复旦学报医学版年月释这些现象背后的机制外界的刺激会打破原发瘤中的的休眠使其从 1 期进入细胞分裂周期或是激活相关信号通路 -7+7* + $ ' $ 等产生抗药性或非进行上皮细胞间质化 "$%'!%$!$ &* 后进入血液循环成为循环肿瘤细胞 $#$ * 的组分后激活胞内

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岱炮栾
5 years ago
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1 复旦学报医学版干细胞在实体肿瘤转移中的作用与地位高小妹张凯莉综述郁新新钦伦秀审校复旦大学附属华山医院普外科上海复旦大学肿瘤转移研究所上海复旦大学生物医学研究院上海摘要肿瘤干细胞!$ 被认为是治疗失败药物耐受和转移复发的原因所在具有自我更新!2'3 和高侵袭潜能的特性并最终组成肿瘤的异质性 %$#$ 无论是在原发瘤循环肿瘤细胞 $#$ 还是在转移灶的形成中都发挥着重要作用且与患者预后密切相关因此更好地认识在转移过程中的重要作用研发有效的靶向及其微环境 $ 的治疗药物将有望使之成为抗转移的理想途径关键词肿瘤干细胞肿瘤转移肿瘤治疗中图分类号. 文献标识码 )!!'!! 1+ 8' /,+01 7' 8' 0 ' )'!%'$#%$&'$!# ## $$$$'&'$!# ## $'/$&'$!# ## %*%2!!$$2$$$$!$$ 2$ $$%!$#2! 2!'!$!!*%!#"2!%!$% %$!$!2!2'3%#%!"$$$2$%%$#$2!$!%$% $!$%"$ $#$! $%2$2 $!$!!!3!""$$!! $$$%"$$!:"#!! *%22 $%"$!$"$$!$#2!!%"22 "# 2$$%"$!$$#!$#$#!$% $3%%3! $$# $!$!! "!$$!$!! $%" 癌症作为众病之王每年占全球 5 的死因因而学者对它的研究从未停止过对于实体肿瘤绝大部分的肿瘤患者都是死于转移肿瘤转移过程主要分为两个部分第一步是肿瘤细胞从原发瘤脱离后侵入血管进入到远处器官的微环境中第二步是幸存的肿瘤细胞在新的环境中定居增殖生长形成转移灶现有的常用肿瘤治疗手段包括手术切除放疗和药物治疗包括化疗和靶向药物治疗等手术切除可斩断肿瘤转移的来源但并不适合所有肿瘤和所有患者放疗和药物治疗多为晚期患者的无奈之选患者很快就会复发且病程进展加快肿瘤干细胞!$ 学说可部分解!"#$% &'62

2 复旦学报医学版年月释这些现象背后的机制外界的刺激会打破原发瘤中的的休眠使其从 1 期进入细胞分裂周期或是激活相关信号通路 -7+7* *+* $ ' $ 等产生抗药性或非进行上皮细胞间质化 "$%'!%$!$ &* 后进入血液循环成为循环肿瘤细胞 $#$ * 的组分后激活胞内抗凋亡途径到达远端器官后又可能表现出与原发瘤不一样的生物学特性如蛋白质修饰的改变.- 的磷酸化会激活下游 $ 信号通路现在被认为是肿瘤发生根源的肿瘤干细胞人们研究它的历史最早可以追溯到十八世纪的畸胎瘤实验然而目前在实体肿瘤的治疗中靶向来攻克肿瘤似乎也差强人意警示着是个复杂的群体它的来源在肿瘤转移中的作用以及最终的分化都亟待更多的揭示现在对于的研究已经由最初的生物标记物的寻找与筛选过渡到分子调控机制以及临床转化的探索本综述将讨论的概念其在实体肿瘤转移中扮演的角色以及可能的临床治疗策略 + 学说的提出与发展学说由 )#!