人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 药品研发 Q8(R2) 2009 年 8 月 ICH 进程第四阶段 根据 ICH 进程, 本指导原则由相应的 ICH 专家组制定, 并已提交给管理当局征询意见 在 ICH 进程的第四阶段, 最后的草案被推荐给欧盟 日本和美国的管理机构采纳
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- 管纲 李
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1 人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 药品研发 Q8(R2) 2009 年 8 月 ICH 进程第四阶段 根据 ICH 进程, 本指导原则由相应的 ICH 专家组制定, 并已提交给管理当局征询意见 在 ICH 进程的第四阶段, 最后的草案被推荐给欧盟 日本和美国的管理机构采纳
2 Q8(R2) 指导原则起草过程 原编码历史日期 总指导原则 : 药品研发 Q8 Q8 Q8 的附加文本 Q8 的附加文本 Q8(R1) 本指导原则由指导委员会批准进入第二阶段, 并发布以公开征询意见 本指导原则由指导委员会批准进入第四阶段, 并推荐给 ICH 三方管理机构采纳 总指导原则 : 药品研发的附加文本 本附加文本由指导委员会批准进入第二阶段, 并发布以公开征询意见 本附加文本由指导委员会批准进入第四阶段, 并推荐给 ICH 三方管理机构采纳 在总指导原则中增加附件 在增加附加文本后, 总指导原则 药品研发 目前被重新编号为 Q8 (R1) 2004 年 11 月 18 日 2005 年 11 月 10 日 2007 年 11 月 1 日 2008 年 11 月 13 日 2008 年 11 月 现行第四阶段版本 Q8(R2) 将第 23 页中的示例 2 的附图 2a 和 2b 予以更正 2009 年 8 月
3 药品研发 ICH 三方协调指导原则 目录 第 I 部分 : 药品研发 1. 简介 指导原则的目的 范围 药品研发 原料药 辅料 药物制剂 处方的研发 过量 理化和生物学特性 生产工艺研究 包装容器 微生物学特性 相容性 术语... 6 第 II 部分 : 药品研发的附件 1. 简介 药品研发的要素 目标产品质量概况 关键质量属性 风险评估 : 物料特性及工艺参数与药品 CQA 的有机连接... 9 i
4 2.4 设计空间 变量选择 在申报资料中对设计空间的介绍 单元操作的设计空间 设计空间与规模和设备之间的关系 设计空间与已证明可接受范围 设计空间与失败边缘失败边缘 控制策略 产品生命周期的管理和持续改进 按照通用技术文件 (CTD) 格式应提交的药品研发及相关信息 质量风险管理以及产品和工艺研发 设计空间 控制策略 原料药相关信息 术语 附件 1. 药品研发的不同方法 附件 2. 示例 ii
5 第 I 部分 : 药品研发 ICH 三方协调指导原则在 2005 年 11 月 10 日 ICH 指导委员会会议上进入 ICH 进程第四阶段, 本指导原则已被推荐给 ICH 三方的管理当局采纳 1. 简介 1.1 指导原则的目的本指导原则介绍了在 ICH M4 通用技术文件 (CTD) 中药品研发章节 (3.2.P.2) 中应注册申报的内容 在药品研发章节中, 申请人应该全面介绍在产品和生产过程的研发中运用科学方法和质量风险管理 ( 定义见 ICH Q9) 它首先是用于产品的首次上市申请, 在整个产品生命周期 1 中, 可根据所获得的新知识进行更新 药品研发章节旨在使审评者和检查员对产品和生产工艺有更全面的了解 本指导原则同时指出, 对药学和生产的科学知识的深入了解, 是采用灵活的监管方式的基础, 监管的灵活程度取决于对相关科学知识的掌握程度 1.2 范围本指导原则是指导 CTD(ICH M4) 第三模块中所定义的药物制剂在药品研发章节 (3.2.P.2) 中应申报的内容 本原则不适用于指导药品研发中临床研究阶段的申报内容, 但是其中的一些基本原则在该阶段也是非常值得考虑的 本原则也可能适用于其他类型的产品, 申报者可以咨询相关管理机构来确定是否适用 2. 药品研发药品研发的目的在于设计一个高质量的产品, 以及能持续生产出符合其预期质量水平的产品的生产工艺 从药品研发和生产经验中所获得的信息和知识为建立设计空间 * 质量标准和生产控制提供了科学的依据 药品研发中所获得的信息是质量风险管理的基础 产品的质量 * 无法通过检验赋予, 而是通过设计赋予的, 认识这一点非常重要 在产品研发和生命周期的管理中, 处方和工艺的变化应被视为获取新知识的机会, 从而进一步支持设计空间的建立 同样的, 从失败的实验中获得的知识也是有用的 设计空间由申报者提出, 并送交管理部门审评和批准 在设计空间之内的变动在监管中不被视作变更 1 定义参见术语 1
6 一旦超出了设计空间, 则被视作变更, 通常需要向管理部门递交上市后的变更申请 药品研发章节应阐述所选剂型以及所建议的处方与其预期用途的适应性 章节中每一部分都应能提供充分的信息, 详述药品研发及其生产工艺知识 建议使用总结性的图表以增加清晰度便于审评 至少, 应确定原料药 辅料 包装容器和生产过程中对产品质量起重要作用的方面, 并说明控制策略 对于关键的处方特性和工艺参数, 通常可以通过评价其波动对产品质量的影响程度来确定 此外, 申报者可以选择更多的物料特性 工艺路线及工艺参数进行全面的筛选研究, 以加强对产品性能知识的了解 在药品研发章节中包含的这些信息, 可以促进审评者对物料特性 生产工艺和过程控制有更深入的理解 这种科学知识有助于建立更大的设计空间, 从而为灵活监管提供了可能性, 比如 : 以风险为基础的监管措施 ( 审评和检查 ) 在申报并被批准的设计空间内所进行的生产工艺改进无需再进行注册评审 减少批准后的补充申请 实时质量控制, 从而减少成品的放行检验 为了实现这种灵活性, 申报者应阐明产品在各种物料特性 生产工艺和工艺参数下的性能 这些知识可以通过多种方法获得, 比如正式实验设计 1, 过程分析技术 (PAT)* 和 / 或历史经验 而如果能合理地运用质量风险管理原则, 那么还可以对这些附加的药品研发试验进行优先排序, 以收集相关知识 药品研发的设计和实施应该与其预期目的相一致 申报者应清楚地认识到, 以科学为依据的申报和注册审评, 是取决于所获得知识的深度, 而不是数据的多少 2.1 药物制剂的组分 原料药原料药的某些理化及生物学特性, 如可能影响制剂的性能和可生产性, 或者是原料药的专有属性 ( 如固态特性 ), 都应该在申报资料中明确并进行讨论 需要检查的原料药的理化及生物学特性可以包括 : 溶解度 水分 粒度 结晶性 生物活性及渗透性, 这些特性可能是相互关联的, 需要综合考虑 对药物制剂的研究可能可以评价原料药理化特性对制剂性能的潜在影响, 在 ICH Q6A 质量标准 : 新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准 : 化学物质 中, 介绍了一些药物制剂研究的情形 ( 见第 2 部分的决策树决策树 #3 #4) 这一措施同样适用于 ICH Q6B 质量标准 : 生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准 在一定程度上, 通过评价原料药理化特性对制剂性能的潜在影响, 可 1 定义参见术语 2
7 以用来判断原料药质量标准的要素 (3.2.S.4.5) 申报者应该评价在 3.2.P.1 一节中所列的原料药与辅料之间的相容性 对于复方制剂, 还需评价不 同原料药之间的相容性 辅料申报者应针对各种辅料的作用, 详述其选择过程, 配比以及可能影响的药物制剂性能 ( 如稳定性 生物利用度 ) 或可生产性 处方中应包括药物制剂生产中所用到的所有物质, 不论其是否出现在成品中 ( 如 : 工艺辅助剂 ) 必要时, 应建立辅料之间的相容性 ( 比如双重防腐系统中防腐剂的组合 ) 同时, 应阐述辅料 ( 如抗氧剂 渗透促进剂 崩解剂 控释剂 ) 是否能实现预期的作用, 是否能在预期的有效期内发挥作用 可能的情况下, 可以利用有关辅料性能的资料, 来论证辅料的选择和质量属性, 并支持证明药物制剂质量标准的合理性 (3.2.P.5.6) 有关辅料安全性方面的资料, 可以被交叉引用 (3.2.P.4.6) 2.2 药物制剂 处方的研发应提供一份有关处方研发的综述, 结合预期的用法和给药途径, 确定对制剂质量关键的特性 通过正式实验设计, 可以确定那些对药物制剂质量起到关键作用的, 以及彼此有关联的变量 这份综述应该强调从处方设计的初期概念到最终设计的演变过程, 同时应考虑制剂组成成分的选择 ( 例如 : 原料药, 辅料, 包装容器以及相关的给药装置的特性 ) 生产工艺, 可能的情况下, 还可以包括从类似药物制剂的研发中获得的经验 在申报资料的这一节中, 应详述并论证批处方 (3.2.P.3.2) 中的任何辅料范围, 而论证的依据通常是从研发及生产中获得的经验 在这一节中, 还应该提供临床安全性 有效性研究 生物利用度研究或生物等效性研究批次的综述, 明确拟上市处方与关键临床批次 初始稳定性研究批次之间的任何变更, 同时提供变更理由 申报者应提供与临床研究用处方和 3.2.P.1 所推荐处方相关的体内 ( 如 : 生物等效性 ) 外 ( 如 : 溶出度 ) 比较研究数据, 并对应到具体研究编号 如果已开始建立体内外的相关性, 那么应该在本节中提供这些研究的结果及研究编号 良好的相关性有助于建立合适的溶出度认可标准, 同时在以后的产品或生产工艺变更时, 也可能可以降低进一步生物等效性研究的必要性 最后, 应该注明药物制剂的任何特殊的设计特征 ( 如 : 可能影响药物制剂的片剂刻痕, 满溢装量, 防伪标识 ), 并提供其设计原理 3
