胎兒鼻骨及其他標記, 作為 21 三體的篩查方法所能達到的檢出率 但基於目前的資料, 鼻發育不全很可能是中孕期對篩查 21 三體敏感度及特異性最高的標記 膈疝 (Diaphragmatic hernia) 膈疝的活產流行率約為 1/4,000, 通常為散發性, 染色體異常亦約佔 20%, 主要是 18 三體 心臟畸形 (Cardiac abnormalities) 每 1,000 個活嬰中, 便有 4 7 個有心臟及大血管病變 ; 而在每 1,000 個死胎中則約有 30 個 心臟病變有多種病因, 而且很可能受多個基因及環境因素的相互作用所影響 心臟病變出現在超過 90% 的 18 三體或 13 三體胎 以及 40% 的 21 三體或特納氏綜合症胎兒中 在產前超聲檢出的胎兒心臟畸形中, 約 25% 有染色體異常 臍膨出 (Exomphalos) 臍膨出在新生兒中的流行率約為 1/4,000 這個疾病多為散發性, 但在某些個案中可能與遺傳綜合症相關 在中孕期, 染色體異常約佔 30% 的個案, 在新生兒中約佔 15%, 主要為 18 三體及 13 三體 44 孕 11 至 超聲掃描

53 若臍膨出囊內只含腸道, 其染色體異常流行率較含有肝臟的個案高出四倍 食道閉鎖 (Esophageal atresia) 食道閉鎖在新生兒中的流行率約為 1/3,000, 超過 90% 個案同時有氣管食道瘻 食道閉鎖多屬散發性疾病, 產前個案中染色體異常佔 20%, 主要為 18 三體, 產後則只有 3-4% 的個案有染色體異常 十二指腸閉鎖 (Duodenal atresia) 十二指腸閉鎖或狹窄在新生兒中的流行率約為 1/5,000 大部分個案屬散發性, 約 40% 為 21 三體, 某些個案則可能與常染色體隱性遺傳有關 尿道畸形 (Urinary tract abnormalities) 產前研究證實, 尿道畸形常見於多種染色體異常 不論是何種類的腎臟畸形 在單側或雙側 尿道或輸尿管閉塞 羊水過少或正常, 其染色體異常的風險都相似 然而, 女性胎兒的染色體異常流行率是男性胎兒的兩倍 此外, 染色體異常的模式及其所造成的畸形, 與不同種類的腎臟病變相關 例如在輕微腎盂擴張中, 最常見的染色體異常為 21 三體, 而在中度 / 嚴重的腎盂擴張 多囊性腎病或腎發育不全中, 則 18 三體及 13 三體最常見 肢體畸形 (Limb abnormalities) 21 三體 18 三體 三倍體及特納氏綜合症與長骨骼短小相關 併指則與三倍體有關 ; 小指內彎 (clinodactyly) 及趾間間隔明顯 (sandal gap) 與 21 三體相關 ; 多指與 13 三體相關 ; 而手指交疊 船底狀及內翻足則與 18 三體有關 胎兒生長遲緩 (Fetal growth restriction) 出生體重低是很多染色體異常的常見特徵, 但染色體異常在小於胎齡兒中的流行率却只有約 1% 然而, 這些產後所得的數據往往低估了染色體異常與生長遲緩之間的關聯, 因為很多染色體異常胎兒 2. 染色體異常的超聲特徵 45

54 都會自然流產或宮內死亡 最常見與生長遲緩相關的染色體異常為三倍體及 18 三體 染色體異常導致生長遲緩的胎兒通常還會出現結構異常, 羊水量則正常或上升, 子宮動脈及臍動脈多普勒血流速波亦會正常 這跟相比因胎盤功能不佳所引致的生長遲緩不同, 後者的特徵為羊水量減少 子宮動脈及 / 或臍動脈血流受阻 及血流再分佈 嚴重畸形 若在中孕期掃描發現嚴重畸形, 即使該畸形似乎是獨立出現, 亦應建議孕婦進行胎兒核型分析 這些病變的流行率低, 因此在成本上的影響不大 若該病變為致命性或會造成嚴重殘障 ( 例如全前腦 ), 更應進行一系列研究以決定可能成因及復發風險 若該畸形可以透過宮內或產後手術糾正 ( 例如膈疝 ), 則更應先排除染色體異常的可能性 尤其很多此類病變通常都與 18 三體或 13 三體相關 輕微畸形或軟性標記 輕微胎兒畸形或軟性標記很常見, 而且通常不會引致任何殘障, 除非這些標記是與潛藏的染色體異常有關 若在所有出現這些標記的妊娠中進行常規核型分析, 對流產或經濟成本上都構成重大影響 故此應先考慮進行染色體異常的個人風險評估計, 而不應由於風險 高 而武斷地建議進行入侵性測試 風險的估計, 可透過將前設風險 ( 基於孕婦年齡 孕週 問題妊娠史及是次妊娠中基於 NT 及 / 或生化的篩查結果 ), 乘以該病變或標記的似然比 表 2 列出了 21 三體常見標記的最佳陽性及陰性似然比估計 (Nyberg et al 2001; Bromley et al 2002, Nicolaides 2003) 嚴重或輕微畸形, 約在 75% 的 21 三體胎及 10 15% 的染色體正常胎兒中可見 基於這些數據, 若没有發現任何畸形或標記,21 三體的似然比為 0.30 每個個案的似然比, 是透過將該標記在 21 三體妊娠的流行率除以它在染色體正常妊娠的流行率而得出的 例如, 當心室內强回聲點在三體胎的流行率為 28.2% 在染色體正常胎兒中為 4.4%, 得出的陽性似然比為 6.41(28.2/4.4) 及陰性似然比為 46 孕 11 至 超聲掃描

55 0.75(71.8/95.6) 因此, 發現心室內强回聲點令背景風險增加 6.41 倍, 但同時未有發現這個標記則減低風險達 25% 表 2 的 6 個標記都採用相同的邏輯而推算出來 例如, 一名 25 歲的婦女在孕 20 週進行超聲掃描, 其前設風險為 1/1,000 若掃描發現心室內强回聲點, 但沒有頸水腫 肱骨短小及股骨短小的情況, 亦沒有腎盂擴張 腸管强回聲或嚴重畸形, 其合併似然比應為 1.1 ( 6.41x0.67x0.68x0.62x0.85x0.87x0.79 ), 風險亦因此維持於 1/1,000 若所發現的病變只有輕微腎盂擴張亦然 ( 似然比 :1) 相反, 若胎兒同時有心室內强回聲點及輕微腎盂擴張, 但未有出現其他病變, 其合併似然比則應為 8.42 (6.41x6.77x0.67x0.68x0.62x0.87x0.79), 而其風險亦因此從原來的 1/1,000 增加至 1/119 表 2: 根據兩項大型中孕期掃描研究的合併數據, 得出的嚴重及輕微病變或標記在 21 三體及染色體正常胎兒中的流行率 (Nyberg et al 2001; Bromley et al 2002) 根據這些數據, 可以計算出每個標記的陽性及陰性似然比 (95% 可信區間 ) 最後一欄為每個標記獨立出現的似然比 超聲標記 21 三體正常 頸水腫 107/319 (33.5%) 肱骨短小 102/305 (33.4%) 股骨短小 132/319 (41.4%) 腎盂擴張 56/319 (17.6%) 心室內强 75/266 回聲點 (28.2%) 腸管强 39/293 回聲 (13.3%) 嚴重畸形 75/350 (21.4%) 59/9331 (0.6%) 136/9254 (1.5%) 486/9331 (5.2%) 242/9331 (2.6%) 401/9119 (4.4%) 58/9227 (0.6%) 61/9384 (0.65%) 陽性似然比 ( ) ( ) 7.94 ( ) 6.77 ( ) 6.41 ( ) ( ) ( ) 陰性似然比 0.67 ( ) 0.68 ( ) 0.62 ( ) 0.85 ( ) 0.75 ( ) 0.87 ( ) 0.79 ( ) 獨立標記似然比 染色體異常的超聲特徵 47

56 目前尚未有有關中孕期超聲標記與 週胎兒 NT 或母體血清游離 β-hcg 或 PAPP-A 之間相互關係的數據 然而, 除了 NT 與中孕期頸水腫或心臟畸形在生理病理學上推斷為可能相關外, 其他則沒有明顯原因支持它們之間存在相互關係, 故有理由假設它們是互相獨立的 因此, 在估計一名發現有標記的孕婦的風險時, 將先前篩查的結果一併考慮亦屬合理 例如, 一名懷孕 20 週的 32 歲婦女 ( 背 +6 景風險 :1/559), 其 週的 NT 量度檢查發現風險下降 7 倍 ( 至 1/3,913), 若在第 20 週掃描時診斷出獨立的腸管强回聲, 則其估計風險應上升 3 倍, 至 1/1,304 若同樣的超聲結果出現在先前沒有進行 NT 篩查的孕婦中, 則其風險會由原來的 1/559 增加至 1/ 孕 11 至 超聲掃描

57 參考文獻 Borrell A, Martinez JM, Seres A, Borobio V, Cararach V, Fortuny A. Ductus venosus assessment at the time of nuchal translucency measurement in the detection of fetal aneuploidy. Prenat Diagn 2003; 23: Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. The genetic sonogram. A method of risk assessment for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med 2002; 21: Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides KH. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at weeks of gestation: an observational study. Lancet 2001; 358: Cicero S, Bindra R, Rembouskos G, Spencer K, Nicolaides KH. Integrated ultrasound and biochemical screening for trisomy 21 at 11 to 14 weeks. Prenat Diagn 2003; 23: Cicero S, Sonek JD, McKenna DS, Croom CS, Johnson L, Nicolaides KH. Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:15 8. Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides KH. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the weeks scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: Cicero S, Curcio P, Rembouskos G, Sonek J, Nicolaides KH. Maxillary length at weeks of gestation in fetuses with trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24: Down LJ. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports, London Hospital 1866; 3: Farkas LG, Katic MJ,Forrest CR, Litsas L. Surface anatomy of the face in Down s syndrome: linear and angular measurements in the craniofacial regions. J Craniofac Surg 2001; 12: Liao A W, Snijders R, Geerts L, Spencer K, Nicolaides KH. Fetal heart rate in chromosomally abnormal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16: Liao AW, Sebire NJ, Geerts L, Cicero S, Nicolaides KH. Megacystis at weeks of gestation: Chromosomal defects and outcome according to bladder length. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: Longo D, DeFigueiredo D, Cicero S, Sacchini C, Nicolaides KH. Femur and humerus length in Trizomy 21 fetuses at weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: Matias A, Gomes C, Flack N, Montenegro N, Nicolaides KH. Screening for chromosomal abnormalities at weeks: the role of ductus venosus blood flow. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 2: 染色體異常的超聲特徵 49