# 于年首次提出是对经典的达尔文进化演变学说即克隆选择学说的挑战克隆选择学说认为肿瘤是起源于群体中单个具有优势细胞且这个细胞由于累积的基因突变而发生恶性转化但有研究报道当某一亚克隆群体细胞濒临清除时总有小于 5 的细胞会幸存且获得更加恶性的生物学表型成瘤与转移能力自我更新能力和抗药能力这一很小比例的细胞被命名为年 )$ 等首次在急性髓系白血病 $9+ 中运用标志物 4 4 筛选到了在实体肿瘤中年 +', 等利用 4 4 这两个标志物也成功分选到了乳腺癌干细胞随后在脑癌肝癌等多数肿瘤中都相继找到了更令人振奋的是到年临床上已经有针对 + 中的药物而在其他肿瘤中相关的药物研发也在进行中 + 的三大特性似乎是干细胞的一种它可以通过非对称分裂的方式产生子代的和非并且具有自我更新能力此外它也共用着在成体干细胞 $!$ 中经典的三大信号通路 $%% 和 0$% 但是无法像干细胞那样产生类器官这也是它迄今为止仍被质疑的根本原因导致了有学者将这群细胞称之为干细胞样肿瘤细胞!$'9 或是肿瘤起始细胞 $ $$# 然而除此之外的生物学特性基本同干细胞一致所以现今研究的主要方法基本是沿袭于干细胞归纳现有针对的研究成果可以总结出它的三大特点具有特定的生物学标志物如在脑胶质瘤中 4 是个较为明确的标记分子 # 在结肠癌中也较权威地代表了这群细胞但是在某些肿瘤中标志物并不唯一如在肝癌中有报道称或 4 等都是肝癌干细胞的标记分子这就意味着没有一种分子可以代表所有肿瘤中的这群细胞即使是在同一种肿瘤中标志物也有几种所以我们不能仅仅依靠表面分子来识别具有自我更新和分化的能力具有较强的致瘤能力转移能力和抗药能力 + 的来源肿瘤的产生源于正常细胞的恶性转化但的产生却不仅限于正常细胞迄今为止有三种学说一是来自于正常组织成体干细胞或是前体细胞 "#$ 由于基因或是表观水平的改变又或是已经分化的肿瘤细胞可以通过 &* 途径恶化成二是分化的细胞与组织干细胞发生融合形成异倍体细胞 " 这个融合细胞的基因组不稳定较容易产生突变导致的出现三是吸收外源 40+ 片段的细胞肿瘤中有很多凋亡的细胞会释放出游离的 40+ 片段如果这些 40+ 被邻近的细胞捕捉随机整合到基因组很可能导致某些基因的异位表达或是抑制从而使得该细胞发生恶性转化成为一个的候选者现在多数的研究集中在第一种假说上肝癌中有报道将肝祖细胞中异柠檬酸脱氢酶 4, 突变阻止了该细胞向肝细胞分化的可能若再有二次打击如 7'.! 突变可导致肿瘤的产生这提示了胆管癌的可能来自于肝祖细胞基质样乳腺癌中 7 阳性的细胞高表达 0" 可导致该细胞的恶性转化这样的研究在肠癌前列腺癌和肺癌等都有进行即在某种特定标志物的祖细胞中将其原癌基因激活表达或是抑癌基因失活利用转基因老鼠中种系追踪 #'$# 的实验方法准确确定最后发生转

3 高小妹等干细胞在实体肿瘤转移中的作用与地位变的细胞种类 + 与转移因有很强的转移潜能也有人将其命名为转移型的肿瘤干细胞 $!$$!$ 究其与转移的关系现在的热点集中在原发瘤中的通过与微环境的相互作用影响干性因子或通路的变化从而促进侵袭和转移特性的获得同时转移前灶形成后某些因子的升高会指导归巢到特异的远端组织而在转移灶形成的过程中自身的代谢变化与微环境的共同作用又调节了干细胞的自我更新和定居最后找到这些过程中的驱动因素进行的靶向性治疗肝癌中有研究称 4 的肝癌干细胞与 4 的肿瘤相关巨噬细胞 $!!