8 2.2.2 过量一般不提倡在药品生产中过量使用原料药, 以补偿药品在生产或其有效期内的降解, 或试图延长产品的货架寿命期 任何在药物制剂生产中的过量使用, 不管是否出现在最终的制剂成品中, 都需证明是否考虑了产品的安全性与有效性 该证明包括以下信息 :1) 超过的量 ;2) 过量的理由 ( 即补偿预期的并被证明了的生产中的损失 );3) 超过的量的理由 过量应被包括在批处方 (3.2.P.3.2) 中原料药的量中 理化和生物学特性本节中需确定和讨论与药物制剂的安全性 性能或可生产性相关的理化与生物学特性, 包括原料药和处方特性对生理学的影响, 比如 : 吸入剂的可吸入量试验 同样, 关于药物释放的检测方法 ( 如溶出度测试 崩解度测试或者其他方法 ) 的选择 研发及所选方法的实用性研究, 也可以在本章节中提供 可参照 ICH Q6A 质量标准 : 新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准 : 化学物质 中的决策树 #4( 第 3 部分 ) 和决策树 #7( 第 1 部分 ), 或 ICH Q6B 质量标准 : 生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准 本讨论需引用参考 3.2.P.8.3 中的相关稳定性试验数据 2.3 生产工艺研究在章节 3.2.P.3.3( 即, 拟用于上市生产批次 ) 中应解释生产工艺的选择, 控制和改进过程 为了说明生产工艺的选择和证明组分的合理性, 应考虑关键的处方特征以及已有的 可供选择的生产工艺, 这一点非常重要 同时, 也应讨论预期的生产设备的适合性 工艺研究应为工艺改进 工艺验证 持续的工艺确认 1 ( 必要时 ) 和工艺控制要求提供依据 必要时, 这类研究应说明微生物性质和理化性质 从工艺研究中得到的知识可以用于论证药物制剂质量标准的合理性 (3.2.P.5.6) 在生产工艺研究或优化中, 应确定需监控的所有关键工艺参数 ( 如制粒终点 ), 以确保产品达到预期的质量 对于无菌制剂的研发, 应选择适合药物制剂的灭菌方法和内包装材料, 并说明选择理由 对于 3.2.P.3.3 中所描述的拟上市工艺和临床研究 ( 安全性, 有效性, 生物利用度, 生物等效性 ) 批次或初始稳定性研究批次的生产工艺之间的显著差异, 应予以分析, 总结该差异对产品的性能 可生产性和质量的影响 资料的呈现应有助于比较工艺及相应的批次分析数据 (3.2.P.5.4), 这些资料可以包括 (1) 所生产批次的信息 ( 如批号 ) 和研究用途 ( 如用于生物等效性研究 ),(2) 生产厂, (3) 批量,(4) 主要的设备差异 ( 如不同的设计, 操作原理和大小 ) 为了能给将来的工艺改进提供空间, 在论述生产工艺研究时, 可以介绍关键属性或工艺终点的监 1 定义参见术语 4
9 控测量系统 在生产工艺研究过程中所收集到的工艺监控数据, 可以为深入了解工艺提供有效的信息 同时, 应介绍工艺的控制策略, 该策略应具有一定的工艺调节能力以确保所有关键属性受控 为了阐明工艺是否能可靠的生产出符合预期质量要求的产品, 可以提供一份对工艺能力的评估 ( 如, 不同的操作条件 不同的规模或不同的设备条件下的生产工艺的表现 ) 了解工艺的稳健性*, 尤其是结合使用风险管理的工具 ( 见 ICH Q9 质量风险管理 ) 时, 将有助于风险评估和风险降低 ( 见 ICH Q9 质量风险管理术语 ), 并支持将来的生产和工艺改进 2.4 容器密闭系统申报者应在 3.2.P.7 中阐述上市制剂容器密闭系统的选择及其理由, 应关注药物制剂的预期用途和容器密闭系统对贮存及运输的适用性, 必要时, 应同时考虑大包装药品的贮存和运输容器 应证明直接接触药品的包装材料选择的合理性, 包括容器密闭系统的完整性试验, 以及容器或标签与药品之间可能的相互作用 选择直接接触药品的包装材料时应考虑 : 如 : 材料的选择 防湿及避光性 材料结构与剂型的相容性 ( 包括容器的吸附及渗漏 ) 和材料结构的安全性 必要时, 也应包括对外包装材料的说明 如果使用定量给药装置 ( 如滴管 笔式注射器 干粉吸入器 ), 必须在尽可能模拟药品使用方法的测试条件下, 证明其给药剂量的可重复性和准确性 2.5 微生物学特性必要时, 药品的微生物学特性应在本章节 (3.2.P.2.5) 中予以论述, 内容可包括 : 是否对非无菌药物制剂进行微生物检查及其理由 ( 即 : ICH Q6A 质量标准 : 新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准 : 化学物质 中的决策树 #8 和 ICH Q6B 质量标准 : 生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准 ); 含抗微生物防腐剂的药品防腐体系的选择及其有效性 ; 或有内在抗微生物作用的药品的抗微生物有效性 ; 无菌药品容器密闭系统的完整性, 因为其涉及防止微生物的污染 虽然防腐剂含量的化学测试通常包含在药品质量标准中, 但应在研发过程中证明其抗微生物防腐的有效性 通过抗微生物防腐有效性实验, 应证明抗微生物防腐剂在规定的最低浓度时, 控制微生物的有效性 防腐剂的使用浓度应考虑有效性和安全性两个方面, 也就是说, 应使用可以保证产品在预期的有效期内保持所需有效性水平的最低浓度的防腐剂 在研发阶段, 应尽可能模拟病人的使用情况, 进行相关的微生物挑战试验, 并在此章节中提供相应的研究报告 2.6 相容性 5
10 应阐明药物制剂与稀释剂的相容性 ( 如 : 沉淀 稳定性 ), 从而为产品标识提供有效的信息 这部分内容应该包括溶液在推荐的贮存温度和可能的最大浓度下的使用期限 同时, 如果在用药前须先混合或稀释时 ( 如将药品加入至大容量输液中 ), 也应注明 3. 术语持续工艺确认 (Continuous Process Verification): 工艺验证的另一种方法, 持续监控和评价生产工艺性能 设计空间 (Design Space): 设计空间是已被证明能保证产品质量的输入变量 ( 如物料属性 ) 和工艺参数的多维组合和交互作用的范围 在设计空间内的变动, 在监管上不被视为变更 而一旦超出设计空间, 则应视为变更, 并应启动上市后的变更申请 设计空间由申报者提出, 送交管理当局审评并批准 正式实验设计 (Formal Experimental Design): 一种确定工艺的影响因素与工艺输出之间相互关系的 系统的 有序的方法, 也称为 实验设计 生命周期 (Lifecycle): 一个产品从开始研发到上市, 直至产品终止上市的整个过程 过程分析技术 (Process Analytical Technology, PAT): 通过实时测定 ( 如在工艺过程中测定 ) 原料 中间体和过程中的关键质量和性能属性, 建立一个设计 分析及生产控制体系, 以确保最终产品质量 工艺稳健性 (Process Robustness): 工艺承受物料的波动及工艺与设备改变, 而不造成负面质量影响的能力 质量 (Quality): 指原料药或制剂对预期用途的适用性, 包括鉴别 规格和纯度等属性 ( ICH Q6A 质量标准 : 新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准 : 化学物质 ) 6
11 第 II 部分 : 药品研发 附加文本 ICH 三方协调指导原则在 2008 年 11 月 13 日 ICH 指导委员会会议上进入 ICH 进程第四阶段, 本指导原则已被推荐给 ICH 三方的管理当局采纳 1. 简介 本指导原则是 ICH Q8 药品研发的附加文本, 对核心部分的重要概念作了进一步的阐述 此外, 本附加文本还介绍了质量源于设计 1 (QbD) 的基本原则 本文本并非建立新的标准或引入新的管理要 求 ; 而是就如何应用 Q8 总指导原则中所述的概念和工具 ( 如, 设计空间 1 ), 指导各类制剂的申报 如果制药厂商能够结合适当的药品质量体系, 采用质量源于设计和质量风险管理 (ICH Q9: 质量风险 管理 ), 就会有助于推进以科学和风险为基础的管理模式 ( 见 ICH Q10, 药品质量体系 ) 药品研发的策略 在任何情况下, 药品设计都应该符合患者的需求, 达到预期的产品性能 药品研发的策略因公司 而异, 也因产品而异, 药品研发的步骤和范围也各不相同, 这些信息均应在申报资料中予以介绍 申 报者可以根据历史经验, 也可以采用更具系统性的方法 ( 或者二者结合 ) 进行药品研发, 这些方法的 对比说明见附件 1 系统性的研发方法 ( 即 : 质量源于设计 ) 可以包括如下内容 : 在整个产品生命周 期 1 中, 整合已有知识以及实验设计研究的结果 ; 运用质量风险管理以及知识管理 ( 见 ICH Q10) 这 种系统的方法有助于达到药品的预期质量, 并能够使监管者更好地了解公司的策略 而对药品及其工 艺的认知, 可以通过药品生命周期中获得的新知识不断更新 对药品及其生产工艺的深入了解, 可以使监管方法更加灵活, 这种灵活度取决于注册申请中所提 供的相关科学知识的深度与广度 科学的 以风险为基础的申报和注册审评的依据, 是所获得并递交 至管理部门的知识, 而不是数据的多少 但是, 每一个申报都应该提供适当的数据, 以证明这些知识 具备充分的科学依据 药品研发应至少包括下列要素 : 确定目标药品质量概况 1 (QTPP), 因为这关系到药品的质量 安全性和有效性, 需考虑到 诸如给药途径, 剂型, 生物利用度, 规格和稳定性等内容 ; 明确药物制剂的关键质量属性 1 (CQA), 以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研 究和控制 ; 1 见术语 7
12 确定原料药 辅料等的关键质量属性, 并选择要达到药品预期质量 选择合适的生产工艺 ; 确定控制策略 1 对于更深入的质量源于设计的研发方法, 还应包括如下要素 : 对配方和生产工艺的系统评价, 理解和改进过程, 包括 : 1 所用的辅料类型和用量 ; 根据已有的知识, 实验和风险评估, 确定能影响药品关键质量属性 (CQA) 的物料特性 和工艺参数! 确定物料特性和工艺参数与药品关键质量属性 (CQA) 之间的相互关系 将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中, 建立适当的控制策略, 该策略可以是一 个建议设计空间的建议和 / 或一个实时放行检验 1 的方案 这样, 这个更系统化的研发策略可以促进药品在整个生命周期内的持续改进和创新 ( 见 ICH Q10) 2. 药品研发的要素 本章节阐述了系统地 深入地了解所研发药品及其工艺的可能的方法, 所举例子仅为了解释说明, 并非提出新的监管要求 2.1 目标产品质量概况目标产品质量概况是产品研发的设计基础 确定目标产品质量概况应考虑的因素包括 : 预期的临床用途, 给药途径, 剂型, 给药系统 ; 剂量规格 ; 容器密闭系统 ; 适合于所研发药品剂型的治疗活性成分的释放或传输, 以及影响药代动力学特性 ( 如 : 溶出度, 气动性能 ) 的属性 适合于拟定上市产品的药品质量标准 ( 如 : 无菌性, 纯度, 稳定性和药物释放 ) 2.2 关键质量属性关键质量属性 (CQA) 是应该在适当的限度 范围或分布之内的物理 化学 生物或微生物性质或特征, 用以确保所需的产品质量 一般来说,CQA 与原料药 辅料 中间体 ( 过程中物质 ) 和药品相关 固体口服剂型的 CQA 主要指那些影响产品纯度 规格 药物释放和稳定性的方面 其它给药系 1 见术语 8