58 Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders JM. Crown rump length in chromosomally abnormal fetuses. In Nicolaides KH (Ed) The week scan-the diagnosis of fetal abnormalities. New York: Parthenon Publishing, 1996, pp31-3. Nicolaides KH, Snijders RJM, Gosden RJM, Berry C, Campbell S. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 1992; 340: Nicolaides KH. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: Nyberg DA, Souter VL, El-Bastawissi A, Young S, Luthhardt F, Luthy DA. Isolated sonographic markers for detection of fetal Down syndrome in the second trimester of pregnancy. J Ultrasound Med 2001; 20: Rembouskos G, Cicero S, Longo D, Sacchini C, Nicolaides KH. Single umbilical artery at weeks: relation to chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: Sacchini C, El-Sheikhah A, Cicero S, Rembouskos G, Nicolaides KH. Ear length in trisomy 21 fetuses at weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trizomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at weeks of gestation. Lancet 1998; 351: Snijders RJM, Brizot ML, Faria M, Nicolaides KH. Fetal exomphalos at weeks of gestation. J Ultrasound Med 1995; 14: Snijders RJM, Nicolaides KH. Sequential screening. In: Nicolaides KH, editor. Ultrasound Markers for Fetal Chromosomal Defects. Carnforth, UK: Parthenon Publishing, 1996, pp Sonek J, Nicolaides KH. Prenatal ultrasonographic diagnosis of nasal bone abnormalities in three fetuses with Down syndrome. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: Whitlow BJ, Lazanakis ML, Kadir RA, Chatzipapas I, Economides DL. The significance of choroid plexus cysts, echogenic heart foci and renal pyelectasis in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12: 孕 11 至 超聲掃描

59 3 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 胎兒 NT 增厚不單是 21 三體及其他染色體異常的常見聲超特徵, 也與多種胎兒畸形 變形 發育不全 遺傳綜合症及胎兒死亡相關 在本章中, 我們將討論染色體正常但 NT 增厚的胎兒的臨床結局 基於這些資料, 我們可估計不同 NT 厚度之胎兒的宮內死亡率及患有嚴重病變的機會 這些資料對輔導這些胎兒的父母及計劃適當的跟進檢查很有幫助 在正常胎兒中,NT 厚度隨胎兒頭臀長上升 在頭臀長為 45 mm 時,NT 的中位數及第 95 百分位數分別為 1.2 及 2.1 mm; 在頭臀長為 84 mm 時, 則分別為 1.9 及 2.7 mm(snijders et al 1998) 然而第 99 百分位數並不隨頭臀長有顯著變化, 約為 3.5 mm NT 增厚定義為厚度超過第 95 百分位數, 不論積水是否有隔間 是局部或廣範性 14 週後,NT 增厚通常會消退, 但在部分個案中會演變成頸水腫或水囊瘤 頸項透明層增厚胎兒的臨床結局 NT 厚度與染色體異常 流產或胎兒死亡及嚴重胎兒病變流行率的關係概要見表 1(Souka et al 2004) 染色體異常 染色體異常的流行率隨 NT 厚度的增加呈指數上升 ( 表 1;Snijders et al 1998) 在染色體異常胎兒中, 約 50% 是 21 三體 25% 是 18 或 13 三體 10% 是特納氏綜合症 5% 是三倍體及 10% 是其他染色體異常 3. 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 51

60 胎兒死亡 在染色體正常的胎兒中, 胎兒死亡率隨 NT 厚度的增加呈指數上升, 由第 95 與第 99 百分位數間的 1.3%, 上升至 NT 為 6.5 mm 或以上時的 20% 左右 ( 表 1 ; Souka et al 2001, Michailidis and Economides 2001) 大部分死亡在 20 週前發生, 而且 NT 通常由增厚惡化為嚴重水腫 表 1:NT 厚度與染色體異常 流產或胎兒死亡及嚴重胎兒病變流行率的關係 最後一欄為誕下無嚴重病變的健康嬰兒的估計機會率. NT 染色體異常 胎兒死亡 正常核型 嚴重胎兒畸形 健康存活 < 第 95 百分位數 0.2% 1.3% 1.6% 97% 第 95 第 99 百分位數 3.7% 1.3% 2.5% 93% 胎兒畸形 mm 21.1% 2.7% 10.0% 70% mm 33.3% 3.4% 18.5% 50% mm 50.5% 10.1% 24.2% 30% >6.5 mm 64.5% 19.0% 46.2% 15% 在這裏, 嚴重胎兒畸形是指需要藥物及 / 或手術治療的病變, 或一些造成智障的疾病 一些研究曾報導, 胎兒 NT 增厚與嚴重胎兒畸形流行率上升相關 納入了 28 項研究合共 6,153 個 NT 增厚而染色體正常的胎兒的數據顯示, 嚴重畸形流行率為 7.3%, 但研究間的差異甚大, 從 3 % 至 50% 不等, 這是因為這些研究對 NT 異常增厚的定義各有不同, 從 2 mm 至 5 mm 不等 (Souka et al 2004) 若以 NT 增厚的程度作分析, 則可見到嚴重胎兒畸形的流行率隨 NT 厚度增加而上升, 由 NT 少於第 95 百分位數時的 1.6%, 升至 NT 介乎第 95 與第 99 百分位數間的 2.5%, 及在 NT 為 6.5 mm 或以上 52 孕 11 至 週超聲掃描

61 時的 45%( 表 1;Souka et al 2001, Michailidis and Economides 2001) 發育遲緩 (developmental delay) 就 NT 增厚但染色體及生理結構均正常的胎兒進行的長期跟進研究報導, 指發育遲緩的流行率為 2 4%(Souka et al 2004) 然而, 由於當中只有一項研究納入了對照組作比較, 故較難判斷這些結果的真實顯著性 Brady 等 (1998) 對 89 名在胎兒期 NT 為 3.5 mm 或以上 及 302 名在胎兒期 NT 少於 3.5 mm 的兒童進行了臨床跟進研究, 發現在每組中各只有一名兒童較遲達致發育標誌 (developmental milestones) 與頸項透明層增厚相關的胎兒畸形 表 2 概括了一系列與 NT 增厚有關的多種胎兒畸形之報導 在 NT 增厚而染色體正常的胎兒中, 某些病變如無腦兒 全前腦 腹裂 腎臟病變及脊柱裂等的流行率, 極可能與一般人口中的流行率無異 然而, 嚴重心臟病變 膈疝 臍膨出 體莖異常 骨骼病變及一些遺傳綜合症, 例如先天性腎上腺增殖 (congenital adrenal hyperplasia ) 胎兒運動機能喪失變型序列 (fetal akinesia deformation sequence) 努喃綜合症 (Noonan syndrome) 史李歐 ( Smith Lemli Opitz ) 綜合症及脊髓性肌肉萎縮症 (spinal muscular atrophy) 等的流行率, 似乎較一般人口顯著高, 因此這些病變可能與 NT 增厚存在真實的關聯 心臟畸形 不論胎兒的染色體正常與否,NT 增厚與心臟畸形都有密切關係 (Hyett et al 1997, 1999) 有八項研究曾報導 NT 厚度對檢出心臟畸形的篩查表現 (Souka et al 2004), 就 67,256 個妊娠進行了檢驗, 嚴重心臟畸形的流行率為 2.4/1,000 在假陽性率為 4.9% 時, 心臟畸形的檢出率為 37.5% 一項篩查研究的薈萃分析 (meta-analysis) 指出, 在 NT 臨界值於第 95 及第 99 百分位數時, 檢出率分別約為 37% 及 31% 3. 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 53

62 (Makrydimas et al 2003) 在染色體正常的胎兒中, 嚴重心臟畸形的流行率隨 NT 厚度增加而呈指數上升, 從 NT 於第 95 百分位數以下的 1.6/1,000, 增加至 NT 為 mm 時的 1% NT mm 時的 3% NT mm 時的 7% NT mm 時的 20% 及 NT 6.5 mm 或以上時的 30%(Souka et al 2004) 這些研究結果的臨床意義, 在於 NT 增厚可作為胎兒心臟專科超聲檢查的適應症 由於在這類別妊娠中, 嚴重心臟畸形的總體流行率為 1 2%, 與其他已獲廣範認同為胎兒心臟超聲適應症的高危組別 ( 例如妊娠合併糖尿病 有心臟畸形胎兒妊娠史 ) 相若 若以第 95 百分位數的 NT 厚度作為轉介的臨界值, 所增加的轉介量會令目前的胎兒心臟超聲設施不勝應付 相反, 若以第 99 百分位數作為臨界值, 則只會輕微增加工作量, 而在這類別妊娠中, 嚴重心臟畸形的流行率甚高 由 NT 掃描發現的心臟畸形高危妊娠, 不必待到 20 週才進行心臟專科超聲 超聲儀器解析度的改進, 令早孕期間進行詳細心臟掃描變得可行 在 13 週進行的專科掃描, 可及早作出準確診斷, 或至只少提供可能診斷, 以便進行跟進掃描 若 13 週掃描沒有發現嚴重畸形, 可令大部分父母安心 嚴重心臟畸形的最佳篩查方法, 是對 週 NT 增厚及中孕期常規掃描中發現四腔觀異常的病者進行胎兒心臟專科超聲 這兩個適應症是互補的 嚴重畸形例如法洛氏四聯症 (tetralogy of Fallot) 大動脈移位 (translocation of great arteries) 及主動脈縮窄 (coarctation of aorta) 等, 較少在常規四腔觀檢查中發現 然而, 這些畸形大部分出現 NT 增厚 體莖異常 (Body stalk anonaly) 在 週時, 每 10,000 個胎兒中, 便約有一個出現這種致死的散發性病變 其超聲特徵為嚴重腹壁缺損 嚴重脊柱前側彎 臍帶短並單臍動脈 (Daskalakis et al 1997) 胎兒的上半身在羊膜腔內, 而下半身則在體腔內, 顯示羊膜在體腔封閉前過早穿破可能是這種病變的成因 雖然 85% 個案有胎兒 NT 增厚, 但核型通常正常 54 孕 11 至 週超聲掃描