$ "%#*+ 共培养后 *+ 产生的白介素会促进这群肝癌干细胞的扩张和成瘤能力而 *+ 与 4 %#% 的乳腺癌细胞相互作用后肿瘤细胞表面分子 &"%+ 上调激活下游信号分子和 0') 来调节 4 %#% 的乳腺癌细胞活性此外还发现 4 的肠癌干细胞有非常强的靶向肝转移的潜能而且肝脏产生血小板生成素 $%"$*- 是 4 的受体吸引了肠癌细胞迁移到肝同时 *- 可以激活这群细胞胞内赖氨酸! 的降解所产生的乙酰辅酶 + $+ 可以激活 $ 信号通路促进的自我更新产生的谷氨酸可以促进的克隆定植和抗药能力等从而使得肠癌成功发生肝转移此外在胰腺癌中原发瘤中间质细胞分泌的外泌体! 会提前到达靶器官改造靶器官中的微环境使得转移型的胰腺癌细胞到达靶器官时更容易适应新环境从而提高转移细胞的存活率当发生播散进入血液循环时就有可能成为 * 的组成部分等对例乳腺癌患者进行 * 检测发现间质型 * 的比例与患者疾病进展期相关且间质细胞团簇中高表达的 *1' 会促进肿瘤细胞向间质型转变无独有偶 ) 等发现与乳腺癌患者预后更具相关性的是 &"+ 4 4 &* * 而不是所有的 &"+ * 同时小鼠模型中也证实 &"+ 4 4 &* * 具有更强的肿瘤形成能力和远端转移能力这意味着循环肿瘤细胞中能成功地产生转移灶的组分可能是或是已具有特性的细胞肝癌中也发现 &"+ * 具有干细胞特性部分 &"+ * 有 4 或者 +)1 的表达而这也暗示着可能是 * 的主要功能细胞或是只有具有或获得特性的细胞才能在转移的过程中存活下来将与 * 联合起来的研究也就应运而生在结直肠癌中报道发现双肾上腺皮质激素样激酶 47 和 # 在原位瘤的和循环肿瘤干细胞中都一致高表达 + 与临床治疗的存在很好地解释了肿瘤经过化疗放疗或靶向治疗后起初肿瘤会有缩小甚至消失但很快复发导致患者死亡的原因就是这一很小比例的肿瘤细胞可以通过休眠逃避药物的杀伤通过高表达 +)1 等分子产生抗药或依靠细胞体内激活的 $%% 和 0$% 等信号通路来达到耐药的目的因此目前认为很可能是肿瘤的根只有斩草除根治愈肿瘤才成为可能现在靶向的临床治疗策略从之前针对单一信号通路到现在同时靶向三大信号通路从仅仅针对到综合考虑和它生存的微环境来研发药物从靶向治疗走向联合治疗这其中对靶向来治疗肿瘤最有信心的莫过于著名科学家.$+# 他进行了一场与的赌博成立 (!$ 公司此公司有超过万亿美元的投资同时进行超过项与相关的临床研究结语的研究愈来愈热对于攻克肿瘤既是福音也是挑战但将广泛运用于临床还存在许多的问题目前对的判定标准还不够准确和清晰生物学标志物不够特异有研究显示的来源很多且富有动态变化消灭了已有的不能保证其他非不能转化成更有甚者对于仍持消极态度并不认为清除了这群细胞肿瘤就会消失综上的真面貌正慢慢清晰化在肿瘤转移中承担的使命也一步一步地被揭开但遏制住了是否就终结了肿瘤下结论还为时尚早因为也有学者认为肿瘤是一个系统疾病是打破了身体内的大平衡所致所以有人提出荷瘤生存即肿瘤细胞共生存因此想要攻克肿瘤依然还是路漫漫其修远兮吾将上下而求索