13 统的 CQA 还包括更多的产品特定属性, 例如吸入剂的气动特性, 注射剂的无菌性和透皮贴剂的粘附力 对于原料药 原材料和中间体来说,CQA 还包括那些会影响药物制剂 CQA 的属性 ( 如, 粒径分布, 堆密度 ) 从目标产品质量概况和 / 或已有的知识中, 可以初步获得所研发药品的 CQA, 从而指导产品和工艺研发 在选择处方和生产工艺时, 随着对产品知识和工艺的不断了解, 可以调整这些初步确立的 CQA 在后续的评价过程中, 可运用质量风险管理, 再对 CQA 进行优先排序 通过反复的质量风险管理过程, 以及评价参数变化对药品质量影响程度的实验, 可以最终确定相关的 CQA 2.3 风险评估 : 联接物料特性及工艺参数与药品 CQA 风险评估是质量风险管理 ( 见 ICH Q9) 中一个重要的 以科学为依据的过程, 有助于确定哪些物料特性和工艺参数对产品的 CQA 有影响 通常, 风险评估在药品研发的早期进行, 而随着所获得的信息和知识的增加, 该评估还需反复进行 根据以前的知识和初始实验数据, 可利用风险评估工具确定可能会影响产品质量的参数 ( 如, 工艺, 设备和物料 ), 并对其进行排序 具体实例参见附件 2 最初确立的参数可能是很广泛的, 但通过进一步的研究 ( 如通过实验设计组合, 机理模型 ), 可以对这些参数加以调整和优化, 明确各个变量的重要性及其潜在的相互作用 一旦确定了重要参数, 可以对其作进一步研究 ( 如通过实验设计组合 数学模型或相关的机理研究 ), 从而对工艺有更深的了解 2.4 设计空间 工艺输入 ( 物料属性和工艺参数 ) 和关键质量属性间的联系可在设计空间中进行描述 ( 见附件 2 中的范例 ) 变量选择通过第 2.3 章节中所述的风险评估和研发实验, 不仅可以了解工艺参数和物料属性与产品 COA 之间的关系及对其产生的影响, 还有助于确定各个变量及其范围, 以确保获得稳定的质量 因此这些工艺参数和物料属性可被选入设计空间 在申报资料中, 应该详细介绍设计空间所考虑到的工艺参数和物料属性, 被纳入设计空间的工艺参数和物料属性, 以及它们对产品质量的影响, 同时应提供被纳入设计空间的理由 有些情况下, 可能还有必要提供被排除的理由 申报资料中应介绍在研究中所得到的知识, 需特别注明在研发过程中从未改变的工艺参数和物料属性 9
14 2.4.2 在申报资料中对设计空间的介绍设计空间可以是一组物料属性和工艺参数的范围, 也可以通过更为复杂的数学关系式来表达, 有可能是与时间有关的函数 ( 如, 冻干过程中的温度和压力变化 ), 也可能是一个变量组合, 如多元模型中的变量组合 如果设计空间想要覆盖多个批量规模, 也可包含规模因素 分析历史数据能够为建立设计空间提供依据 无论设计空间是怎样建立的, 其目标是只要在设计空间内操作, 都能使产品达到预定的质量要求 附件 2 中提供了设计空间的不同表示方法 单元操作设计空间申报者可以为一个或多个单元操作建立各自的设计空间, 也可以建立一个单一的设计空间, 覆盖多个操作 通常, 为每个单元操作建立独立的设计空间比较简单, 而覆盖整个工艺的设计空间则具备更大的操作灵活性 比如, 如果药品在冻干之前会在溶液中降解, 则设计空间对降解程度的控制 ( 如, 浓度, 时间和温度 ) 可以通过每个单元操作来表达, 也可以通过所有单元操作的总和来表示 设计空间与规模和设备之间的关系在描述设计空间时, 申报者应考虑到所需要的生产操作的灵活性 设计空间可以在任何规模下研发, 但申报者应该论证小规模或中试规模条件下研发的设计空间与提交的生产规模工艺间的相关性, 并讨论在扩大规模过程中的潜在风险 如果申报者希望设计空间适用于多个批量规模, 那么应该用与生产规模无关的相关参数来表达设计空间 比如, 如果产品被确认在混合过程中对切割敏感, 则设计空间应包括切割速率, 而不是搅拌速率 设计空间也可以包括规模缩放的无量纲参数和 / 或模型 设计空间与证明了的可接受范围的比较 证明了的可接受范围 1 的组合并不构成设计空间 然而, 基于单变量实验的可接受范围可以提供 工艺方面的有用的知识 设计空间与失败边缘 确定工艺参数或物料属性的失败边缘 ( 超出该空间则不能满足相关的质量属性 ) 是有意义的 但 是, 确定失败边缘或阐述失败模式并不是建立设计空间的必需组成部分 1 见术语 10
15 2.5 控制策略 制订控制策略的目的是确保能持续地生产出符合质量要求的产品 在申报资料中 P.2 部分控制策 略的要素中应介绍并论证过程控制, 以及物料 ( 原料药和辅料 ) 中间体 ( 过程中物质 ) 容器密闭系 统和药物制剂的控制对成品质量的作用 这些控制应以对产品 处方和工艺的理解为基础, 并且应至 少包括对关键工艺参数 1 和物料属性的控制 全面的药品研发策略有助于对生产工艺和产品的理解, 并且可以确定波动的来源 应该确定和了 解会影响产品质量的变异来源, 并且随后加以控制 了解变异来源及其对下游的工艺 操作 中间体 和药物制剂质量的影响, 有助于将控制移到上游并减少成品检验的需求 将对产品和工艺的了解与质 量风险管理 ( 见 ICH Q9) 相结合更有利于工艺控制, 使波动 ( 如原材料的波动 ) 以适当的方式得到 调节, 从而得到持续稳定的产品质量 对生产工艺的了解可能提供更多可选择的生产模式 比如, 对可能无需过于严格限制物料的变化, 可只需设计一个有适当的过程控制的工艺步骤 ( 对物料有响应的步骤 ), 就能确保持续稳定的产品质 量 对产品性能的深入了解可以判断不同生产模式下的产品是否符合其质量属性 这种判断方法的使 用可支持实时放行检验 例如, 对于含高溶解性原料药成分的快速崩解固体剂型, 可以用崩解度检验 替代溶出度检验 与依据药典含量均匀度标准的进行成品检测的传统方式相比, 在生产过程中进行的 单位剂量均匀度检测 ( 如, 使用重量变化和近红外检测 ) 可以实现实时放行, 提供更高的质量保证水 平 实时放行检测可代替成品的检测, 但不能代替 GMP 要求的对放行批次的审核和质量控制步骤 控制策略可以包括, 但不限于以下内容 : 物料属性 ( 如原料药 辅料 直接接触药品的包装材料 ) 的控制, 以其对工艺性能或产品质 量的影响为基础 ; 产品质量标准 ; 对下游操作或成品质量有影响的单元操作 ( 如干燥对降解的影响 粒径分布对溶解性的影 响 ) 的控制 ; 替代成品检验的过程控制或实时放行检验 ( 如生产过程中对 CQA 的测量和控制 ); 确认多变量预测模型的监控程序 ( 如定期的全面产品检测 ) 控制策略中可包括不同的要素 例如, 控制策略的一个要素可以依赖于成品检验, 另一个要素可 以依赖于实时放行检验 在申报资料中应描述使用这些不同方法的理由 采用本指导原则中的这些原则, 可以支持论证 Q6A 和 Q6B 中所述的设定质量属性和认可标准的 各种方法 11
16 2.6 产品生命周期的管理和持续改进在产品的整个生命周期中, 制药厂商都有机会去评估创新方法以改进产品质量 ( 见 ICH Q10) 可以对工艺性能进行监控, 以确保其能够得到设计空间所预期的产品质量属性 随着在常规生产中不断获得经验, 这种监控可以包括对生产工艺的趋势进行分析 对于运用数学模型的设计空间, 进行定期维护有助于确保该模型的性能 如果设计空间不变, 模型维护就是制药厂商可以根据在其内部质量体系范围内进行管理的一个范例 在获得新的工艺知识后, 设计空间可以被扩展 缩小或再定义 设计空间改变的申报需根据各地区的要求 3. 在通用技术文件 (CTD) 中提交的药品研发及相关信息药品研发信息应在 CTD 的 P.2 章节中提交, 而从药品研发过程得到的其它信息, 则可以根据 CTD 的格式, 以各种不同的方式提供 ( 参见以下具体建议 ) 但是, 申报者应清楚的标明各种信息在申报资料中所处的章节 除了在申报资料中已递交的内容外, 本指导原则的部分内容 ( 如产品生命周期管理, 持续改进 ) 涉及申报者的药品质量体系 ( 见 ICH Q10) 3.1 质量风险管理以及产品和工艺研发质量风险管理可以被运用于产品和工艺研发以及生产实施的不同阶段 在 P.2 的相关章节中, 可以介绍用于指导和论证研发决策的评估 比如, 在章节 P.2.1,P2.2 和 P.2.3 中可以描述物料属性和工艺参数对产品 CQA 的风险分析和相互关系, 在章节 P.2.3 中可以描述生产工艺设计对产品质量的风险分析 3.2 设计空间作为拟定生产工艺的一个要素, 设计空间可在申报资料中有关生产工艺和过程控制的章节 (P.3.3) 予以介绍 如果需要, 可在关键步骤和中间体控制的章节 (P.3.4) 中提供更多的信息 有关产品和生产工艺研发的章节 (P.2.1,P.2.2 和 P.2.3) 最适于总结和描述所有关于产品和工艺研发的研究, 作为设计空间的依据 在药物制剂质量标准的论证章节 (P.5.6) 中, 可以讨论设计空间与总体控制策略的关系 3.3 控制策略在药物制剂质量标准的论证章节 (P.5.6) 中, 可以对药物制剂的总体控制策略进行概述, 但是, 仍然需要在 CTD 的相应章节 ( 如原料药章节 (S) 辅料控制(P.4) 生产工艺和过程控制(P.3.3) 12
17 关键步骤和中间体的控制 (P.3.4)) 中, 提供关于物料控制和工艺控制的详细资料 3.4 原料药相关信息 如果原料药的 CQA 可能会影响药物制剂的 CQA 或生产工艺, 可以在申报资料的药品研发章节 ( 如 P.2.1) 中对原料药的 CQA 进行讨论 4. 术语控制策略 (Control Strategy): 根据当前对产品和工艺的了解, 为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制 这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性 设施和设备运行条件 过程控制 成品质量标准以及相关的监测和控制方法与频率 (ICH Q10) 关键工艺参数 (Critical Process Parameter,CPP): 指其波动会影响到产品关键质量属性而应该被监测或控制的工艺参数,, 以确保能生产出预期质量的产品 关键质量属性 (Critical Quality Attribute,CQA): 指产品的物理 化学 生物或微生物性质或特征, 应在适当的限度 范围或分布之内, 以确保预期的产品质量 设计空间 (Design Space): 设计空间是已被证明能保证产品质量的输入变量 ( 如物料属性 ) 和工艺参数的多维组合和交互作用的范围 在设计空间内的变动, 在监管上不被视为变更 而一旦超出设计空间, 则应视为变更, 并应启动上市后的变更申请 设计空间由申报者提出, 送交管理当局审评并批准 (ICH Q8) 生命周期 (Lifecycle): 一个产品从开始研发到上市, 直至产品终止的所有阶段 (ICH Q8) 已证明了的可接受范围 (Proven Acceptable Range): 一个确定的工艺参数范围, 在保持其它参数不变的前提下, 在该参数范围内的任何运行均可生产出符合相关质量标准的产品 质量 (Quality): 指原料药或制剂对预期用途的适用性, 包括鉴别 规格和纯度等属性 (ICH Q6A) 质量源于设计 (Quality by Design,QbD): 是一套系统的 基于充分的科学知识和质量风险管理的研发方法, 从预先确定的目标出发, 强调对产品和工艺的理解以及工艺控制 目标产品质量概况 (Quality Target Product Profile,QTPP): 指理论上可以达到的 并将药品的安全性和有效性考虑在内的关于药品质量特性的前瞻性概述 实时放行检验 (Real Time Release Testing): 指根据工艺数据评价并确保中间产品和 / 或成品质量的 13