63 表 2: 在 NT 增厚胎兒中出現的胎兒畸形 中樞神經系統畸形 胃腸道畸形 胎兒貧血 顱蓋缺失 無腦兒 克羅恩氏病 Blackfan-Diamond 貧血 胼胝體缺失 十二指腸閉鎖 先天性紅血球缺紫質症 顱縫早閉 食道閉鎖 紅細胞生成障礙性貧血 Dandy-Walker 氏畸形 小腸阻塞 Fanconi 氏貧血 脊髓裂 微小病毒 B19 感染 腦膨出 生殖泌尿系統畸形 甲型地中海貧血症 Fowler 綜合症 外陰性別不明 全前腦 先天性腎上腺增殖 神經肌肉畸形 Hydrolethalus 綜合症 先天性腎病綜合症 胎兒運動機能喪失變型序列 露腦畸形 腎盂積水 強直型肌肉萎縮症 Joubert 氏綜合症 尿道下裂 脊髓性肌肉萎縮症 巨頭症 嬰兒型多囊腎 小頭症 Meckel-Gruber 氏綜合症 代謝缺損 脊柱裂 巨大膀胱症 Beckwith-Wiedemann 綜合症 三角頭畸形 C 多囊性發育不良腎 GM1 神經節糖儲積症 腦室擴大 腎缺如 長鏈 3- 羥酰基輔酶 A 脫氫酶缺乏症黏多糖症 VII 型 面部畸形 骨骼畸形 史 - 李 - 歐綜合症 無頜畸形 / 下頜過小 軟骨發育不全 抗維他命 D 佝僂病 顏面裂 軟骨發育不全 Zellweger 氏綜合症 小眼畸形 窒息性胸腔失養 Treacher-Collins 綜合症 Blomstrand 骨軟及成骨發育不良其他畸形 Campomelic 侏儒症 體莖異常 頸部畸形 鎖骨顱骨發育不良 Brachmann-de Lange 綜合症 水囊瘤 軟骨發育不足 CHARGE 聯症 頸脂肪瘤 低磷酸酯酶症 免疫力缺乏症 Jarcho-Levin 綜合症 先天性淋巴水腫 心臟畸形 脊柱前側彎 EEC 綜合症 Di George 綜合症 截肢缺陷 初生兒抽搐性腦症 Nance-Sweeney 綜合症 努喃綜合症 肺部畸形 成骨不全症 Perlman 綜合症 囊性腺瘤樣畸形 Roberts 綜合症 Stickler 綜合症 膈疝 Robinow 綜合症 未明綜合症 Fryn 綜合症 短肋骨多指綜合症 嚴重發育遲緩 併肢畸形 腹壁畸形 馬蹄內翻足 泄殖腔外翻 致死侏儒症 臍膨出 VACTER 聯症 腹裂 3. 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 55

64 膈疝 (Diaphragmatic hernia) 有膈疝的胎兒中約 40% 會出現 NT 增厚 因膈疝引致肺發育不良而死亡的新生兒中, 超過 80% 有 NT 增厚, 而存活者中有 NT 增厚的只有 20%(Sebire et al 1997) 這些數據可能反影有膈疝及 NT 增厚的胎兒, 其腹腔內臟胸內疝氣早已在早孕期出現, 令肺部長期受壓導致肺發育不良 而預後良好的膈疝個案中, 其內臟胸內疝氣可能在中孕期或晚期才出現 臍膨出 (Exomphalos) 在 週, 臍膨出的發生率約為 1/1,000, 而染色體異常 ( 主要為 18 三體 ) 佔所有個案的 60%(Snijders et al 1995) 出現臍膨出而染色體異常的胎兒中, 約 85% 出現 NT 增厚, 染色體正常胎兒中則有 40% 巨大膀胱症 (Megacystis) 約每 1,500 個妊娠中, 便有一個在孕 週出現胎兒巨大膀胱症 ( 定義為膀胱縱向直徑在 7 mm 或以上 ) 巨大膀胱症與 NT 增厚相關, 後者可在約 75% 的染色體病變 ( 主要為 13 三體 ) 及約 30% 的正常核型胎兒中觀察得到 (Liao et al 2003) 遺傳綜合症 (Genetic syndromes) 與 NT 增厚相關的遺傳綜合症見表 3 胎兒頸項透明層增厚的病理生理學 從前面的討論可見, 與 NT 增厚相關的疾病是多樣性的, 顯示造成胎兒頸部皮下積水的根本機制可能不只一個 可能的機制包括心臟功能失調 頭部或頸靜脈充血 細胞外間質成分轉變 淋巴管排泄失能 胎兒貧血 低蛋白血症及先天性感染 56 孕 11 至 週超聲掃描

65 表 3: 曾在 NT 增厚胎兒中報導過的遺傳綜合症 遺傳綜合症遺傳性活產流行率 軟骨發育不全 AR 1/40,000 軟骨發育不良 * AD 1/26,000 腎上腺增殖 * AR 1/5,000 窒息性胸腔失養 AR 1/70,000 Beckwith-Wiedemann 綜合症 散發性 1/14,000 Blackfan-Diamond 貧血症 AD AR 1/200,000 Blomstrand 骨軟骨發育不良 Brachmann-Cornelia de Lange 綜合症 AR AD 罕見 1/160,000 Campomelic 侏儒症 AR 1/200,000 預後及可檢測的超聲特徵 致死性骨骼發育不良 肢體嚴重短小 胸窄 椎體礦化過低 頭顱礦化在 I 型過低, 在 II 型中正常 智力與壽命均屬正常 通常在 22 週後出現巨頭症 鼻樑扁平 脊柱前彎及肢體短小 缺乏一種皮質醇生物合成酶, 令皮質醇先驅物及雄激素過量製造 NT 增厚 女性出現外陰性別不明 預後多變, 從新生兒死亡至正常存活不等 胸窄及肢根型 (rhizomelic) 長骨短小, 而且可能在 22 週後才能觀察到 某些個案會由於血糖過低而衍生繼發性智障 約 5% 會在孩童時期出現腫瘤, 通常為腎胚胎瘤及肝胚胎瘤 產前超聲特徵包括巨大兒及臍膨出 先天性發育不全貧血症, 需要類固醇及重複輸血治療 血癌的風險增加, 主要為急性白血病 姆指變形 眼距過寬 心臟及泌尿生殖系統畸形 致死的骨骼發育不良 肢體嚴重短小 胸窄 骨質密度增加 智障 胎兒生長遲緩 肢體短小 心臟畸形 膈疝 致死的骨骼發育不良 下肢短小而彎曲 胸窄 3. 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 57

66 表 3: 延續 遺傳綜合症 CHARGE 聯症 鎖骨顱骨發育不良 Di George 綜合症 紅細胞生成障礙性貧血 缺指 ( 趾 )- 外胚層發育不良 - 顎裂綜合症 紅血球缺紫質症 (Gunther 氏症 ) Fanconi 氏貧血 遺傳性 散發性 AD 散發性 AD AR AD AR AR 活產流行率 罕見 罕見 1/4,000 罕見 罕見 罕見 1/22,000 預後及可檢測的超聲特徵 CHARGE 為眼缺損 (Coloboma) 心臟畸形 (Heart anomaly) 後鼻孔閉鎖 (choanal Atresia) 發育遲緩及弱智 (growth and mental Retardation) 生殖腺發育不全 (Gonadal hypoplasia) 及耳 (Ear) 畸形及 / 或失聰的縮寫 產前超聲可能無任何發現 壽命正常 鎖骨及鼻骨發育不全 90% 個案由 22q11 新缺失引起 特徵為因副甲狀腺發育不全而引致的新生兒低血鈣症, 及由胸腺發育不良或發育不全而引致易受感染 多種心臟畸形, 包括法洛氏四聯症 大動脈弓阻斷 總動脈幹 右大動脈及右鎖骨下動脈畸形 通常身材矮小及有輕度至中度學習困難 先天性, 通常為輕度貧血 某些個案會出現嚴重貧血及胎兒水腫 表型表達種類極多 手腳指分指畸形 唇裂及 / 或顎裂 通常在孩童時期表現為嚴重皮膚光過敏反應及進展性大疱病變, 引致感染 骨耗損 皮膚變形及慢性溶血性貧血 嚴重個案中出現胎兒水腫 先天性再生不良性貧血, 特徵為全血球減少及自發性染色體不穩 有多種表型及起病年齡 可能並無超聲可檢測之產前病變 58 孕 11 至 週超聲掃描

67 表 3: 延續 遺傳綜合症 胎兒運動機能喪失變型序列 Fowler 綜合症 Fryn 綜合症 GM1 神經節糖儲積症 * Hydrolethalus 綜合症 軟骨發育不足 低磷酸酯酶症 嬰兒型多囊腎 Jarcho Levin 綜合症 遺傳性 AR 散發性 AR AR AR AR AD AR AR AR 活產流行率 罕見 罕見 1/15,000 罕見 1/20,000 1/26,000 1/100,000 1/10,000 1/500,000 預後及可檢測的超聲特徵 造成多個關節攣縮的一系列不同的病況 通常與胎兒肌肉疾病 神經病或潛在結締組織病變相關 嚴重個案會出現關節彎曲及早孕期 NT 增厚 中樞神經系統的增生性血管病變, 能引致腦部發育紊亂 失調及出血性壞死 產前特徵包括水腦及關節僵硬症 通常致死 膈疝 指 / 趾缺損 短蹼頸 進展性神經退化, 造成運動及智能嚴重發育遲滯 在 10 歲前因肺部感染而致死 產前超聲特徵包括內臟肥大及全身性水腫 致死疾病, 特徵包括水腦 胼胝體缺失 顏面裂 下頜過小 多指 / 趾畸形 馬蹄內翻足及心漏症 與軟骨發育不良相似, 特徵為孩童時期出現的短肢侏儒症 產前可能觀察到肢短及巨頭症 可根據起病年齡分為圍產 嬰孩 孩童及成人類型 在圍產型中, 頭顱及脊骨出現礦化過低 肢體短小及胸窄 可根據疾病嚴重程度及發病年齡分為圍產 新生兒 嬰兒及少年型 產前超聲特徵包括腎臟腫大及强迴聲 羊水過少 多種不同的疾病, 特徵為脊椎側彎及脊椎畸形 可分為兩類 : 在胸椎發育不良形中, 嬰孩期會出現胸窄及致命的呼吸功能不全 ; 肋椎發育不良病者可活至成人期, 但會出現一定程度的身體殘障 3. 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 59

68 表 3: 延續 遺傳綜合症 Joubert 綜合症 長鏈 3- 羥酰基輔酶 A 脫氫酶缺乏症 * 淋巴水腫 Meckel Gruber 綜合症 黏多糖症 VII 型 * 強直型肌肉萎縮症 * Nance Sweeney 綜合症 腎炎綜合症 * 努喃綜合症 遺傳性 AR AR AD AR AR AD AR AR AD 活產流行率 罕見 罕見 罕見 1/10,000 罕見 1/25,000 罕見 1/8,000 芬蘭 1/2,000 預後及可檢測的超聲特徵 嚴重弱智及發育遲緩 通常於出生內 5 年死亡 小腦蚓部部分或完全缺失 致死的疾病 低肌張 心肌病 水腫 淋巴管發育不全 / 再生障礙, 通常影響下肢 三種臨床類型 : 先天型 ( 單純性遺傳性, 於出生時出現 ) 早發型 ( 青春期起病 ) 及遲發型 ( 中年期起病 ), 而以先天性淋巴水腫為當中最罕見及最嚴重的一種 產前超聲可能並無發現 可致死 常見特徵為腦膨出 雙側多囊腎及多指 弱智 身材矮小 巨頭症 失聰 角膜混濁及復發性下呼吸道感染 基因缺損是由於染色體 19 的一個蛋白激酶基因的三核甘酸重複的擴增而成 起病年齡及疾病嚴重程度視乎重複的次數而定 突變可能會逐代惡化, 而嚴重的先天性型幾乎只會出現於病患婦女的子女身上 產前超聲特徵可能為胎兒活動減少及晚孕期羊水過多 智力及壽命正常 肢短 脊柱病變 腎衰竭, 在出生首 4 年需要移植 產前可能出現短暫性水腫 在無嚴重心臟病變的個案中, 壽命可能正常 約三分一個案有輕度弱智 個案的嚴重程度須於產後診斷 產前超聲特徵包括皮膚水腫 胸腔積水 羊水過多及心臟畸形, 例如肺動脈瓣狹窄及肥厚型心肌症, 但這些可能只在晚孕期觀察到 60 孕 11 至 週超聲掃描