4 复旦学报医学版年月 $'$$#!!2'3$ 参考文献,+&.&0)&.1.++"!"$ $!$!!,&0 8 8/,+ )4 $$ %!2$!$!*'' / 8 +01//,+01/,$+3#$!!"$!!$# "$#!$ '9 ""$!, /# &( $$$"%!"%"$!!2$%*+* ',"%!## $39 $!$ 1#!$!$!,$ &)&* %$!!$#!29!$!(' 1-*+-)04&. **+01 1$2$ 2!$ %$! 2!$! %#%' $%#%"$!# , $! $ 8'.+.$' 6!"#!(' )&.1+1&4&*% %9! 3 2!!2!$$!$%!2$%" $,,+7&*0 0*+0+ &&+.0&.,$#$!$!!! $ )00&* 447&,$9! #!%%$%$#$!2 "$ %$"$( +',+,+ )&0*',&.0+04&/+ -!"$$2$2$#!$!(.&*$%"+!2!$$#$ %" $ $#!!$ ' $$ $ 1-*+-),+&. &0)&.1.+!$!# $ ( 01, 7, & 4 $2$2%$ $$#! (' *+01 7,+ && *74 $'$$#! "$ $ ##!! #3$%!2'3$%#%$!$9' 8!##%! &&*7+*, +,&01 (4 $$$%#% *+*'$ 0+01 #$ +01/,401 0#224!$!% &&*7,&01 (-)924' $ $%"! "$!'$$ "$!##"!$%"$$#$2 %"$ %! )&.7(1.*0& ))+)4 7 "$% # 2 $%!$ $ $!!3!#%$!(,*& +. &.2#$% 2 $!$!!!2#*$/ ).+)&*/*&* &* $!$!!3% $%!$! +,+7-+.+,0+7 +1,+0*+ 7 $$4, %$!,0'"%$ 9 %"$$ 2$$ "$ (',+7.+)+.*.&,+014$0" "$!!$ $$ # "$!'9!$ %# "!! $!##(/ *,& * 0).0 2#2!# $$2*".!$$$"!2$!# ).7 4,+ * $3$ $$%!$!$ % $! +0/,+ &7./&7*'!!$ "%#!"$9!#*+* $"$"!2%%"$!$!)$!,+&. 7.*+ +!$!$ %!""$ $!##2 $! "%#!(/ 1+,&0 + /!$"%$" %$$2$!$!3$%#'!"2$!$$"$$)$! /& 41+ *-' $ "##! $!$!!2$ 4 $'$$#! *+'(+)+& 0&+0 + -$!!$$"'$!$$% 2$$% (/

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张凯莉等循环肿瘤细胞的生物学特性及其意义作一综述的富集分离及鉴定的方法 ! 的富集分离的方法主要基于 ! 不同于血细胞的生物学和物理学的特征基于生物学的分离方法在免疫磁珠富集分离方法问世之前最常用的 ! 检测方法是基于 ! 表面标记物的流式细胞分选技术 + 然而流式细胞分选技术

张凯莉等循环肿瘤细胞的生物学特性及其意义作一综述的富集分离及鉴定的方法 *! 的富集分离的方法主要基于 *! 不同于血细胞的生物学和物理学的特征基于生物学的分离方法在免疫磁珠富集分离方法问世之前最常用的 *! 检测方法是基于 *! 表面标记物的流式细胞分选技术 + 然而流式细胞分选技术复旦学报医学版循环肿瘤细胞的生物学特性及其意义张凯莉高小妹综述钦伦秀审校复旦大学附属华山医院普外科上海复旦大学肿瘤转移研究所上海复旦大学生物医学研究院上海摘要循环肿瘤细胞 $#$!*! 是导致肿瘤发生远处转移的重要因素近年随着 *! 检测技术的进步发现 *! 的数目与患者预后密切相关根据 *! 的生物学特性进行亚群分型能够更合理地指导个体化治疗方案的选择关键词