18 能力, 通常包括已测得物料属性和工艺控制的有效结合 附件 1. 药品研发的不同方法下表从药品研发和生命周期管理的不同方面, 将最少的研发方案与深入的质量源于设计的研发方案进行了对比 在此列出的这些比较, 只是为了帮助了解药品研发方案的范围, 并非涵盖了所有方面 此表所列方法也并非是制药厂商可以选择的唯一方法 对于深入研发的方案, 确立设计空间或采用实时放行检验也并非必需的 目前, 制药行业的应用情况各不相同, 通常介于这两种方案之间 方面最少的研发方案深入的质量源于设计的研发方案 总体药品研发生产工艺工艺控制产品质量标准 主要根据经验制定 研究通常一次只针对一个变量 固定的 验证主要以最初全规模批次为基础 注重优化和重现性 进行过程中检验主要是为了决定工艺是否继续 离线分析 作为主要的控制方式 以注册时的批次数据为依据 对物料属性和工艺参数与药品 CQA 间关系的系统化 相关机理的理解 通过多元实验来理解产品和工艺 建立设计空间 利用 PAT 工具 在设计空间内可调节 在生命周期内进行验证, 更理想的是采用持续性的工艺确认 注重控制策略和稳健性 采用统计学过程控制方法 采用 PAT 工具, 并结合适当的前馈控制和反馈控制 工艺操作支持批准后的持续改进 作为总体质量控制策略的一部分 以所需的产品性能及相关支持数据为依据 控制策略 主要通过中间体 ( 过程中物质 ) 和成品检验控制药品质量 在充分了解产品和工艺的基础上, 通过风 险控制策略来确保药品的质量 生命周期管理 被动的 ( 即 : 解决问题, 采取 纠正措施 ) 质量控制向上游移动, 有进行实时放行检验或减少成品检验的可能性 预防措施 鼓励持续改进 14
19 附件 2. 示例 A. 使用风险评估工具例如, 一个多功能团队的专家可以在一起, 用 Ishikawa( 鱼骨 ) 图来确定对所需质量属性可能有影响的变量 然后, 该团队可根据这些变量的可能性 严重性和可检测性, 采用失效模式效应分析法 (FMEA) 或类似工具 ( 以已有的知识和初期实验数据为依据 ) 对变量进行排序 最后, 可采用实验设计或者其它实验性方法评价主要变量的影响, 以加深对工艺的理解, 并且研发出适当的控制策略 Ishikawa 简图 干燥 分析 温度 / 相对湿度主压缩粘合剂生产日期操作者进料器速度温度 P.S. 工艺条件培训冲压速度喷雾速率 LOD 稀释剂穿孔深度喷雾方式 车间因素 工具 进料框 压片 温度 相对湿度 气流 震动周期 预压缩水原料药 终点 功率时间 制粒刀转速 刮下 混合速度 制粒 P.S. 其它 润滑剂 崩解剂 粘合剂 P.S. LOD 原材料 取样 方法 片剂 15
20 B. 相互作用描述下图描述了三个工艺参数对降解产物 Y 水平的影响之间是否存在相互作用 通过一系列二维图, 显示了颗粒 ( 药品中间体 ) 干燥步骤的三个工艺参数 ( 初始含水率 温度和平均粒径 ) 对降解产物 Y 的影响之间的相互作用 图中直线或曲线的相对斜率表明是否存在相互作用 在这个例子中, 初始含水率和温度有相互作用 ; 但初始含水率和平均粒径之间无相互作用, 温度和平均粒径之间也无相互作用 初始含水率 (IMC) 温度 平均粒径 (d 50 ) 初始含水率 (%) 温度 ( ) 平均粒径 (x 100 μm) 16
21 C. 设计空间的呈现 例 1: 用表面图 ( 图 1a) 和指纹图 ( 图 1b) 来呈现溶出度的响应图 参数 1 和 2 是制粒操作过程中影响 片剂溶出度的因素 ( 例如辅料属性 含水量和粒径 ) 图 1a: 溶出度作为制粒操作中两个参数的 图 1b:1a 例中溶出度的指纹图 函数的响应表面图 溶出度需高于 80% 图 1c: 制粒参数的设计空间, 根据达到满意溶出 度 ( 即 >80%) 的参数范围的非线性组合定义 图 1d: 制粒参数的设计空间, 根据达到满意溶出 度 ( 即 >80%) 的参数范围的线性组合定义 这里列举了设计空间的两个例子 在图 1c 中, 设计空间是根据能够达到溶出度关键质量属性的参数范围的非线性组合确定的 在该例中, 以满意的响应限度 ( 即 80% 溶出度 ) 时的响应面方程式表示设计空间 一个参数的可接受范围依赖于另一个参数的可接受范围值 例如 : - 如果参数 1 的值为 46, 则参数 2 的范围为 0 至 如果参数 2 的值为 0.8, 则参数 1 的范围为 43 至 54 17
22 图 1c 中的方法允许达到需求溶出度的最大操作范围 在图 1d 中, 设计空间根据参数的线性组合, 被定义为较小的范围 - 参数 1 的范围为 44 至 53 - 参数 2 的范围为 0 至 1.1 虽然图 1d 中的方法更为受限, 但由于操作简单而更受到申报者青睐 上述案例讨论仅涉及两个参数, 因此比较容易用图解说明 当涉及多个参数时, 也可以参照上述例子, 在第三个参数 第四个参数, 或者更多参数的一定范围内, 通过两个参数的不同水平 ( 即, 高 中和低 ) 来表达设计空间, 另外, 设计空间也可以通过数学公式来呈现, 通过方程式表达参数之间的关系 18
23 例 2: 根据多个关键质量属性 (CQA) 可操作范围的共同区域确定的设计空间 从图 2a 和 2b 可看出两个 CQA( 即片剂脆碎度和溶出度 ) 与制粒操作两个工艺参数的相关性 参数 1 和 2 是制粒操作过程中影响片剂溶出度的因素 ( 例如辅料属性 含水量和粒径 ) 图 2c 所示为这两个区域的重叠, 表达了所建议的最大设计空间 申报者可以将整个区域定义为设计空间, 也可以只选择其中的一部分 图 2a: 脆碎度作为参数 1 和 2 函数的指纹图 图 2b: 溶出度作为参数 1 和 2 函数的指纹图 图 2c: 建议的设计空间, 包含脆碎度和 / 或溶出度范围的重叠 19
24 含水率 例 3: 干燥步骤的设计空间取决于温度和 / 或压力随时间变化的路径 含水率终点为 1~2% 在高于设 计空间上限时运行会导致过多杂质形成, 而在低于设计空间下限时运行会导致过多颗粒损耗 设计空间上限 过多杂质形成 终点标准 过多颗粒损耗 设计空间下限 时间 ( 小时 ) 20
图 对片剂累积释放度的影响
岳红坤 常明 游雅 邱树虹 王婧 乔宇 石家庄学院化工学院 河北石家庄 为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性 根据辅料性质及制剂质量要求 通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数 确定了最优 处方 采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片 在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度 并用 紫外可见分光光度法检测其释药量 优选的处方为每片含 碳酸氢钠 羧甲基淀粉钠 聚乙二醇
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化学药物综述资料的撰写格式和内容的 技术指导原则 药学研究资料综述 目 录 一 概述 1 二 原料药药学研究资料综述的格式和内容 1 ( 一 ) 制备工艺研究 1 ( 二 ) 结构确证研究 2 ( 三 ) 质量研究和质量标准的制订 2 ( 四 ) 稳定性研究 3 ( 五 ) 直接接触药品的包装材料或容器 3 ( 六 ) 综合分析与评价 3 ( 七 ) 参考资料 3 三 制剂药学研究资料综述的格式和内容
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 列入我国 的植物多酚黄酮抗氧剂 防治高血脂和心血管疾病
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康 尤新 中国食品添加剂和配料生产应用工业协会 北京 主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性 其内容包括 茶多酚 甘草黄酮 竹叶黄酮 大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分 如葡萄提取物 杨梅提取物 橄榄提取 物 乌饭树果提取物等 介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位 多酚 黄酮 健康 食 品 与
三 消除阶段的监测 2
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材料导报 研究篇 年 月 下 第 卷第 期 种球的制备 单步溶胀法制备分子印迹聚合物微球 洗脱处理 种子溶胀聚合机理 种球用量的影响
水相中 组氨酸单分散分子印迹聚合物微球的合成 表征及其识别性能研究 李思平等 李思平 徐伟箭 较佳工艺条件下 在水性体系中选用无皂乳液聚合法制得的单分散微米级聚苯乙烯微球为种球 分别以组氨酸 甲基丙烯酸 或丙烯酸胺 乙二醇二甲基丙烯酸酯 为模板分子 功能单体和交联剂 合成了 组氨酸分子印迹聚合物微球 研究了形貌 粒径及其分布以及模板分子与功能单体之间的相互作用 分别以 激光粒度分析仪紫外分光光度法和红外光谱表征功能单体与交联剂之间的共聚情况
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Ö Ö Ö Ñ Ö Ö Ö Ö Ö Ö Ñ Ö Ö Ù Ñ Ö Ö Ñ Ö Ö Ö Ö Ö Ö 中国药典 年版药用辅料标准起草工作交流会 月 日于西宁召开 国家药典委员会于 年 月 日组织承担药用辅料标准起草任务的 个药品检验所在青海省西宁市召开辅料 标准起草工作交流会 国家局药品注册司派员参加了会议 青海省食品药品监督管理局魏富财副局长到会致欢迎词 中国药 品生物制品检定所和上海市食品药品检验所就药用辅料标准起草工作进行了大会经验交流