69 表 3: 延續 遺傳綜合症 成骨發育不全 II 型 * Perlman 綜合症 Roberts 綜合症 Robinow 綜合症 短肋骨多指綜合症 史李歐綜合症 * 脊髓性肌肉萎縮症 I 型 * Stickler 綜合症 遺傳性 AR AR AR AR AR AR AR AD 活產流行率 1/60,000 罕見 罕見 罕見 罕見 1/20,000 1/7,000 1/10,000 預後及可檢測的超聲特徵 致死性骨骼發育不良 肢體及肋骨短小 多處骨折 頭顱礦化過低 與 Beckwith Wiedemann 綜合症相似 胎兒及新生兒死亡率超過 60%; 在存活者中, 神經發展遲緩發生率甚高 超聲特徵包括進展性巨大兒及腎腫大與着絲點 (centromere) 過早分離及疏鬆相關 特徵為不同程度的四肢畸形 ( 海豹肢症 phomcomelia) 顏面裂 小頭症及生長遲緩 骨骼畸形, 包括前臂短小 前額突出 眼距過寬及脊柱畸形 致死性骨骼發育不良 可分為四類 第 I 類 (Saldino Noonan) 出現骨骺端狹窄 ; 第 II 類 (Majewski) 出現顏面裂及髁骨不合比例地短小 ; 第 III 類 (Naumoff) 骨骺端出現骨刺 ; 第 IV(Beemer Langer) 的特徵為正中唇裂 肋骨極短及腹部隆起而有臍疝氣 產前超聲發現包括肢體短小 胸窄及多指 圍產及嬰兒死亡率高, 並有嚴重弱智 產前超聲特徵包括多指 心臟畸形 外陰性別不明或男性出現女性外陰 進展性肌肉衰弱, 引致兩歲以前因呼吸衰竭而死亡 常見胎兒活動減少, 病徵通常在出生時至 6 個月大內出現 在出生首 10 年內出現進展形近視, 引致視網膜脫落及失明 感音神經性失聰 馬方體型及正常身高 多個關節過早出現退化性轉變 產前超聲可能未能發現, 但某些個案會出現顏面裂或下頜過小 3. 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 61

70 表 3: 延續 遺傳綜合症遺傳性活產流行率預後及可檢測的超聲特徵 甲型地中海貧血症 * AR 常見於地中海及亞洲人 α 基因位點定義一個多肽鏈 α 血紅蛋白鏈 在成人血紅蛋白 (α2/β2) 胎兒血紅蛋白 (α2/γ2) 及胚胎血紅蛋白 (α2/ε2) 中出現 正常情況下有 4 個 α 基因 全部 4 個 α 基因的缺失會造成純合子甲型地中海貧血症, 通常伴隨胎兒水腫症在中孕期出現 致死性侏儒 * Treacher-Collins 綜合症 三角頭畸形 C 綜合症 散發性 AD AR 1/10,000 1/50,000 1/15,000 致死性骨骼發育不良 肢體嚴重短小 胸窄 頭大而且前額突出 正常壽命 下頜過小 耳朵變形 約一半病患者在嬰孩期死亡, 存活者有嚴重智障及進展性小頭症 三角頭畸形 鼻短 下頜突出 VACTER 聯症 散發性 AR 1/6,000 脊柱畸型 肛門閉鎖 心臟畸形 呈食道閉鎖的氣管食管瘺 橈骨及腎臟畸形的縮寫 預後視乎疾病的組合及病變的嚴重程度 智能通常為正常 抗維他命 D 佝僂病 Zellweger 綜合症 * AR AR 罕見 1/25,000 無 在出生兩年內死亡, 通常由於肺部感染及肝臟衰竭 產前特徵包括眼距過寬 腦部及心臟畸型 肝腫大及生長遲緩 * 透過產前 DNA 分析可診斷的遺傳綜合症 ;AD: autosomal recessive 隱性 ;AR: autosomal dominent 顯性胎兒頸項透明層增厚的病理生理學 62 孕 11 至 週超聲掃描

71 胎兒 NT 增厚之病理生理學 心臟功能失調 頭部及頸部靜脈充血 細胞外間質成分轉變 淋巴管排泄失能 貧血 低蛋白血症 先天性感染 心臟功能失調 支持心臟衰竭引致 NT 增厚的中心理據, 是由於在染色體異常與正常胎兒中, 均觀察到 NT 增厚與心臟及大動脈畸形存在極高的相關性 此外, 多普勒研究亦證明了染色體及 / 或嚴重心臟畸形及 NT 增厚的胎兒出現靜脈導管血流異常的現象 (Matias et al 1999) 頭部及頸靜脈充血 羊膜破裂序列 (Amnion rupture sequence) 的胎兒身體收縮, 膈疝令上縱膈受壓, 骨骼發育不良使胸腔收窄等, 都可能令頭部及頸靜脈充血, 引致頸部積水 然而, 在某些骨骼發育不良個案, 例如成骨不全症 (osteogenesis imperfecta) 中, 細胞外間質成分轉變亦可能是導致 NT 增厚的額外機制或另一機制 細胞外間質 (extracellular matrix) 成分轉變 細胞外間質的很多組成蛋白均由染色體 或 13 編碼 對染色體異常胎兒的皮膚做的免疫組織化學研究顯示, 細胞外間質的成分出現特異性轉變, 而這些轉變可能是由於基因數量效應而引致的 (von Kaisenberg et al 1998) 這種轉變亦可能是在很多遺傳綜合症中造成胎兒 NT 增厚的根本機制 這些遺傳綜合症或改變膠原代謝 ( 例如軟骨發育不全 (Achondrogenesis)II 型 Nance Sweeney 綜合症 成骨發育不全 (Osteogenesis imperfecta)ii 型 ) 或使纖維母細胞生長因數受體異常 ( 例如軟骨發育不良 3. 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 63

72 (Achondroplasia) 及致死性侏儒 (Thanatophoric dwarfism) 或過氧化物酶體生物合成因素 (peroxisome biogenesis factor) 代謝失調 ( 例如 Zellweger 綜合症 ) 淋巴管排泄失能 NT 增厚的另一個可能機制, 是頸內淋巴囊擴張, 其成因可能是靜脈系統的連接發育遲緩, 或原發性淋巴管異常擴張或增生, 影響淋巴與靜脈系統之間的正常流通 對患有特納氏綜合症胎兒的頸部皮膚組織進行的免疫組織化學研究顯示, 上皮層的淋巴管發育不全 (von Kaisenberg et al 1999) 在 NT 增厚而染色體正常的胎兒中, 由於淋巴管發育不全或再生障礙而導致的淋巴排泄不足, 與努喃綜合症 (Noonan syndrome) 及先天性淋巴水腫相闗 在先天性神經肌肉失調, 例如胎兒運動機能喪失變型序列 (fetal akinesia deformation sequence) 強直型肌肉萎縮症 (myotonic dystrophy) 及脊髓性肌肉萎縮症 (spinal muscular atrophy) 中, 胎兒活動減少可能引致淋巴排泄受損而致 NT 增厚 胎兒貧血 胎兒貧血與高動力血流相關, 而當血紅蛋白水平下降超過 7g/dL 時, 便會出現胎兒水腫 (Nicolaides et al 1988), 不論是免疫性或非免疫性胎兒水腫 然而, 在紅血球同族免疫病中, 嚴重的胎兒貧血不會在孕 16 週前出現 ; 這相信是由於胎兒網狀內皮系統發育未全, 未能造成已包覆抗體的紅細胞死亡 因此, 紅血球同族免疫病不會造成 NT 增厚 相反, 遺傳病 (α 型地中海貧血 Blackfan- Diamond 貧血 先天性紅血球缺紫質症 (Congenital erythopoietic porphyria) 紅細胞生成異常性貧血 Fanconi 氏貧血 ) 及先天性感染引致的胎兒貧血, 則可能使胎兒 NT 增厚 胎兒低蛋白血症 免疫性或非免疫性胎兒水腫症的病理生理學, 均可能涉及低蛋白血症 (Nicolaides et al 1995 ) 在早孕期患先天性腎病綜合症 (congenital nephritic syndrome) 的胎兒 NT 增厚, 其根本機制可能是由於蛋白尿而出現的低蛋白血症 64 孕 11 至 週超聲掃描

73 胎兒感染 在 原因不明 的中晚期胎兒水腫個案中, 約 10% 有資料顯示母親曾在近期受感染 ; 而在這些個案中, 胎兒亦同時受感染 相反, 在胎兒 NT 增厚但核型正常的妊娠中, 只有 1.5% 的母親曾在近期受感染, 而胎兒亦甚少受感染 (Sebire et al 1997) 這些發現表示, 在胎兒 NT 增厚的妊娠中, 母親受 TORCH 屬微生物感染的流行率並不比一般人口高 此外, 在母親受感染的個案中, 胎兒 NT 增厚並不表示胎兒受這些微生物感染 因此, 若染色體正常胎兒出現 NT 增厚, 除非 NT 進展為中晚期頸水腫或全身性水腫, 否則沒必要測試母親是否受感染 唯一曾有報導指與 NT 增厚相關的感染是 Parvovirus B19 在這種情況中,NT 增厚相信與心肌功能異常或因造血功能抑制而出現的胎兒貧血相關 頸項透明層增厚的妊娠處理 NT 增厚與染色體異常 流產或胎兒死亡及嚴重胎兒畸形的流行率的關係概括於表 1 基於這些資料, 我們可以估算出每個 NT 組別的宮內存活及誕下無嚴重畸形嬰兒的機會率 這些資料對輔導懷有 NT 增厚胎兒的父母, 及計劃適當的跟進調查很有幫助 ( 圖 1) 第 99 百分位數以下的胎兒 NT 在胎兒 NT 低於第 99 百分位數 (3.5 mm) 的妊娠中, 其父母決定是否接受胎兒核型分析, 應基於染色體異常的病者特異風險, 而這個風險可由孕婦年齡 週超聲 NT 結果及血清游離 β-hcg 及 PAPP-A 等合併資料計算得出 若 NT 低於第 95 百分位數, 可讓胎兒父母安心的是, 誕下一無嚴重病變嬰兒的機會約 97%; 若 NT 介乎第 95 及第 99 百分位數間, 則約有 93% 的機會 此外, 很多嚴重胎兒病變都能在 週的高解析掃描中診斷或發現 3. 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 65