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CAT 路面再生机/稳定土拌和机 再生和稳定 RM500 CAT / ECM RM300 2 Cat RM500 RM300 3 4 75 mm 3" HMA 125 mm 5" HMA 75 mm 3" HMA 5 提高土壤承重能力 土壤稳定是指以机械或化学方式改进土壤承重特性的过程 粘性和半粘性原 土壤中掺入了煤灰 波特兰水泥和石灰等添加剂 以提高路基的抗压强度或 降低其可塑性 使用正确的添加剂进行稳定
石油与天然气地质 杨少春 信荃麟 断块油藏测井解释模型的建立 资料的处理及储层评价应始终考虑地质因素的影响 不同类型储层 不同沉积相带以及不同开发时期的测井响应 岩性 物性 韵律性 电性及含水率等均不相同 根据这些差异和特点 分别建立了孔隙度 渗透率和含油饱和度等参数的解释模型和计算模型 提高了解释精度 勘探和开发阶段测井资料的处理除应考虑岩性 沉积相带 注水后储层结构变化外 还应考虑断块的复杂性及断块之间的联系
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张明青 刘炯天 单爱琴 刘汉湖 为了深刻认识煤泥水中 同黏土矿物颗粒之间的相互作用 笔者用 溶液在不同 值条件下分别同高岭土和蒙脱土作用 测定黏土作用前后的 射线衍射 红外光谱和 射线光电子能谱 实验证实了在 溶液中 在黏土表面以静电形式吸附 在 溶液中 以 沉淀和静电形式吸附 此外 在 以上的溶液中还可能存在一 羟基络合吸附形式 提出了 沉淀吸附和一羟基络合吸附的吸附过程模式 黏土颗粒表面的 沉淀使颗粒间形成的非选择性
论文,,, ( &, ), 1 ( -, : - ), ; (, ), ; ;, ( &, ),,,,,, (, ),,,, (, ) (, ),,, :. : ( ), ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ), ( ),,,, 1 原译作 修补者, 但在英译版本中, 被译作
* 夏传玲 : 本文简要回顾了国内外定性研究在最近 多年的发展概况, 总结 了定性研究的六个发展趋势和分析策略上的三种流派 在上述两种背景下, 本文探讨了计算机辅助的定性分析给定性研究带来的机遇和挑战, 特别是它和手工操作对比时的优势和劣势, 以及应用这种定性分析技术所可能面临的困难 : 定性研究定性分析 文化差异,, (, ),,,, ( - ) ( - ) ( - ) ( - ) ( - ) (
Q11 文件历史 编码 历史 日期 Q11 本指导原则由指导委员会批准进入第二阶段, 2011 年 5 月 19 并发布以公开征求意见 日 目前第四阶段版本 编码 历史 日期 Q11 在增本指导原则由指导委员会批准进入第四阶段, 并推荐给 CH 三方管理机构采纳 2012 年 5 月 1 日 2
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 原料药开发和生产 ( 化学实体和生物技术 / 生物实体药物 ) Q11 ICH 进程第四阶段 2012 年 5 月 1 日 根据 ICH 进程, 本指导原则由相应的 ICH 专家组制定, 并已提交给管理当局征 询意见 在 ICH 进程的第四阶段, 最后的草案被推荐给欧盟 日本和美国的管 理机构采纳 1 Q11 文件历史 编码 历史 日期 Q11
中 国 公 路 学 报 年
第 卷 第 期年 月 中 国 公 路 学 报 孟 瑾 朱 平 胡志刚 根据耐久性试验中常用的整车台架试验方法 通过多体动力学模型仿真模拟整车在四轮路面 激励下的运动状态 提取车身与底盘连接位置的载荷历程 采用有限元法分析动载荷作用下的车身 结构响应 基于传统的应力 寿命方法 方法 寻找车身薄弱环节 辨识危险零件应力 双轴性 并选择多轴疲劳损伤参量预测车身疲劳寿命 分析结果表明 结合多体动力学与多轴疲劳的寿命
Q11 文件历史 编码历史日期 Q11 本指导原则由指导委员会批准进入第二阶 段, 并发布以公开征求意见 2011 年 5 月 19 日 目前第四阶段版本 编码历史日期 Q11 在增本指导原则由指导委员会批准进入第四 2012 年 5 月 1 日阶段, 并推荐给 ICH 三方管理机构采纳
该指导原则由相应的 ICH 专家小组制定, 按照 ICH 进程, 已递交管理部门讨论 在 ICH 进程第四阶段, 最终草案被推荐给欧盟 日本和美国的管理机构采纳 Q11 文件历史 编码历史日期 Q11 本指导原则由指导委员会批准进入第二阶 段, 并发布以公开征求意见 2011 年 5 月 19 日 目前第四阶段版本 编码历史日期 Q11 在增本指导原则由指导委员会批准进入第四 2012 年 5 月
中国科学技术大学 材料工程 05 校外调剂 0870 化学工程 吉林大学 应用化学 05 校外调剂 0870 化学工程 四川大学 制药
045700000787 东北大学 07030 分析化学 05 校外调剂 07030 无机化学 68 66 94 04 34 063700000004 沈阳药科大学 07030 分析化学 04 校内跨专业调剂 070303 有机化学 73 56 9 00 30 0007008903 北京大学 0780Z 药学类 05 校外调剂 070303 有机化学 75 67 09 8 4 085750830 苏州大学
人用药品注册技术要求国际协调会
人用药品注册技术要求国际协调会 质量实施工作小组关于 Q8,Q9 和 Q10 的问与答 (R4) 现行版本 2010 年 11 月 11 日 ICH 秘书处,c/o IFPMA,15, chemin Louis-Dunant, P.O. Box 195, 1211 Geneva 20, Switzerland 电话 :+41 (22) 338 32 06 电传 :+41 (22) 338 32 30
第 期 曹 源 等 形式化方法在列车运行控制系统中的应用
第 卷 第 期 年 月 交通运输工程学报 曹 源 唐 涛 徐田华 穆建成 为了确保列车运行控制系统设计和开发的正确性 比较了仿真 测试和形式化 种能够验证 系统设计正确性的方式 根据列车运行控制系统对安全的苛求性 提出了 个与系统安全相关的重要特性 即实时性 混成性 分布 并发 性 反应性 并分析了与这些特性相关的具体形式化方法 通 过对每种形式化方法的数学基础和应用范围的分析和归类 给出了各种方法的优势和不足
片 要求小王等同学对这些文物用两种不同的标准进行分类 说出分类标准和结果 其所考查的目标实则是呼应了一般学习能力中的 整理信息 的要求 即从图片材料 中提取历史信息 对所获材料进行归类 开卷的第三题以 古代少数民族问题 为材料主题 体现交往与融合在文明发展 历程中的地位与作用 以探究性学习为主线 集中考查学生在开展探究性活动中对文 献 实物 口传等不同种类史料 材料 的运用水平 包括对有关史实的再现
第 期 黄雪莲等 响应面优化绿色木霉菌培养基 材料与方法 菌种 仪器与试剂 菌种的活化 单因素试验 响应面优化试验 优化工艺的验证 数据处理 结果与分析
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 响应面优化绿色木霉菌培养基 黄雪莲 于新 仲恺农业工程学院轻工食品学院 广东广州 利用响应面分析法对绿色木霉菌的培养基进行优化 通过测量不同营养条件下绿色木霉 菌落生长直径研究其生物学特性 在单因素实验的基础上 选定葡萄糖添加量 丙氨酸添加量和磷酸二氢钾添加量 个因素进行中心组合实验 建立二次回归方程 并应用响应面分析法进行优化 结果表明 绿色木霉菌最佳培养基为葡萄糖
三坐标重复性和再现性分析
四 绘制极差图 五 绘制均值图 六 评价原则测量系统可接受性的通用比例原则 : %GRR 低于 10% 的误差 可接受的测量系统 %GRR 在 10% 到 30% 的误差 根据应用的重要性 测量装置的成本 维修费用等, 可能是可接受的 %GRR 大于 30% 的误差 不可接受, 应尽各种力量以改进这测量系统 区别分类数 (ndc) 要大于或等于 5 极差图评价 : 若所有的极差均受控, 则说明所有评价人都进行了相同的工作
工程项目进度管理 西北工业大学管理学院 黄柯鑫博士 甘特图 A B C D E F G 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 甘特图的优点 : 直观明了 ( 图形化概要 ); 简单易懂 ( 易于理解 ); 应用广泛 ( 技术通用 ) 甘特图的缺点 : 不能清晰表示活动间的逻辑关系 WBS 责任分配矩阵 ( 负责〇审批
李俊新 崔 敏 刘艳春 姚艳君 周广芬 孙 宝 河北科技大学理学院 河北石家庄 滦南县职业教育中心基础部 河北滦南 在物理化学实验的基础上 对一级反应的 种不同数据处理模型进行比较和分析 通过对 实验数据处理模型进行系统的比较 来改善传统实验数据处理中存在的一些问题 从而简化数据处 理 减小作图工作量与作图误差 提升实验水平 提高数据处理结果的准确性 一级反应 数据处理模型 过氧化氢 图 过氧化氢分解实验装置图
TD
*TD-000212-05* 20- 应用实例 4 本例显示的是使用两个亚低 音扬声器和多个顶箱的双声 道 立体声 设置 除了各声道都增加了一个顶 箱外 也可以增加更多的顶 箱 本例和例 3 的情况一 致 声道 2 或 右声道 声道 1 或 左声道 要接到更多的顶箱 将最后 一个顶箱的全幅线路输出接 头处的线缆接到下一个顶箱 的全幅线路输入接头 在不 降低信号质量的情况下 最
Fig1 Theforceappliedtothetrainwhenrunning :w = w j +w q (3) :w = w = w 0 +w j (4) w i 121 基本阻力 w r = 600 R ( N/kN) (8) :R : [2] w s [3] w s =0
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31 4 2012 8 JournalofLanzhouJiaotongUniversity Vol31No4 Aug2012 :1001-4373(2012)04-0097-07 * 张友兵 张 波 ( 100073) : 分析了列车运行过程中的受力情况 给出了制动过程中减速度的计算方法 并采用正向 反向两种迭代方式计算列车制动曲线 两种方式计算出的制动曲线一致 证明了计算制动曲线的方法是正确的
國家圖書館典藏電子全文
- 143-1. 2. 1 60 30 1959 8 1998 pp.544~48 - 144-3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. ( ) 10. 11. 12. 13. - 145 - -i 2. 13. -i -ii 2 1993 6 pp.46~51 3 1993 pp.69~76 p.552 4 1985 5 pp.257~58 - 146-1. 3. 5. 7. 9. ( ) 11.