74 在其後的妊娠處理中, 最好能在 20 週進行一次詳細的胎兒掃描, 以斷定胎兒的生長及排除那些在 週掃描中無法識別的嚴重畸形 對 NT 介乎第 95 及第 99 百分位數的妊娠更為重要, 因其嚴重畸形的流行率約為 2.5% 而非 NT 低於第 95 百分位數時的 1.6% 此外, 要確定頸項皺褶厚度沒有增加 ; 最後, 應檢查胎兒的心臟結構, 最好能進行胎兒心臟專科超聲, 但其可行性視乎中心是否能提供這項服務 孕 週胎兒核型分析結構掃描 染色體異常嚴重畸形 正常核型無畸形 孕 週結構掃描心臟超聲掃描 孕 20 週結構掃描心臟超聲掃描 嚴重畸形 無畸形 NT 持續增厚 無畸形 NT 消退 嚴重畸形 無畸形 NT 持續增厚 無畸形 TORCH 及 Parvovirus 篩查基因測試 TORCH 及 Parvovirus 篩查基因測試 圖 1:NT 增厚的妊娠之處理 第 99 百分位數以上的胎兒 NT 在約 1% 的妊娠中, 胎兒 NT 會超過 3.5 mm, 這些胎兒有嚴重染色體異常的風險甚高 ;NT 是 4.0 mm 時, 風險約 20%,NT 5.0 mm 時增加至 33% NT 6.0 mm 時 50% 及 NT 6.5 mm 或以上時 65% 因此, 這些妊娠的第一綫處理是進行絨毛取樣和胎兒核型分析 若病者的家族史有與 NT 增厚相關的遺傳綜合症 ( 見表 3), 而該遺傳綜合症又可藉 DNA 分析確診, 進行絨毛取樣亦可助診斷或排除這 66 孕 11 至 週超聲掃描

75 些綜合症 此外, 在 週應進行詳細掃描, 尋找曾有報導與 NT 增厚相關的多種嚴重畸形 ( 見表 3) NT 增厚消退 在染色體正常的胎兒中, 應在 週進行詳細的掃描, 包括胎兒心臟超聲, 以判斷 NT 的變化及排除多種胎兒畸形 若掃描顯示 NT 出現消退且無任何嚴重病變, 可讓孕婦安心, 預後很可能是良好的, 而誕下一無嚴重病變嬰兒的機會超過 95% 另須在 週進行的一次詳細掃描, 以排除嚴重病變及一些與遺傳綜合症 ( 見表 3) 有關而較難發現的畸形 若再無發現, 可輔導父母其胎兒患嚴重病變或神經發展遲緩的機會, 與一般嬰兒並無分別 NT 增厚演變為頸水腫 在 週的掃描中出現原因不明的 NT 增厚, 或在 週出現頸水腫或胎兒水腫症, 顯示有先天性感染或遺傳綜合症的可能 應抽取孕婦血液以測試有否弓蟲 巨細胞病毒及 parvovirus B19 每 4 週進行一次跟進掃描, 以判斷水腫的進展 此外, 可考慮提供 DNA 測試以檢查某些基因疾病, 例如脊髓性肌肉萎縮症, 即使家族史中未見這些疾病 對於在 週中出現原因不明的頸水腫的妊娠, 應輔導父母其胎兒有 10% 機會進展為水腫及臨產死亡, 或有遺傳綜合症的活產 ( 例如努喃綜合症 ), 另 3 5% 機會有神經發展遲緩 在 週的胎兒 NT 增厚, 是染色體異常 多種胎兒畸形及遺傳綜合症的常見表徵 胎兒病變及不良妊娠結局的流行率隨 NT 厚度增加而呈指數上升 然而, 若胎兒 NT 介乎第 95 及第 99 百分位數間, 誕下無嚴重病變的嬰兒的機會超過 90%; 若 NT 介乎 mm 間則約為 70% NT mm 間約 50% NT mm 間為 30% 而 NT 6.5 mm 或以上則為 15% 絕大部分與 NT 增厚相關的胎兒病變, 均能在孕 14 週前進行的一連串檢查中診斷出 3. 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 67

76 參考文獻 Brady AF, Pandya PP, Yuksel B, Greenough A, Patton MA, Nicolaides KH. Outcome of chromosomally normal livebirths with increased fetal nuchal translucency at weeks' gestation. J Med Genet 1998;35: Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides KH. Abnormalities of the heart and great arteries in first trimester chromosomally abnormal fetuses. Am J Med Genet 1997;69: Hyett J, Perdu M, Sharland G, Snijders R, Nicolaides KH. Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at weeks of gestation: population based cohort study. BMJ 1999;318:81 5. Liao AW, Sebire NJ, Geerts L, Cicero S, Nicolaides KH. Megacystis at weeks of gestation: Chromosomal defects and outcome according to bladder length. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;21: Makrydimas G, Sotiriadis A, Ioannidis JP. Screening performance of first-trimester nuchal translucency for major cardiac defects: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2003;189: Matias A, Huggon I, Areias JC, Montenegro N, Nicolaides KH. Cardiac defects in chromosomally normal fetuses with abnormal ductus venosus blood flow at weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14: Michailidis GD, Economides DL. Nuchal translucency measurement and pregnancy outcome in karyotypically normal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17: Nicolaides KH, Warenski JC, Rodeck CH. The relationship of fetal plasma protein concentration and hemoglobin level to the development of hydrops in rhesus isoimmunization. Am J Obstet Gynecol 1985;1:152: Nicolaides KH, Soothill PW, Clewell WH, Rodeck CH, Mibashan R, Campbell S. Fetal haemoglobin measurement in the assessment of red cell isoimmunisation. Lancet 1988;1: Sebire NJ, Snijders RJM, Davenport M, Greenough A, Nicolaides KH. Fetal nuchal translucency thickness at weeks of gestation and congenital diaphragmatic hernia. Obstet Gynecol 1997;90: Sebire NJ, Bianco D, Snijders RJM, Zuckerman M, Nicolaides KH. Increased fetal nuchal translucency thickness at weeks: is screening for maternal-fetal infection necessary? BJOG 1997;104: Snijders RJM, Brizot ML, Faria M, Nicolaides KH. Fetal exomphalos at weeks of gestation. J Ultrasound Med 1995;14: 孕 11 至 週超聲掃描

77 Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at weeks of gestation. Lancet 1998;351: Souka AP, von Kaisenberg CS, Hyett JA, Sonek JD, Nicolaides KH. Increased nuchal translucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol 2004; in press Souka AP, Krampl E, Bakalis S, Heath V, Nicolaides KH. Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:9 17. von Kaisenberg CS, Krenn V, Ludwig M, Nicolaides KH, Brand-Saberi B. Morphological classification of nuchal skin in fetuses with trisomy 21, 18 and 13 at weeks and in a trisomy 16 mouse. Anat Embryol 1998;197: von Kaisenberg CS, Nicolaides KH, Brand-Saberi B. Lymphatic vessel hypoplasia in fetuses with Turner syndrome. Hum Reprod 1999;14: 頸項透明層增厚而核型正常的胎兒 69

78

79 4 多胎妊娠 多胎妊娠的成因有二 : 一是由於超過一個卵子排出並受精而成 ( 多卵性,polyzygotic) 這類多胞胎兒的基因各異 (non-identical), 並且都具有獨立的羊膜 ( 多羊膜型 ) 絨毛膜及胎盤 ( 多絨毛膜型 ) 第二類多胎妊娠是由單一受精卵 ( 單卵性,monozygotic) 形成的胚胎質 (embryonic mass) 分裂為兩個或以上基因相同的胎兒 這類多胞胎兒則可能共用同一個胎盤 ( 單絨毛膜, monochorionic;mc) 同一羊膜囊 ( 單羊膜, monoamniotic; MA) 甚至胎兒器官 ( 聯體 (conjointed) 或暹羅 (Siamese)), 視乎分裂在何時出現而定 以單卵雙胞胎而言, 有三分一胚胎質在受精三天內分裂, 每個胎兒各有獨立的胎盤及羊膜囊 ( 雙絨毛膜雙羊膜型 dichorionic diamniotic ;DCDA)( 圖 1) 若胚胎在受精第 4 天或以後才分裂, 胎兒各自有其羊膜囊但共享一個胎盤 ( 單絨毛膜雙羊膜型 monochorionic diamniotic ;MCDA), 單絨毛膜型胎盤可能帶有互通雙胎的血管 若在第 9 天或以後分裂, 則會造成單絨毛膜單羊膜 (monochorionic monoamniotic ;MCMA) 胎盤 ; 而在第 12 天或以後分裂, 則可能會造成連體雙胞胎 流行率及流行病學 雙胞胎約佔所有妊娠的 1%, 而當中有三分二屬二卵雙生 三分一為單卵雙生 二卵雙胞胎的流行率視乎種族 ( 在非洲某些地區高出五倍, 亞洲某些地區高出一半 ) 孕婦年齡 (35 歲時為 2%) 產次 ( 懷孕 4 次後為 2%) 及受孕方法 ( 誘導排卵為 20%) 而定 4. 多胎妊娠 71

80 單卵雙胞胎的流行率在所有種族中相若, 亦不會隨孕婦年齡或產次而改變, 但經體外受精後則高出兩至三倍 這可能是由於這種技術改變了卵子透明層 (zona pellucida) 的結構, 然而其機制尚未明確 33% 65% 2% 雙絨毛膜 胎盤 單絨毛膜 羊膜囊 單羊膜 胎兒聯體 ---> 受精後 ( 日 ) 圖 1: 在單卵雙胞胎中, 胚胎在受精後 3 天內分裂, 造成雙羊膜及雙絨毛膜妊娠 ; 若分裂在第 4 至第 8 天出現, 則會造成雙羊膜單絨毛膜妊娠 ; 在第 9 至第 11 天分裂, 會造成單羊膜單絨毛膜妊娠 ; 而在第 12 天後分裂則會造成連體雙胞胎 在過去 20 年間, 雙胞胎的出生率不斷上升 這個趨勢在二卵雙胞胎中最為明顯 據估計, 三分一的升幅是由於懷孕年齡漸晚, 但大部分是由於使用人工輔助生殖技術而成的 單 / 多卵性及絨毛膜性的判斷 要驗証是單卵或雙卵雙胞, 唯一方法是 DNA 紋印鑒證, 而這要借助羊膜腔穿刺 絨毛取樣或臍帶穿刺等入侵性檢查 而判斷絨毛膜性, 則可透過超聲檢查胎兒性別 胎盤數目及雙胎間之隔膜而得知 (Monteagudo et al 1994) 72 孕 11 至 週超聲掃描

81 異性別雙胞胎必然是二卵雙生, 因此亦必是雙絨毛膜雙胞胎 ; 然而, 約三分二的雙胞胎的性別相同, 這情况下, 單卵或二卵雙生均有可能 同樣地, 若雙胞胎各有獨立分開的胎盤, 則胎盤必為雙絨毛膜性 然而, 在大部分雙胎中的兩個胎盤融合, 故不能單靠此分辨胎盤的絨毛膜性 在雙絨毛膜雙胎中, 雙胎間之隔膜包含一層絨毛組織, 夾在兩層羊膜之間 ; 而在單絨毛膜雙胎中, 隔膜間並沒有這層絨毛層 判斷絨毛膜性的最佳方法和時間, 是在孕 6 9 週進行超聲檢查 若在雙胎之間觀察有一層厚膜分隔, 該厚膜便為絨毛層, 可確定是雙絨毛膜, 否則便是單絨毛膜 這層厚膈會漸漸變薄, 形成雙胞膜的絨毛成分, 但在膜底部則仍然保持厚度, 成三角形狀或 人 字狀 ( lambda sign ), 這超聲特徵又叫 雙胎峰 (twin peak ) (Bessis et al 1981; Sepulveda et al 1996; 1997; Monteagudo et al 2000) 在 週以超聲檢查雙胞胎間隔膜底部有否出現 人 字狀 ( 圖 2), 亦能可靠地分辨絨毛膜性 但隨孕週增長, 平滑絨毛膜 (chorion laeve) 會消退, 人 字狀便漸漸變得難以辨認, 至 20 週時, 只有 85% 的雙絨毛膜妊娠會出現 人 字狀 圖 2: 孕 12 週的單絨毛膜 ( 左 ) 及雙絨毛膜 ( 右 ) 雙胞胎聲像圖 留意在兩種妊娠中, 均出現單一胎盤, 但在雙絨毛膜妊娠中, 胎盤組織伸延至雙胞胎間隔膜底部, 形成 人 字狀 4. 多胎妊娠 73

82 故此, 在 20 週及其後沒有發現 人 字狀, 並不構成單絨毛膜的證據, 亦不能排除雙絨毛膜或二卵雙生的可能性 相反, 由於沒有單絨毛膜妊娠會在 週掃描後出現 人 字狀, 因此在任何時侯發現這特徵, 均可作為雙絨毛膜的證據 絨毛膜性與妊娠併發症 流產 單胎妊娠中, 若孕 週掃描時確定為活胎, 其後在孕 24 週前流產或胎兒死亡的機會率約只有 1% 在雙絨毛膜雙胎中, 這機會率約為 2%, 而在單絨毛膜雙胎中則約為 10% ( Sebire et al 1997a) 單絨毛膜妊娠有較高的死亡率, 可歸因於早發性嚴重雙胎輸血綜合症 (twin-to-twin transfusion syndrome, TTTS) 所致 要減低雙胞胎兒的流失率, 必須及早識別其絨毛膜性 ( 透過進行 週超聲檢查 ) 對單絨毛膜雙胎進行緊密監察及適當的治療, 包括在出現嚴重 TTTS 時使用內窺鏡雷射結凝相通的胎盤血管 (Ville et al 1995; Senat et al 2004) 圍產死亡率 雙胎的臨產死亡率亦較單胎妊娠高出約 5 倍, 單絨毛膜 (5%) 較雙絨毛膜 (2%) 雙胎尤甚 其主要原因是與早產相關的併發症 (Sebire et al 1997a), 及在單絨毛膜雙胎中可能發生的 TTTS 早期早產 任何妊娠中最重要的併發症是早產, 尤其是在 32 週前的早產 差不多所有在 24 週前出生的嬰兒都會死亡, 而在 32 週後出生的嬰兒差不多全部都能存活 在 24 週至 32 週間出生的, 有很大機會出現新生兒死亡或殘障 在 24 至 32 週間自然生產的機會率, 在單胎妊娠為 1% 在雙絨毛膜雙胎約 5%, 在單絨毛膜雙胎則為 10% (Sebire et al 1997a) 74 孕 11 至 週超聲掃描

83 生長遲緩 (Growth restriction) 嬰兒出生體重低於第 5 百分位數的流行率在單胎妊娠中為 5%, 在雙絨毛膜雙胎中約為 20%, 而在單絨毛膜雙胎中則為 30%(Sebire et al 1997a; 1998a) 此外, 在雙絨毛膜雙胎中, 兩個胎兒雙雙出現生長遲緩的發生率約為 2%, 而在單絨毛膜雙胎中則為 8% 在單胎妊娠中, 決定胎兒生長的兩個主要因素為基因潛能及胎盤功能 在單絨毛膜雙胎兒中, 這兩個因素應為一致的 因此, 若這類雙胎出現生長差異, 很可能反映了胚胎質分裂不均, 或出現雙胎輸血綜合症 相反, 由於約 90% 的雙絨毛膜妊娠為二卵雙胞, 雙胎間的體型差異可能只是由於胎兒基因及胎盤的不同所致 先兆子癇 (Pre-eclampsia) 在雙胎妊娠中, 先兆子癇的流行率約較單胎妊娠高出 4 倍, 但雙單絨毛膜性彼此無顯著分別 (Savvidou et al 2001) 雙胎的其中一個死亡 在單胎妊娠中, 胎兒宮內死亡可能與孕婦彌散性血管內凝血病 (disseminated intravascular coagulopathy) 相關 ; 然而, 若雙胎的其中一個在宮內死亡, 這個併發症較為罕見 可是, 這情况與餘下胎兒的不良臨床結局相關, 風險類型及程度則視乎其絨毛膜性而定 若是雙絨毛膜妊娠, 餘下的胎兒便有風險, 主要是早產所致 而早產的原因可能是由於胎兒吸收了已死胎盤所釋放的細胞激素及前列腺素所致 這些個案的死亡或殘障風險約為 5 10% 在單絨毛膜雙胎中, 餘下胎兒除了有早產的風險外, 更會因曾出現低血壓而導致神經障礙, 及不少於 30% 的死亡風險 急性低血壓的出現, 是由於活胎透過相通血管, 出血至已死胎兒和胎盤中而造成的 (Fusi et al 1991) 若在胎兒死亡後 24 小時內進行宮內輸血, 或可預防餘下的胎兒死亡 4. 多胎妊娠 75

84 畸形 雙胎除了可能合併單胎所有之畸形外, 單卵雙胞還可發生特有之畸形 致於畸形的種類及其嚴重程度方面, 雙胎或有一致性 (concordance) 或非一致性 (disconcordance) 表現 在二卵雙胎中, 每胎的畸形流行率與單胎相同, 但在單卵雙胎中則高出 2 至 3 倍 (Burn et al 1991; Baldwin et al 1994) 雙胎有一致的畸形較不常見, 約有 10% 的雙絨毛膜及 20% 的單絨毛膜妊娠出現這種情况 若雙胎中一個正常一個畸形, 可考慮期待療法或對問題胎兒進行選擇性減胎 (selective fetocide)(sebire et al 1997b) 雙胎輸血綜合症 (Twin-twin transfusion syndrome;ttts) 在單絨毛膜雙胎妊娠中, 胎盤出現血管吻合 (vascular anastomosis), 令兩個胎兒的血流互通 血管吻合可能出現在動脈與動脈間 靜脈與靜脈間, 或動脈與靜脈間 解剖學研究證實, 雖然動靜脈吻合位於胎盤深處, 但血管本身全都位於表面 (Benirschke et al 1973) 在約 30% 的單絨毛膜雙胎中, 胎盤血管動靜脈淨血流不平衡, 使一個胎兒 ( 供血者, donor) 的血流往另一胎 ( 受血者,receipient), 造成雙胎輸血綜合症 ; 當中約有一半情況嚴重 嚴重的 TTTS 會在孕 週顯露 其聲像圖特徵, 包括受血胎出現多尿而使膀胱增大及羊水過多, 而供血胎則無尿, 出現 膀胱消失 及無羊水, 並被羊膜囊膜 困 在胎盤邊緣或子宮壁 ( 圖 3) 圖 3: 在孕 20 週的嚴重 TTTS 受血胎出現多尿致膀胱增大及羊水過多 ( 中及右圖 ), 而供血胎則無尿及無羊水, 被羊膜囊膜 困 在胎盤邊緣或子宮壁 ( 左圖 ) 76 孕 11 至 週超聲掃描

85 雙胎輸血綜合症的早期預測 嚴重 TTTS 的根本血流動力轉變, 可能早至孕 週已出現超聲特徵, 表達為其中一個或兩個胎兒 NT 增厚 在其後出現 TTTS 之單絨毛膜雙胞妊娠中, 週時至少一個胎兒 NT 增厚的流行率約 30%; 與之相比, 在其後未見出現 TTTS 的妊娠中則只有 10% (Sebire et al 2000) 嚴重 TTTS 的另一個早期超聲標記, 可能是受血胎中的靜脈導管出現異常多普勒血流波速 (Matias et al 2000) 雙胎間的頭臀長差異並不能預測其後是否出現 TTTS 圖 4: 在 16 週時, 患早期 TTTS 的單絨毛膜雙胎, 顯示雙胎間隔膜出現皺褶指向受血胎的羊膜囊 ( 右 ), 及供血胎的羊膜囊羊水回音強度增高 ( 左 ) 由 TTTS 引致的羊水量不平衡的一個早期臨床表現, 是雙胎間隔膜出現皺褶 ( 圖 4) 在孕 週, 約 30% 的單絨毛膜雙胎出現隔膜皺褶, 而當中約一半 ( 即總數的 15%) 惡化為嚴重 TTTS 引致的羊水過多 / 無羊水 ; 其餘 15% 則出現中度 TTTS, 在整個妊娠期持續存在頗大的羊水量及胎兒體型差異 (Sebire et al 1998b) 至於沒有出現隔膜皺褶的單絨毛膜雙胎, 因 TTTS 而流產或臨產死亡的風險則沒有上升 4. 多胎妊娠 77

86 雙胎反向動脈灌注序列 (Twin Reversed Arterial Perfusion Sequence, TRAP) TTTS 最極端的臨床表現是心缺雙胞 (acardiac twinning), 出現在 1% 的單卵雙胞中 其根本機制相信是雙胎間出現動脈與動脈吻合, 受血胎的正常血管發育和灌注變得紊亂, 故此這種雙胞胎疾病稱為雙胞胎反向動脈灌注序列 (Van Allen et al 1983) 至少 50% 的供血胎會由於充血性心臟衰竭或嚴重早產 ( 後者因羊水過多引致 ) 而死亡 至於受灌注胎都必會因為相關的多種畸形而死亡 產前治療須透過利用超聲引導透熱法阻斷心缺胎的臍帶血流, 或在心缺胎的腹部進行臍帶血管雷射結凝 ; 治療在懷孕約 16 週進行 產前判斷絨毛膜性的重要性 妊娠臨床結局的主要決定因素是絨毛膜性, 而非同卵 / 異卵性 在單絨毛膜雙胎中, 流產 臨產死亡 早產 胎兒生長遲緩及胎兒畸形的發生率遠高於雙絨毛膜雙胎 若單絨毛膜雙胎的其中一個胎兒死亡, 另一胎兒有很大機會突然死亡或出現嚴重神經受損 多胎妊娠的染色體異常 與單胎妊娠相比, 多胎妊娠染色體異常的產前診斷較為複雜, 原因在於 : 第一 : 各胎兒的染色體可能並不一致, 故需要考慮選擇性減胎的好處和風險 ; 第二 : 入侵性測試技術可能會出現不明確的結果, 及造成較高的流產風險 在雙胞妊娠中, 替兩個胎兒分別進行羊膜腔穿刺, 可以提供每個胎兒可靠的核型分析, 而相關的胎兒流失率約為 2% 與絨毛採樣相關的胎兒流失率約為 1%, 但在約 1% 的個案中, 可能由於重覆在同一胎盤採樣或交叉污染, 而引致造成錯誤診斷 絨毛採樣的主要優點, 是它可以及早得出結果, 以便較安全地進行選擇性減胎 78 孕 11 至 週超聲掃描