不对称相互依存与合作型施压 # # ( # ( %
世界政治 年第 期 不对称相互依存与 合作型施压 美国对华战略的策略调整 王 帆! 尽管中美两国间的相互依存度在加深 但保持不对称的相互依存 关系仍是美国对华政策的重点 在不对称相互依存的前提下 美国对中国开始实施了 一种新的合作型施压策略 该策略成为美国对华战略的手段之一 作者分析了在相互 依存条件下美国对华实施合作型施压政策的背景 目的 相关议题和实施手段 并以谷歌事件 哥本哈根气候谈判以及人民币汇率问题这三个案例
对利益冲突问题及其危害性有比较清晰的认识 坚持政企分开原则 禁商为主旋律 适用对象的范围逐渐扩大
我国防止公职人员利益冲突制度的变迁及完善 王琳瑜 杜治洲 北京航空航天大学公共管理学院 北京 改革开放三十余年来 中国防止公职人员利益冲突制度的变迁过程可以划分为探索 发展 加速推进三个阶段 呈现出制度建设的科学化水平不断提高 越来越注重制度的执行力 日趋国际化的发展趋势 进一步完善的制度建设应从四个方面入手 对防止公职人员利益冲突进行立法 重构现有制度并使其系统化 建立有效防止公职人员利益冲突的实施机制以提高制度执行力
國立中山大學學位論文典藏.PDF
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吉林大学学报 工学版 ２４４ 第 ４ 卷 复杂 鉴于本文篇幅所限 具体公式可详见参考文 献 ７ 每帧的动力学方程建立及其解算方法如图 ３ 所示 图４ 滚转角速度与输入量 η 随时间的变化波形 Ｆｉｇ ４ Ｗａｖｅｆｏｒｍ ｏｆ ｒｏｌｌ ｒａｔｅ ａｎｄ ｉｎｐｕｔ η ｗｉｔｈ ｔｉｍｅ ｃｈａｎｇｉｎｇ 图５ Ｆｉｇ ５ 滚转角随时间的变化波形 Ｗａｖｅｆｏｒｍ ｏｆ ｒｏｌｌ ａｎｇｌｅ ｗｉｔｈ
国际政治科学 ¹ º ¹ º
印度学者对中国的安全认知 司乐如 一轨 外交和 二轨 外交都是国际关系研究中值得重视的内容 前者有助于说明两国在政府外交层面的表现 对后者的研究则有助于了解在外交现象背后起作用的观念因素 本文的研究试图把社会心理学中的一些核心概念融入国际关系的研究之中 并在此基础上探讨印度学者对中国的安全认知 本文通过提供关于 认知 的更为精确的概念和理论框架 并通过术语统计和定性的案例分析 深入印度专家的视角 深化人们对中印安全互动的了解
欧盟符合性声明 根据 ATEX 指令 2014/34/ 欧盟用于点燃保护类型 d 或 de 的交流电机用于区域 1, 或 t 用于区域 21 B 版本 : 06/2018 文件 : KonfErkl_ATEX_d_t_B320_1300_05_CN Bauer Gear Mo
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燃烧器电子控制系统 目录 2
聚焦 REC27 燃烧器电子控制系统 燃烧器电子控制系统 目录 2 REC27 燃烧器电子控制系统 2 概述 燃烧器电子控制系统 2 2 2 2 2 A B1 B2 C D E 22 2 2 系统图示 2 2 2 2 2 2 主要特征及优点 燃烧器电子控制系统 2 2 集成控制 2 2 节能 安全运行 运行模式 远程锁定复位 可根据需求提供特殊机型 无接合间隙及机械迟滞 简单的试运行及燃烧器设定 2
PowerPoint 演示文稿
仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价 药学审评案例分析 药审中心 2018 年 10 月 1 2 主要内容 概 述 仿制药 : 具有与原研药品相同的活性成份 剂型 规格 适应症 给药途径和用法用量的药品 仿制药的基本要求 可替代原研产品 一致性评价的影响 提高仿制药质量 药物研发回归常态 药品全生命周期管理 遵循质量源于设计 (QbD) 的理念 ICH Q8 Q9 Q10 Q12 指导原则 70%
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NX Nastran: 适于产品创新的新一代 CAE 系统 eds.com/products/plm/ds NX Nastran 优化工程最佳实践, 并与 NX 的世界级数字化原型开发和仿真能力结合起来, 以帮助企业降低产品全生命周期的成本, 获得竞争优势 NX PLM Solutions
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不同基源石斛属 植物 不同来源商品石斛
徐蓓 杨莉 陈崇崇 王峥涛 徐珞珊 建立黄草类石斛的薄层色谱 定性鉴别方法 采用薄层色谱法 考察不同基源石斛及商品药材中专属性成分联苄类化合物毛兰素 石斛酚 杓唇石斛素 和 三羟基 甲氧基联苄 的薄层色谱行为 对石斛药材进行定性鉴别 通过 种不同基源的石斛及 批商品石斛的薄层色谱鉴别 证明此方法专属性强 操作简单 重复性好 为石斛的鉴别提供了一种准确 有效的新方法 本方法可用于黄草类石斛的鉴别 为中药石斛的质量标准研究提供科学依据
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 山药多糖研究进展 王洪新 王远辉 江南大学食品学院 江苏无锡 山药是药食兼用植物 山药多糖被认为是山药中重要的活性物质 综述山药多糖的提取分离工艺 纯化方法 化学结构分析和生理活性研究的现状 为未来研究山药多糖的新提取工艺 探讨构效关系 作用机制提供参考 山药多糖 研究进展 提取与分离 食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 第 期 王洪新等 山药多糖研究进展
生物技术通报 改善食品原料品质 改良食品工业用菌种 生产酶制剂 改良食品加工性能 生产保健食品
生物技术通报 张占军 王富花 综述基因工程技术在改善食品原料品质 改良食品工业用菌种和食品加工性能 生产酶制剂和保健食品方面的应用 同时对转基因食品及其安全性问题进行了总结归纳 最后对基因工程技术在食品中的发展前景进行展望 基因工程 转基因食品 食品安全 应用 基因工程定义 发展 生物技术通报 改善食品原料品质 改良食品工业用菌种 生产酶制剂 改良食品加工性能 生产保健食品 食品检测 转基因食品定义
Autodesk Product Design Suite Standard 系统统需求 典型用户户和工作流 Autodesk Product Design Suite Standard 版本为为负责创建非凡凡产品的设计师师和工程师提供供基本方案设计和和制图工具, 以获得令人惊叹叹的产品
Autodesk Product Design Suite Standard 20122 系统统需求 典型用户户和工作流 Autodesk Product Design Suite Standard 版本为为负责创建非凡凡产品的设计师师和工程师提供供基本方案设计和和制图工具, 以获得令人惊叹叹的产品设计 Autodesk Product Design Suite Standard 版本包包括以下软件产产品
第四章 １０２ 图 ４唱１６ 基于图像渲染的理论基础 三张拍摄图像以及它们投影到球面上生成的球面图像 拼图的圆心是相同的 而拼图是由球面图像上的弧线图像组成的 因此我 们称之为同心球拼图 如图 ４唱１８ 所示 这些拼图中半径最大的是圆 Ｃｋ 最小的是圆 Ｃ０ 设圆 Ｃｋ 的半径为 ｒ 虚拟相机水平视域为 θ 有 ｒ Ｒ ｓｉｎ θ ２ ４畅１１ 由此可见 构造同心球拼图的过程实际上就是对投影图像中的弧线图像
文件起草过程 原编码历史日期新编码 Q3B 在第二阶段被指导委员会批准并 ( 发布 ) 1995,11,29 Q3B Q3B Q3B(R) Q3B(R) 接受公开咨询 在第四阶段被指导委员会批准, 并推荐给 ICH 三方管理机构采纳 在第二阶段, 文件的首版被指导委员会批 准, 并公
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则新药制剂中的杂质 Q3B(R2) ICH 第四阶段版本 2006 年 6 月 2 日 按照 ICH 进程, 本指导原则由相应的 ICH 专家组制定, 并 已经各药品管理部门协商进入第四阶段, 推荐给欧盟 日本 和美国的药品管理机构采纳 1 文件起草过程 原编码历史日期新编码 Q3B 在第二阶段被指导委员会批准并 ( 发布 ) 1995,11,29
国际人用药品注册技术协调会 M4Q 执行工作组 问答 (R1) ( 中文翻译公开征求意见稿 ) 现行版本 2003 年 7 月 17 日 ICH Secretariat, c/o IFPMA, 15, chemin Louis-Dunant, P.O. Box 195, 1211 Geneva 20
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Zebra Technologies 白皮书 移动打印给仓储运营带来显著优势 综述 RFID RFID (RF) RFID RFID / ROI LAN 采用移动打印机, 享受显而易见的业务成效 - 49.74 28.11 Zebra 2 Zebra Technologies 移动打印机成本效益分析 示例数据固定式打印机移动打印机每年节省资金 10 10 8 8 48 48 3840 3840 15
科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心
教学输入与学习者的语言输出 温晓虹 本文从三个方面探讨了语言的输入与输出的关系 首先从理论研究的角度讨 论了从语言输入到语言输出的习得过程 实验研究表明 输入的语言素材必须被学习者所接收 即使接收了的内容也并不会自动进入中介语的体系 而是需要进一步对输入语言进行 分解 归类等分析性与综合性的处理 在语言 内化 的基础上 学习者的中介语系统才能 够不断地得到重新组合 趋于目的语 另外 学习者在语言输出前和输出时需要调节
FPGAs in Next Generation Wireless Networks WPChinese
FPGA 2010 3 Lattice Semiconductor 5555 Northeast Moore Ct. Hillsboro, Oregon 97124 USA Telephone: (503) 268-8000 www.latticesemi.com 1 FPGAs in Next Generation Wireless Networks GSM GSM-EDGE 384kbps CDMA2000
关卫和等 我国压力容器行业 检测技术的应用和进展中国工业检验检测网
中国工业检验检测网 http://www.industryinspection.com 合肥通用机械研究院国家压力容器与管道安全工程技术研究中心 合肥 兰州兰石机械制造有限责任公司 兰州 技术是 世纪 年代末期发展起来的一项无损检测技术 在国外压力容器等 行业已得到了广泛的应用 自 年以来 随着国家质检总局特种设备安全监察局 号文的发布 技术在我国压力容器行业的应用有了突飞猛进的发展 年 月 日 固定式压
水晶分析师
大数据时代的挑战 产品定位 体系架构 功能特点 大数据处理平台 行业大数据应用 IT 基础设施 数据源 Hadoop Yarn 终端 统一管理和监控中心(Deploy,Configure,monitor,Manage) Master Servers TRS CRYSTAL MPP Flat Files Applications&DBs ETL&DI Products 技术指标 1 TRS
公开课培训计划 北京 号课程名称天数 1. 审核员资格 ( 第一 / 第二 / 第三方审核员 ) 价格 ( 人民币含税 ) 一月二月三月四月五月六月七月八月九月十月十一月十二月 IATF 第一 / 第二方审核员资格 IATF 第一 / 第二方审核员考试
北京 1. 审核员资格 ( 第一 / 第二 / 第三方审核员 ) 1.1.1 IATF 16949 第一 / 第二方审核员资格 1.1. IATF 16949 第一 / 第二方审核员考试准备 核心工具 1.1. IATF 16949 第一 / 第二方审核员考试,900-7 0-19-1 18-0 1 1,00 8 1 1 1,00 1 4 1.1.4 IATF 16949 面向管理层 1,800 按需求排课
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转型经济国家的社会变迁与制度建构 : 理解中国经验 熊跃根 : 制度的持久性与变迁是制度研究中两个核心的议题 作为一个转型经济国 家, 中国过去 年来发生的重大社会变迁既是在经济与理念层面发生的制度变迁的结 果, 也是国家行动与政党体制的制度持久性的体现 在积累了一定的物质基础 治理与 组织建设经验后, 如何理解制度变迁与路径依赖之间的关联仍然是论证中国未来制度建 构的一个关键问题 : 转型经济国家
考生编号政治政治分外语外语分科目 1 科目 1 分科目 2 科目 2 分总分专业代码专业名称考试方式报名号 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 药理学全国统考 思想政治理论
100019008910001 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 83 078006 药理学全国统考 110190172 100019008910002 思想政治理论 61 英语一缺考药学综合 ( 缺考生理学 51 112 078006 药理学全国统考 110199187 100019008910003 思想政治理论缺考英语一缺考生物综合缺考 生物化学与分子生物学 缺考 --
一 登录 crm Mobile 系统 : 输入 ShijiCare 用户名和密码, 登录系统, 如图所示 : 第 2 页共 32 页
第 1 页共 32 页 crm Mobile V1.0 for IOS 用户手册 一 登录 crm Mobile 系统 : 输入 ShijiCare 用户名和密码, 登录系统, 如图所示 : 第 2 页共 32 页 二 crm Mobile 界面介绍 : 第 3 页共 32 页 三 新建 (New) 功能使用说明 1 选择产品 第 4 页共 32 页 2 填写问题的简要描述和详细描述 第 5 页共
赵世嘏 高乃云 楚文海 微曝气工艺是在常规 基础上发展起来的 试验表明在紫外光强 投加量为 三氯乙酸 初始浓度约为 的情况下 后该工艺对 的去除达到 以上 工艺效果受 光强 投加量 初 始浓度和 的影响 其他条件一定时 随着 光强和 投加量的增大 去除率增加 然而 投加量超过 后 去除效果增加缓慢 对不同初始浓度 时去除率最 高 而后浓度增加 去除率下降 中性或弱酸性 条件下更有利于降解 消毒副产物
帝国CMS下在PHP文件中调用数据库类执行SQL语句实例
帝国 CMS 下在 PHP 文件中调用数据库类执行 SQL 语句实例 这篇文章主要介绍了帝国 CMS 下在 PHP 文件中调用数据库类执行 SQL 语句实例, 本文还详细介绍了帝国 CMS 数据库类中的一些常用方法, 需要的朋友可以参考下 例 1: 连接 MYSQL 数据库例子 (a.php)
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曾宪义 马小红 一个多世纪以来 传统法在中国常常被视为法治的绊脚石而受到责难 这种旷日持久的责难形成了种种偏见 比如在中西法的比较中习惯以西方法的理 论 模式为标准来割裂传统法的有机组成 在论述传统法内容时局限于刑 而基本 排斥了最具特色的 礼 过分强调法发展的一般规律 而忽视了不同文化背景下法 所具有的特殊性 因此 在批判传统法的同时 我们需要反省对传统法的态度 反 省研究中所持的标准 反省研究的方法
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关键工艺参数和关键质量属性 (CQA&CPP) 评估 焦玉秀 国药奇贝德质量体系咨询经理 北京化工大学生命科学与技术学院顾问讲师 18031185901 winnihh@163.com LOGO 目录 一 为什么进行 CQA&CPP 评估? 二 如何定义 CQA&CPP? 三 谁来找 CQA&CPP? 四 找 CQA&CPP 之前的必要条件有哪些? 五 怎么找 CQA&CPP? 六 找到 CQA&CPP
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战争制胜的秘密 评 军事力量 解释现代战争中的 胜利与失败 李 卓 近年来 美国国际安全研究中关于军事行动制胜因素的研究非常活跃 本文评述了此类研究的代表人物比德尔的 军事力量 解释现代战争中的胜利与失败 一书 对书中提出的 军事力量部署差异制胜论 的研究问题 分析框架 经验论证等主要研究环节进行了归纳和梳理 本文从理论 方法论等角度总结了此书的成就 认为该书通过构建以 军事力量部署 这一非物质变量为核心的安全理论
Q6A 规范的指导原则草案：
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 质量标准 : 新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度 : 化学物质 Q6A 1999 年 10 月 6 日 由 ICH 指导委员会推荐进入 ICH 进程第四阶段 按照 ICH 进程, 本指导原则由相应的 ICH 专家组制定, 并已经各药品管理部门协商进入第四阶段, 推荐给欧盟 日本和美国的药品管理机构采纳 1 质量标准 : 新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度
数字电子技术 数字电子技术 数字电子技术 数字电子技术 数字电子技术 (A) (A) (A) (A) (A) 电力系统暂态分析 有机化学及实验 有机化学及实验 有机化学及实验 有机化学及实验 大学英语 大学英语 大学英语 大学英语 大学英语 大学英语 (1) 临潼校区重修上课安排
机械原理包装工程 2015 上课 16 4 9-12 A-202 汪成龙 机械原理包装工程 2016 上课 16 4 9-12 A-202 汪成龙 机械原理 2015 上课 16 4 9-12 A-202 汪成龙 机械原理机械电子工程 2015 上课 16 4 9-12 A-202 汪成龙 机械原理 机械原理 机械原理 机械原理 电路原理 电路原理 电路原理 2015 上课 16 4 9-12 A-202
Major Regulators' Perspectives on QbD Implementation
主要监管者对实施质量 源于设计 (QbD) 的观点 Chi-wan Chen, Ph.D. Executive Director, Pfizer Member, FDA Alumni Association DIA China, Beijing, China May 15-18, 2011 免责声明 目前我是辉瑞员工, 我在公司的全球 CMC 任执行总监 在 1986 至 2008 年我曾在美国食品药物管理局
球阀 IN all Valve 手动卡式球阀 半包密封圈型号 type:qp-01 N Manual errule all Valve 手动焊式球阀 全包密封圈型号 type:qq-01 半包密封圈型号 type:qp-02 N
球阀 all Valve 球阀 应用卫生型球阀可用于物料输送 这种阀 门的应用范围包括食品 饮料加工以及制药和化学工业等领域 完全贯通的阀门腔设计不会产生任何流体阻力, 因此可用来处理粘性或有颗粒物的流体的最佳选择 技术参数 公称通径 :N~N 1"~4" 本体耐压 :10bar 最高使用压力 :8bar 温度范围 :-10 ~+1 材质 表面处理 产品与介质接触部分 :304 或 6L 密封材料
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1-1-1 1-1-2 1-1-3 1-1-4 1-1-5 1-1-6 1-1-7 1-1-8 1-1-9 1-1-10 1-1-11 1-1-12 1-1-13 1-1-14 1-1-15 1-1-16 1-1-17 1-1-18 1-1-19 1-1-20 1-1-21 1-1-22 1-1-23 King Express Technology Ltd SAIF II Mauritius(china
等 的氛围 有利于与受评者深入交流 五 进行修正 接下来 就要根据评估的结果进行目标和策略方案的修订 修订 的内容包括 职业的重新选择 职业生涯路线的选择阶段目标的修正 实施措施与行动计划的变更等等 通过反馈评估和修正 应该达到下列目的 对自己的强项充满自信 我知道我的强项是什么 对自己的发展机会有一个清楚的了解 我知道自己什么地方还 有待改进 找出关键的有待改进之处 为这些有待改进之处制定详细的行为改变计划
第 期 牛文翰等 模板辅助合成氮掺杂的多孔碳基氧还原电催化剂的研究进展!"#$ %&' ' () * +,,,,,,( *,( - -, ( '+, *, -,,, +, ',,. /, ',,+, " $ 2 * ' /+ / / / (+ 5 (/(
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赵燕菁 #!!!
赵燕菁 城市规划在灾后重建中对于工程技术的关注 很容易掩盖城市灾后重建中看不见的制度因素!!! 产权 城市最基本的制度 原型 # 就是公共产品交易的存在 城市 发达 # 与否 取决于公共产品提供的范围和水平 现代城市和传统城市的最大差别 就是可以以信用的方式 抵押未来的收益 获得公共产品建设所需要的原始资本 市场经济与计划经济最大的差别 就在于高度复杂的产权制度 因此 未来灾区规划中 产权的恢复和重建
上海现代设计集团建筑协同设计平台研究与应用
邓雪原 苏 昶 孙 朋 王国俭 上海交通大学土木工程系 上海 上海现代建筑设计 集团 有限公司 上海 本文首先分析了建筑 协同设计发展过程中存在的问题 指出建筑 协同设计的发展需要经过二维协同设计向三维协同设计的过渡 接着对适合于大型建筑设计企业的建筑 协同设计平台的关键问题进行了阐述 通过上海现代建筑设计集团一个实际工程项目 详细描述了建筑工程协同设计的方法与过程 然后对建筑协同设计的标准统一 工种协同等特点和高效沟通及超大项目的应用优势进行了讨论
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涂正革 肖 耿 本文根据中国 个省市地区 年规模以上工业企业投入 产出和污染排放数据 构建环境生产前沿函数模型 解析中国工业增长的源泉 特别是环境管制和产业环境结构变化对工业增长模式转变的影响 研究发现 现阶段中国工业快速增长的同时 污染排放总体上增长缓慢 环境全要素生产率已成为中国工业高速增长 污染减少的核心动力 环境管制对中国工业增长尚未起到实质性抑制作用 产业环境结构优化对经济增长 污染减少的贡献日益增大
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- * (( )) :-,,, ( ) ~ 与常规管中气 - 液两相流动不同, 水平管气 - 液两相变质量流动存在沿程管壁入流 在水平管单相变质量流动试验研究的基础上, 考虑了管壁入流对管壁摩阻系数的影响, 提出了孔缝 管管壁摩阻系数相关式 将气 - 液两相混合物看作均匀介质, 使水平管气 - 液两相变质量流的均相流模型的基本模型等同于单相变质量流的流动模型, 重点研究了气 - 液两相变质量流均相流模型中
Q12 文件历史 代码历史日期 Q12 由 ICH 大会成员在第 2 阶段 签署并发表用于公众征求意 见 2017 年 11 月 16 日 法律公告 : 本文受版权保护, 除 ICH 标志外, 若随时确认 ICH 的版权, 可在公共许可下使用 复制 合并到其他作品中, 改编 修改 翻译或散发 如存在
国际人用药品注册技术协调会 产品生命周期管理的技术和法规考虑 Q12 附件 于 2017 年 11 月 16 日签署 目前正在征求公众意见 1 / 16 Q12 文件历史 代码历史日期 Q12 由 ICH 大会成员在第 2 阶段 签署并发表用于公众征求意 见 2017 年 11 月 16 日 法律公告 : 本文受版权保护, 除 ICH 标志外, 若随时确认 ICH 的版权, 可在公共许可下使用 复制
天津市 06 年度卫生系统公开招聘事业单位工作人员计划 结核病防治所 结核病防治所 结核病防治所 结核病防治所结核病防治所疾病预防控制中心疾病预防控制中心 中心血站 0 专技岗 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 专技岗 专技岗 专技岗 专技岗 0 03
天津市 06 年度卫生系统公开招聘事业单位工作人员计划 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 专技岗 3 03 0 专技岗 4 04 0 专技岗 5 05 0 专技岗 6 06 0 专技岗 7 07 0 专技岗 8 08 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 招聘招聘条件招聘代人数简介专业学历其他码 从事临床麻醉工作 从事临床药学工作 从事放疗物理师工作从事临床影像诊断工作 从事临床影像技术工作 0 临床医学
中药材来源的稳定和资源的可持续利用, 并应关注对环境保护等因素 的影响 涉及濒危野生动植物的应当符合国家有关规定 第三条主治病证未在国家批准的中成药 功能主治 中收载的 新药, 属于 药品注册管理办法 第四十五条第一款第 ( 四 ) 项的范 围 第四条中药注册申请, 应当明确处方组成 药材基原 药材