87 染色體異常的篩查 孕婦年齡篩查 評估染色體異常的風險時, 在單胎妊娠所採用的孕婦年齡相關之風險值, 同樣適用於雙胎妊娠 由於二卵雙胞胎兒的基因並不相同, 各有其風險值, 故雙胎中至少一個胎兒出現染色體異常的機會是單胎的雙倍 此外, 由於二卵雙胞的發生率隨孕婦年齡上升, 雙胞胎整體的染色體異常比率較單胎妊娠為高 在單卵雙胞中, 雙胎或同是正常, 否則便同是異常, 其風險值與單胎妊娠相等 在白種人口中, 自然二卵雙胞 / 單卵雙胞的比率約為二比一, 因而可預計出, 雙胞胎中至少一個胎兒出現染色體異常的總流行率, 較單胎妊娠高約 1.6 倍 在輔導病人的時候, 按照其絨毛膜性, 可以提供其中一個及 / 或全部胎兒受影響的具體估計數字 對單絨毛膜雙胞的父母, 可表示兩個胎兒均可能同時受到影響, 而這個風險值與單胎妊娠無異 若屬雙絨毛膜妊娠, 則可以二卵雙生為例, 告訴父母其中一個胎兒有染色體異常的風險值是單胎妊娠的兩倍 ( 例 : 按孕婦年齡為 40 歲, 單胎妊娠的 21 三體風險值為 1/100, 在二卵雙胞妊娠中, 其中一個胎兒受影響的風險則為 1/ /100 = 1/50), 而兩個胎兒同時受影響的風險, 則等於單胎妊娠的風險值的二次方 (1/ 100 x 1/100 = 1/10,000) 就現實情况而言, 這是個過度簡化的例子, 因為只有約 90% 的雙絨毛膜妊娠屬二卵雙生 中孕期母體血清生化篩查 在單胎妊娠中, 合併孕婦年齡及中孕期母體血清生化測試進行 21 三體篩查, 在假陽性率為 5% 時能檢出 50 70% 的 21 三體個案 (Cuckle 1998) 在雙胎妊娠中, 母體血清標記的中位數值, 例如 AFP hcg 游離 β-hcg 及抑制素 A, 約為單胎妊娠的兩倍 將這個數值加入計算風險的數學模型中, 估計在雙胞妊娠中進行血清篩查而假陽性率為 5% 時, 能夠識別出約 45% 的受影響胎兒 (Cuckle 1998) 4. 多胎妊娠 79

88 然而, 即使前瞻性研究證明血清測試對雙胞妊娠有效, 下列問題仍有待解決 : 一 : 在可接受的低假陽率下, 其檢出率必須提高, 尤其是在多胎妊娠中, 入侵性測試在技術上較為困難 ; 二 : 出現 篩查陽性 結果時, 血清測試不能顯示哪一個胎兒受影響 ; 及三 : 若染色體異常在胎兒間不一致, 在中孕期進行選擇性減胎的風險較在早孕期高 早孕期胎兒 NT 厚度篩查 在雙絨毛膜雙胞妊娠中,21 三體胎兒 NT 篩查的檢出率 (75 80%) 及假陽性率 ( 每個胎兒 5% 或每一妊娠 10%) 與單胎妊娠相若 (Sebire et al 1996a; 1996b) 每個胎兒的 21 三體病者特異風險, 可按孕婦年齡及其 NT 計算出來 在早孕期進行 NT 篩查及診斷, 可讓受影響之孕婦及早得到確診和決定是否進行選擇性減胎, 降低選擇性減胎手術的危險 同時在進行該手術時, 可以透過 NT 正確識別出有問題的胎兒 在單絨毛膜妊娠中,NT 篩查的假陽性率 ( 每個胎兒 8% 或每一妊娠 14%) 較雙絨毛膜雙胞胎高, 因為 NT 增厚亦是 TTTS 的其中一項早期臨床表現 每個胎兒的 21 三體風險, 可按孕婦年齡及胎兒 NT 計算, 而兩個胎兒風險的平均值則成為該次妊娠的整體風險值 早孕期胎兒 NT 厚度及母體血清生化綜合篩查 與單胎妊娠相比, 正常雙胎妊娠的母體血清游離 β-hcg 及 PAPP-A ( 按孕婦體重調整 ) 中位數約為 2.0 MoM 在患有 21 三體的雙胞胎中, 游離 β-hcg 的中位數明顯較正常雙胞胎為高, 而 PAPP-A 則顯著較低 在假陽性率為 10% 時 ( 對比單胎妊娠中的 5%), 合併胎兒 NT 及母體血清生化篩查能識別 85-90% 的 21 三體妊娠 (Spencer and Nicolaides 2003) 絨毛膜性與早孕期的母體血清游離 β-hcg 或 PAPP-A 並無顯著的關係 有染色體異常的雙胎妊娠的處理 若兩個胎兒均為染色體異常, 父母通常都會選擇終止妊娠 若只有其中一個有染色體異常, 則可考慮進行選擇性減胎或期待療法 80 孕 11 至 週超聲掃描

89 在單絨毛膜雙胞胎中篩查 21 三體 在單卵雙胞胎中, 染色體異常的風險與單胎妊娠相同 在單絨毛膜妊娠中,NT 篩查的假陽性率 ( 每個胎兒 8% 或每一妊娠 14%) 較雙絨毛膜雙胞高, 因為 NT 增厚是 TTTS 的其中一個早期臨床表現 每個胎兒的 21 三體風險, 是基於孕婦年齡 胎兒 NT 及母體血清生化測試計算得出的, 可取兩個胎兒風險值的平均值, 作為該次妊娠的整體風險值 在雙絨毛膜雙胞胎中篩查 21 三體 合併胎兒 NT 及母體血清生化測試, 能在假陽性率為 10% 時 ( 對比單胎妊娠的 5%), 識別約 85 90% 的 21 三體胎 在不一致的染色體異常妊娠中, 主要的處理方案是選擇性減胎或期待療法 在 16 週後進行選擇性減胎, 自然流產的風險是 16 週前的 3 倍 選擇性減胎 (Selective fetocide) 若雙胎的其中一個患有染色體異常或畸形, 主要的處理方案是就有問題的胎兒進行選擇性減胎或期待療法 (expectant management) 在這情況下, 基本上必須考慮選擇性減胎導致正常胎兒流產及死亡的風險, 相比起須照顧殘障子女帶來負擔的可能, 而作出決定 (Sebire et al 1997c) 在雙絨毛膜妊娠中, 選擇性減胎可以透過心內注射氯化鉀進行 ; 在單絨毛膜妊娠中, 則要阻斷臍帶血管血流 這類手術對正常胎兒可造成自然流產或嚴重早產的風險 而這些風險也與何時進行手術時相關, 在 16 週後進行減胎手術的風險, 較 16 週前高出 3 倍, 而減胎手術時的孕週越遲, 分娩時的孕週越早 (Evans et al 1994) 這可能是由於吸收了死胎胎盤組織, 誘發子宮內發炎, 而炎症與已死組織的數量成比例, 因此亦與減胎時的孕週成比例 這個炎症在過 4. 多胎妊娠 81

90 程中會釋放出細胞激素及前列腺素, 誘發子宮活動, 導致流產 / 早產 因此, 若該染色體異常或畸形是致死的, 最好還是避免進行選擇性減胎, 除非該異常本身會危及正常胎兒的生命 若該異常不會致死, 但可能引致嚴重殘障, 父母須衡量殘障子女可能帶來的負擔, 是否足以令他們願意承受失去正常胎兒的風險 例如, 倘若雙胎中一個是 21 三體, 通常的處理方案是選擇性減胎, 因為如果採取期待療法, 大部分患病的嬰兒都能存活 在較致命的異常例如 18 三體中, 約 85% 的受影響胎兒會在子宮內死亡, 而出生的嬰兒通常在首年內死亡 在這情況下, 期待療法較為可取, 因為這可避免與墮胎相關的併發症 另一些見解則認為, 若在第 12 週前墮胎, 死胎胎盤組織數量 ( 及因此引致其後流產或早產的風險 ) 會較 18 三體胎在懷孕較後期自然死亡少 82 孕 11 至 週超聲掃描

91 參考文獻 Baldwin VJ. Anomalous development of twins. In Pathology of Multiple Pregnancy. In Baldwin VJ (Ed). Springer-Verlag, New York, 1994, pp Benirschke K, Kim CK. Multiple pregnancy. N Eng J Med 1973;288: Bessis R, Papiernik E. Echographic imagery of amniotic membranes in twin pregnancies. In: Gedda L, Parisi P, eds. Twin research 3: Twin biology and multiple pregnancy. New York: Alan R. Liss, 1981, pp Burn J. Disturbance of morphological laterality in humans. Ciba Found Symp 1991;162: Cuckle H. Down s syndrome screening in twins. J Med Screen 1998;5:3 4. Evans MI, Goldberg JD, Dommergues M, Wapner RJ, Lynch L, Dock BS, et al. Efficacy of secondtrimester selective termination for fetal abnormalities: international collaborative experience among the world s largest centers. Am J Obstet Gynecol 1994;171:90 4. Fusi L, MacOharland P, Fisk N, Nicolini U, Wigglesworth J. Acute twin-twin transfusion: a possible mechanism for brain damaged survivors after intrauterine death of a monozygotic twin. Obstet Gynecol 1991;78: Matias A, Montenegro N, Areias JC. Anticipating twin-twin transfusion syndrome in monochorionic twin pregnancy. Is there a role for nuchal translucency and ductus venosus blood flow evaluation at weeks? Twin Res 2000;3: Monteagudo A, Timor-Tritsch I, Sharma S. Early and simple determination of chorionic and amniotic type in multifetal gestations in the first 14 weeks by high frequency transvaginal ultrasound. Am J Obstet Gynecol 1994;170: Monteagudo A, Timor-Tritsch IE. Second- and third-trimester ultrasound evaluation of chorionicity and amnionicity in twin pregnancy. A simple algorithm. J Reprod Med 2000;45: Savvidou MD, Karanastasi E, Skentou C, Geerts L, Nicolaides KH. Twin chorionicity and preeclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18: Sebire NJ, Snijders RJM, Hughes K, Sepulveda W, Nicolaides KH. Screening for trisomy 21 in twin pregnancies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at weeks of gestation. BJOG 1996a;103: Sebire NJ, Noble PL, Psarra A, Papapanagiotou G, Nicolaides KH. Fetal karyotyping in twin pregnancies: selection of technique by measurement of fetal nuchal translucency. BJOG 1996b;103: Sebire NJ, Sepulveda W, Hughes KS, Noble P, Nicolaides KH. Management of twin pregnancies discordant for anencephaly. BJOG 1997b;104: 多胎妊娠 83

92 Sebire NJ, Snijders RJM, Hughes K, Sepulveda W, Nicolaides KH. The hidden mortality of monochorionic twin pregnancies. BJOG 1997a;104: Sebire NJ, Snijders RJM, Santiago C, Papapanagiotou G, Nicolaides KH. Management of twin pregnancies with fetal trisomies. BJOG 1997c;104: Sebire NJ, Carvalho M, D Ercole C, Souka A, Nicolaides KH. Intertwin disparity in fetal size in monochorionic and dichorionic twin pregnancies. Obstet Gynecol 1998a;91:82 5. Sebire NJ, Souka A, Carvalho M, Nicolaides KH. Inter-twin membrane folding as an early feature of developing twin-to-twin transfusion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 1998b;11: Sebire NJ, Souka A, Skentou H, Geerts L, Nicolaides KH. Early prediction of severe twin-to-twin transfusion syndrome. Hum Reprod 2000;15: Senat MV, Deprest J, Boulvain M, Paupe A, Winer N, Ville Y. Endoscopic laser surgery versus serial amnioreduction for severe twin-to-twin transfusion syndrome. N Engl J Med 2004;351: Sepulveda W, Sebire NJ, Hughes K, Odibo A, Nicolaides KH. The lambda sign at weeks of gestation as a predictor of chorionicity in twin pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7: Sepulveda W, Sebire NJ, Hughes K, Kalogeropoulos A, Nicolaides KH. Evolution of the lambda or twin/chorionic peak sign in dichorionic twin pregnancies. Obstet Gynecol 1997;89: Spencer K, Nicolaides KH. Screening for trisomy 21 in twins using first trimester ultrasound and maternal serum biochemistry in a one-stop clinic: a review of three years experience. BJOG 2003;110: Van Allen MI, Smith DW & Shepard TH. Twin reversed arterial perfusion (TRAP) sequence: study of 14 twin pregnancies with acardius. Semin Perinatol 1983;7: Ville Y, Hyett J, Hecher K, Nicolaides KH. Preliminary experience with endoscopic laser surgery for severe twin-twin transfusion syndrome. N Engl J Med 1995;332: 孕 11 至 週超聲掃描

93 英漢醫學名詞對照表 acardiac twinning achondrogenesis achondroplasia acrania Afro-caribbeans agenesis of corpus callosum agnathia alpha-fetoprotein ambiguous genitalia amniocentesis amnion rupture sequence anencephaly aneuploidy anthropometric study arthrogryposis asphyxiating thoracic dystrophy asymmetric IUGR autosomal recessive body stalk anomaly bradycardia cardiac echogenic foci case-control study cell-free fetal DNA celomic cavity centromere cerebellar vermis choanal atresia chorion laeve chorionic villus sampling choroid plexus cyst cine cisterna magna cleft lip cleft palate 心缺雙胞軟骨發育不全軟骨發育不良顱蓋缺失非裔加勒比海人胼胝體缺失無頜畸形甲胎蛋白外陰性別不明羊膜腔穿刺羊膜破裂序列無腦兒非整倍體人體分析學關節僵硬症窒息性胸腔失養不均稱型胎兒發育阻滯常染色體隱性遺傳體莖異常心搏過緩 心搏徐緩心室內强回聲點病例對照研究游離胎兒 DNA 體腔着絲點小腦蚓部後鼻孔閉鎖平滑絨毛膜絨毛取樣脈絡膜囊腫影像迴轉功能小腦延髓池唇裂顎裂 英漢醫學名詞對照表 85

94 cleidocranial dysplasia clinodactyly cloacal exstrophy coarctation of aorta collagen color flow mapping combined combined screening confounding factor congenital adrenal hyperplasia congenital erythropoietic porphyria congenital lymphedema congenital nephrotic syndrome congestive heart failure conjointed consistency control group counsel craniosynostosis Crohn's disease crown lump length cut-off cystic adenomatoid malformation cystic hygromas cytogenetic analysis cytokines cytomegalovirus deformity detection rate developmental milestones diaphragmatic hernia diastematomyelia diathermy disseminated intravascular coagulopathy DNA fingerprinting doppler ductus venosum 鎖骨顱骨發育不良小指內彎泄殖腔外翻主動脈縮窄膠原彩色血流圖合併综合篩查干擾因素先天性腎上腺增殖先天性紅血球缺紫質症先天性淋巴水腫先天性腎病綜合症血性心臟衰竭聯體稠度對照組輔導 咨詢顱縫早閉克羅恩氏病頭臀長臨界值囊性腺瘤樣畸形水囊瘤胞遺傳學分析細胞激素巨細胞病毒變形檢出率 發現率發育標誌膈疝脊髓裂透熱法彌散性血管內凝血病 DNA 紋印鑒證多普勒靜脈導管 86 孕 11 至 週超聲掃描

95 duodenal atresia dyserythropoietic anaemia dysfunction dysgenesis echogenic bowel ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft palate syndrome embryonic mass encephalocele esophageal atresia exomphalos expectant management exponential increase extracellular matrix facial cleft failure feeding vessel femur fetal akinesia deformation sequence Fetal Medicine Foundation fibroblast growth factor receptor first trimester fluorescence activated cell sorting fluorescent in situ hybridization foramen ovale four chamber view gain gastroschisis Gaussian distribution gene dosage effect GM1 gangliosidosis growth restriction holoprosencephaly horseshoe kidneys human chorionic gonadotropin, total, freebeta humerus hydranencephaly 十二指腸閉鎖紅細胞生成障礙性貧血失調發育不全腸管强回聲缺指 ( 趾 )- 外胚層發育不良 - 顎裂綜合症胚胎質腦膨出食道閉鎖臍膨出期待療法指數上升細胞外間質顏面裂失能飼養血管股骨胎兒運動機能喪失變型序列胎兒醫學基金會纖維母細胞生長因數受體早期妊娠 早孕期營光活化細胞分類法營光原位雜交法卵圓孔四腔觀補償功能腹裂高斯常態分佈基因數量效應 GM1 神經節糖儲積症生長遲緩全前腦馬蹄腎绒毛膜促性腺激素, 總 游離 beta 肱骨水腦 英漢醫學名詞對照表 87

96 hydronephrosis hypertelorism hypertrophic cardiomyopathy hypochondroplasia hypophosphatasia hypospadias immunohistochemical incidence indication infantile polycystic kidneys inhibin-a iniencephaly integrated screening interrupted aortic arch intrauterine death invasive procedure isoimmunization karyotyping kyphoscoliosis kyphosis lethal likelihood ratio limb reduction defect long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A deficiency macrocephaly magnetic activated cell sorting malformation mandible mandibular process mandibular ramus marfanoid marker maxilla mechamism mediastinum megacystis meta-analysis 腎盂積水眼距過寬肥厚型心肌症軟骨發育不足低磷酸酯酶症尿道下裂免疫組織化學發生率適應症嬰兒型多囊腎抑制素 A 露腦畸形複合篩查大動脈弓阻斷宮內死亡入侵性檢查同族免疫核型分析脊柱前側彎脊柱後凸致死似然比截肢缺陷長鏈 3- 羥酰基輔酶 A 脫氫酶缺乏症巨頭症磁性活化細胞分類法畸形下頜骨下頜喙突下頜支馬方體型標記上頜骨機制縱膈巨大膀胱症薈萃分析 88 孕 11 至 週超聲掃描

97 metaphysis 骨骺端 microcephaly 小頭症 micrognathia 下頜過小 microophthalmia 小眼畸形 molar changes 葡萄胎病變 mucopolysaccharidosis 黏多糖症 multicystic dysplastic kidneys 多囊性發育不良腎 myelomeningococele 脊髓脊膜膨出 myotonic dystrophy 強直型肌肉萎縮症 nasal bone 鼻骨 neonatal myoclonic encephalopathy 初生兒抽搐性腦症 nephrotic syndrome 腎病綜合症 Noonan syndrome 努喃綜合症 nuchal edema 頸水腫 nuchal translucency 頸項透明層 obstructive uropathy 阻塞性尿道病變 one-stop clinic for assessment of risk 一站式風險評估診所 osteogenesis Imperfecta 成骨發育不全 outcome 結局 parental mosaicism 親本嵌合體 parvovirus B19 微小病毒 B19 patient-specific risk 病者特異風險 perinatal mortality 圍產死亡率 peroxisome biogenesis 過氧化物生物合成因素 peroxisome biogenesis factor 過氧化物酶體生物合成因素 phenotype 表型 polydactyly 多指 polyploidy 多倍體 post axial polydactyly 軸後多指症 posterior fossa cyst 後窩腦囊腫 pre-eclampsia 先兆子癇 pregnancy associated plasma protein A 娠性血漿蛋白 -A prevalence 流行率 priori risk 前設風險 probe 探針 探頭 prostaglandins 前列腺素 pulmonary stenosis 肺動脈瓣狹窄 英漢醫學名詞對照表 89

98 pulsatile blood flow pulsatility index pyelectasis radial aplasia random access immunoassay analyzer randomised control trial renal agenesis reticuloendothelial system reversal of end-diastolic flow rhizomelic rocker bottom feet sagittal sandal gap selective fetocide sensitivity sequential screening short-rib polydactyly syndrome Siamese single umbilical artery sirenomelia skeletal dysplasia small bowel obstruction small for gestational age Smith-Lemli-Opitz syndrome soft marker spina bifida spinal muscular atrophy sporadic standard derviation strawberry head syndactyly tachycardia talipes talipes equinovarus termination of pregnancy tetralogy of Fallot tetraphocomelia 脈動性血流搏動指數腎盂擴張橈骨發育不全隨機存取免疫分析測定儀隨機對照研究腎缺如網狀內皮系統舒張末期血流逆向肢根型船底狀腳中矢切面趾間間隔明顯選擇性減胎敏感度序貫篩查短肋骨多指綜合症暹羅單臍動脈併肢畸形骨骼發育不良小腸阻塞小於胎齡兒史 - 李 - 歐綜合症軟指標脊柱裂脊髓性肌肉萎縮症散發性的標準誤差草莓頭併指心搏過速 心跳過速內翻足馬蹄內翻足終止妊娠法洛氏四聯症海豹肢症 90 孕 11 至 週超聲掃描

99 thalassemia thanatophoric dwarfism three-signal nuclei tibia time-resolved-amplified-cryptate-emission toxoplasmosis tracheoesophageal atresia tracheoesophageal fistula translocation of great arteries transverse limb reduction trigonocephaly C triploidy truncus arteriosus Turner syndrome twin peak twin reversed arterial perfusion sequence twin-to-twin transfusion syndrome ultrasonographer ultrasound guided unconjugated estriol vascular anastomosis ventriculomegaly vitamin D resistant rickets warfarin zona pellucida zygosity 地中海貧血致死性侏儒三訊號核髁骨時間分辨擴增穴狀化合物釋放弓蟲氣管食道瘻氣管食管瘻大動脈移位橫向截肢缺陷三角頭畸形 C 三倍體總動脈幹特納氏綜合症雙胎峰雙胎反向動脈灌注序列雙胎輸血綜合症聲像圖師超聲引導游離雌三醇血管吻合腦室擴大抗維他命 D 佝僂病華法林透明層單 / 多卵性 英漢醫學名詞對照表 91