关于印发中药注册管理补充规定的通知 国食药监注 [2008]3 号 2008 年 01 月 07 日发布 各省 自治区 直辖市食品药品监督管理局 ( 药品监督管理局 ), 总 后卫生部药品监督管理局 : 为遵循中医药研究规律, 体现中药注册特点, 规范中药注册行为, 促进中医药和民族医药事业发展, 根据 药品注册管理办法 的有关规定, 国家局组织制定了 中药注册管理补充规定, 现予印发, 请遵照执行
中国与欧洲关系 年
中国与欧洲关系 年 周 弘 本文全面回顾了中国与欧洲共同体 欧洲联盟及其成员国 年至 年间政治和经济关系的发展历程 分析了当前中欧关系取得的进展和存在的问题 作者认为 年来中国与欧洲关系的发展变化见证并体现了世界格局的演变以及中国和欧洲这两大很不相同的世界力量自身的发展变化 中欧之间不断深入和拓展的交往使双方都从中获益 而这种交往所创造出来的体制机制和方式方法也堪为人先 中欧关系能否在第二个 年中顺利发展
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 新药制剂中的杂质 Q3B(R2) ICH 第四阶段版本 2006 年 6 月 2 日 按照 ICH 进程, 本指导原则由相应的 ICH 专家组制定, 并 已经各药品管理部门协商进入第四阶段, 推荐给欧盟 日本 和美国的药品管理机构采纳 1
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 新药制剂中的杂质 Q3B(R2) ICH 第四阶段版本 2006 年 6 月 2 日 按照 ICH 进程, 本指导原则由相应的 ICH 专家组制定, 并 已经各药品管理部门协商进入第四阶段, 推荐给欧盟 日本 和美国的药品管理机构采纳 1 文件起草过程 原编码 历史 日期 新编码 2005.11 Q3B 在第二阶段被指导委员会批准并 ( 发布
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2018 年 9 月全校本科生补考安排 ( 南校区 ) 时间科目专业地点考试形式与时间 84 期制药工程 84 期环境科学 ( 食品药学 ) 84 期生物医学工程 8 月 30 日 83 期生物医学工程 ( 星期四 ) 计算机程序设计基础 12:15-13:15 82 期生物医学工程 资源与开发 制药 ( 日语 ) 制药 资源第一教学楼 C 区四 机考 1 小时楼计算机机房 84 期临床药学 84
器之 间 向一致时为正 相反时则为负 ③大量电荷的定向移动形成电 流 单个电荷的定向移动同样形成电流 ３ 电势与电势差 １ 陈述概念 电场中某点处 电荷的电势能 Ｅ ｐ 与电荷量 ｑ Ｅｐ 的比值叫做该点处的电势 表达式为 Ｖ 电场中两点之间的 ｑ 电势之差叫做电势差 表达式为 ＵＡＢ Ｖ Ａ ＶＢ ２ 理解概念 电势差是电场中任意两点之间的电势之差 与参考点的选择无关 电势是反映电场能的性质的物理量
宋守信 教授 杨书宏 教授级高工 傅 贵 教授 许开立 教授 高等工程教育专业认证委员会安全工程专业试点工作组 北京交通大学经济管理学院 北京 中国职业安全健康协会培训部 北京 中国矿业大学 北京 资源与安全工程学院 北京 东北大学资源与土木工程学院 沈阳 简要介绍我国高等工程教育专业认证试点的发展状况和主要做法 详细阐述安全工程专业认证以学生为本的指导思想和以质量保证及质量改进为出发点的基本特点
张成思 本文运用向量系统下的协整分析方法 针对 年不同生产和消 费阶段的上中下游价格的动态传导特征以及货币因素对不同价格的驱动机制进行分析 研究结果表明 我国上中下游价格存在长期均衡关系 并且上中游价格对下游价格具有显 著动态传递效应 而下游价格对中游价格以及中游价格对上游价格分别存在反向传导的 倒逼机制 另外 货币因素对上游价格的动态驱动效果最为显著 但并没有直接作用于下 游价格 因此 虽然货币政策的现时变化可能在一段时间内不会直接反映在下游居民消费价格的变化上
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徐二明 陈 茵 以企业资源基础理论为基础 从企业吸收能力这一概念入手 剖析企业吸收能力与企业竞争优势的关系 研究组织管理机制对企业吸收能力构建和发展的影响 依据吸收能力经典文献对吸收能力的前因进行重新梳理和归类 对现有文献中各种思路有一定的整理和明示作用 通过研究两种吸收能力的 类影响因素 辨识出中国企业在吸收能力培养和发展方面的优势和弱势 通过实证方法全面衡量和验证潜在吸收能力与实际吸收能力两者之间以及两能力与企业竞争优势的关系
１６ 全球职业规划师 ＧＣＤＦ 资格培训教程 图 １ ４ 舒伯的循环式发展任务 Ｓｕｐｅｒ １９９０ 的时候 由于工作者角色的中断 个人又缺乏其他角色可以替代它满足个人 的心理需求 往往会产生巨大的失落感乃至出现严重的适应不良状况 角色和显著角色的概念有助于我们评估一个人在工作 学习 家庭 休 闲和社会活动等各方面的投入程度及其相互间的关联影响 从而帮助个人协 调平衡生活各部分的内容 丰富个人的生活空间
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ZEBRA 技术白皮书 条码编码 101 相关知识介绍 引言 20 70 数据 80 20 90 (JIT) AIAG EIA HIBCC HAZMAT 条码的优势提高数据准确性 99% 85% / / 提升效率 / 2 Zebra Technologies 保持一致性 ID 改进库存和资产管理 成本 / 效益分析 ID ID ID (ERP) RFID Zebra Technologies 3 ID
肌电图规范化检测和临床应用共识修订版 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组, 中华医学会神经病学分会肌电图 与临床神经生理学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(11) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.
材料! 方法! # 基因的扩增及其序列分析
生物技术通报 黄艳燕 黄靖华 卢福芝 孙靓 彭立新 周兴 黄日波 利用 的方法从鼠李糖乳杆菌基因组 中扩增到 乳酸脱氢酶基因 并连接到载体 上 构建表达质粒 将重组质粒 转化大肠杆菌 重组菌株经 诱导表达 电泳分 析表明 在大肠杆菌中实现了表达 表达产物的分子量约为 同时采用紫外分光光度法测定 乳酸脱氢酶的酶活 测得重组菌株的 乳酸脱氢酶活力为 最适反应温度为 最适 乳酸脱氢酶 克隆 表达 鼠李糖乳杆菌
通告栏 卫通 号 附件所列健康相关产品已于 年 月获卫生部批准 特此通告 中华人民共和国卫生部 二 三年三月十日 附件 年 月份获卫生部批准的化妆品目录 略 年 月份获卫生部批准的保健食品目录 年 月份获卫生部批准的涉及饮用水卫生安全产品目录 略 年 月份获卫生部批准的消毒产品目录 略 年 食品科学 页码由 页增加至 页 定价不变 在保持原有栏目的基础上 新增栏目 ¹ /
本文通过对世界体育运动发展的历史与现实的研究 提出了体能文 化的概念 论述了体能文化的国际化和民族性及其对人类社会政治 经济 文化和社 会生活多方面的影响 文章指出 国际竞技体育运动是 世纪以来人类社会生活全 球化的先导 是当代世界各民族 各国家和平共处 平等参与 公平竞争机制实现程度最高的国际事务 是人类社会国际化进程中民族文化多样性实现整合的范例 是展望 新世纪人类社会文明范式的着眼点 同时提示了进行体育人类学研究的必要性和重
勞動條件檢查執行重點(雲林)_1050323 [相容模式]
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勞 動 條 件 檢 查 執 行 重 點 主 講 : 雲 林 縣 政 府 勞 工 處 大 鋼 105 年 新 工 時 規 定 修 正 重 點 現 行 工 時 制 度 工 資 促 進 就 業 平 等 措 施 2 105 年 新 工 時 規 定 修 正 重 點 1. 原 雇 主 應 置 備 勞 工 簽 到 簿 或 出 勤 卡 之 規 定 修 正 為 出 勤 紀 錄 修 正 第 一 項 法 定 工 時 2.
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Microsoft Word - 完全手冊-課程.doc
課 程 鍋 爐 具 1. 黑 鍋 : 大 鍋 ( 煮 飯 用 ) 小 鍋 ( 煮 菜 用 ) 湯 鍋 鍋 炳 大 中 小 鍋 蓋 賓 士 盤 *5 調 味 杯 ( 分 別 裝 鹽 糖 油 醬 油 沙 拉 油 ) 鍋 炳 + 大 鍋 蓋 = 平 底 鍋 2. 泥 + 水 或 牙 膏, 塗 在 鍋 底 下 煮, 鍋 底 就 不 會 被 火 燒 焦 黑 帳 篷 1. 包 含 內 帳 外 帳 2 根 營 柱
第一冊 第四章 分裂與再統一 班級 座號 姓吊
石 器 文 明 石 器 時 代 文 字 發 明 前 為, 文 字 發 明 以 後 進 入 第 三 冊 ( 第 1 章 從 史 前 到 春 秋 戰 國 ) 1. 遠 古 人 類 最 初 以 為 主 要 工 具, 考 古 學 家 把 這 個 時 代 稱 為 石 器 時 代 2. 又 根 據 石 器 製 作 方 式 的 不 同, 分 為 (1) 舊 石 器 時 代 -- (2) 新 石 器 時 代 --
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..., 朱相云杜玉芬 (, ) 人们对外来种的研究给予较大的关注, 尤其在研究外来种的适应机理和生存机制方面进行了一些探讨和研究 基于这样的背景, 本文作者对我国豆科植物外来种进行了全面的整理, 对一些种类进行了详实的考证, 并以 馆藏标本为蓝本, 对部分种类的原产地进行了核实和 确认 中国豆科植物外来种有 属 种 ( 含亚种及变种 ) 外来种 ; 豆科 ; 中国 - - (,, ). -.,,
第一章 图 １ １ 传染病的特征 ９ Ｔ ｈ１ Ｔ ｈ２ 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 Ｔ Ｎ Ｆα 和 ＩＦＮγ 可抑制放线菌的生长而 ＩＬ ６ 的作用则 反之 ＩＬ １ ２ 和 ＧＭ ＣＳＦ 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 ＩＬ １ｒａ 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与
论中日 囚徒困境 的存在及逃逸 马亚华 本文试图用博弈论方法分析中日关系发生困难的原因 并在此基础上提出一点解决问题的思路 目前中日关系已在重复博弈中陷入了 囚徒困境 状态 囚徒困境 不仅为第三方势力提供了渔利的空间 直接损害了两国战略利益 而且其 溢出效应 还损害了全体东亚人民的利益 只有透过中国和平发展的参照系考察中日关系的过去 现在和未来 才能把握当前中日关系困难的本质并找到解决问题的办法 当前中日两国的综合国力基本处于同一层次
气溶胶光学厚度 的测量原理 Ê
肖钟湧 江洪 余树全 周国模 陈然 宋晓东 焦荔 洪盛茂 常杰 江波 南京大学国际地球系统科学研究所 南京 浙江林学院国际空间生态与生态系统生态研究中心 杭州 杭州市环境监测总站 杭州 浙江大学生命科学学院 杭州 浙江省林业科学研究院 杭州 气溶胶光学厚度 的测量原理 Ê 仪器和观测 实验场地 数据处理 气溶胶光学厚度的高光谱反演 浑浊度系数 波长指数 Ê Ê 精度检验 气溶胶光学厚度 浑浊度系数
Fig. 2 Relationships among the design space knowledge space and control space 1 Fig. 1 Graphical abstract of the pharma
38 6 徐冰 1, 史新元 1,2*, 乔延江 1,2*, 吴志生 1 1, 林兆洲 ( 1. 北京中医药大学中药信息工程研究中心, 北京 100102; 2. 教育部中药制药与新药开发关键技术工程研究中心, 北京 100102) quality by design QbD QbD design space 2007 3 2006 2020 1 2010 FDA 2002 21 cgmp 6 2004
考生编号政治政治分外语外语分科目 1 科目 1 分科目 2 科目 2 分总分专业代码专业名称专业排名考试方式报名号 思想政治理论 缺考 英语一 缺考 数学三 缺考 思想政治理论 60 英语一 78 数学三
100019000470001 思想政治理论 英语一 数学三 100019000470002 思想政治理论 60 英语一 78 数学三 119 100019000470003 思想政治理论 61 英语一 72 数学三 121 100019000470004 思想政治理论 62 英语一 82 数学三 108 100019000470005 思想政治理论 英语一 数学三 100019000470006