称肝癌是临床常见难治的恶性肿瘤在各种恶性肿瘤中发病居第位死亡居第位流行病学研究证实传染性病原体如嗜肝病毒或有毒化合物如酒精触发的慢性肝脏炎症在肝癌的发生发展过程中具有至关重要的促进作用据世界卫生组织统计发展中国家肝癌患者中有乙肝病毒!# $ 感染的约占 %& 有丙肝病

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簪泊常
5 years ago
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1 在原发性肝癌发生发展及凋亡过程中的作用谢金玲卓少元广西中医药大学基础医学院广西南宁摘要 /&$0& 波形蛋白是主要存在于间充质细胞中的一种中间纤维蛋白近年研究表明 /&$0& 在肝癌等众多上皮来源的恶性肿瘤细胞中过度表达 /&$0& 可能是肝癌细胞内一种重要的信号分子可通过与肝癌致病因子直接相互作用调控上皮间质转化 # 过程和抑制 %2% 炎症信号而在肝癌发生发展过程中发挥重要作用此外 /&$0& 还参与 %2% 介导的肝癌细胞凋亡因此进行 /&$0& 的研究和干预对肝癌的治疗具有十分重要的意义全文就 /&$0& 在原发性肝癌发生发展及凋亡过程中的作用作一简要综述关键词 /&$0& 原发性肝癌发生发展凋亡中图分类号 - 文献标识码文章编号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波形蛋白是中间纤维 &0$4&%0 7&'%$08 的主要组成部分广泛表达于各种正常的间质细胞及中胚层来源的细胞其一端与核膜相连另一端与细胞表面处的桥粒或半桥粒相连将细胞核和细胞器维持在特定的空间可以通过组装成纤维和解聚为非纤维性颗粒 +7&'%$0+* 2%0&.' 参与细胞内的信号调节 /&$0& 在上皮细胞中的表达是细胞发生上皮间质转化 2&0'&%'$.9$%' 0%&0&+# 的主要特征之一其阳性表达也提示肿瘤细胞发生了 # 已证实 /&$0& 收稿日期修回日期基金项目广西自然科学基金! 通讯作者卓少元 #$%&'&()*+, -.+$ 在众多上皮来源的恶性肿瘤组织或癌细胞株中如肝癌肺癌等过度表达并作为一种重要的信号分子和转录因子参与肿瘤细胞的快速生长浸润转移及凋亡因此进行 /&$0& 的研究和干预对肿瘤的治疗具有十分重要的意义本文就 /& $0& 在原发性肝癌发生发展及凋亡过程中的作用作一简要综述 /&$0& 是联系炎癌转化的重要分子原发性肝癌 2&$%9 '&:.%. 以下简!#!

2 称肝癌是临床常见难治的恶性肿瘤在各种恶性肿瘤中发病居第位死亡居第位流行病学研究证实传染性病原体如嗜肝病毒或有毒化合物如酒精触发的慢性肝脏炎症在肝癌的发生发展过程中具有至关重要的促进作用据世界卫生组织统计发展中国家肝癌患者中有乙肝病毒!# $ 感染的约占 %& 有丙肝病毒 '!#'$ 感染的占 & 此外在亚洲和非洲部分地区黄曲霉毒素 + () * 暴露也是肝癌发生的重要因素持续性的炎症会使机体处于长期的慢性肝病状态可能造成肝细胞基因表达形态结构周围微环境等异常最终导致肝癌的发生与发展众多研究表明 $, 在炎癌转化过程具有非常重要的作用 $, 可与肝癌致病因子直接相互作用在肝癌各种致病因子中以 '$ 与 $, / 关系的研究较为清楚 -. 等利用蛋白质组学技术观察到 '$ 核心蛋白在体内能够与 $, 相互作用 0- 等发现 '$ 核心蛋白在 / 细胞来源于人肝癌细胞株 # 可表达 '$ 核心蛋白的表达水平受细胞内 $, 含量的影响当敲除 $, 基因后虽然 '$ 核心蛋白,0( 水平没有明显变化但其蛋白质发生蛋白酶体依赖的降解含量显著降低而 # 等利用携带 '$ 核心蛋白基因的腺病毒体外转染肝细胞和肝癌细胞证实 '$ 核心蛋白可通过上调 $, 等间质蛋白表达诱导肝细胞和肝癌细胞发生 2 刺激细胞增殖抑制细胞凋亡增加细胞迁移且过度表达 '$ 核心蛋白的 % 细胞能在裸鼠体内形成肿瘤当采用 0( 敲除 $, 基因后可使肝癌细胞乳腺癌细胞等的迁移能力明显减弱 $, 可通过 2 调节炎癌转化近年来越来越多的研究表明 2 作为链接炎癌转化的重要纽带在促进肝癌发生及肝癌细胞浸润和转移等方面均发挥关键作用 2 是胚胎发育中形态生发的一个关键过程指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程主要表现为细胞黏附分子如 3 表达减少细胞角蛋白 4 细胞骨架转化为 $, 为主的细胞骨架等通过 2 上皮细胞失去了细胞极性失去与基底膜的连接等上皮表型获得了较高的迁移与侵袭抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型在炎癌转化过程中浸润的免疫细胞及分泌的细胞因子生长因子和蛋白酶等会重新激活胚胎发育阶段被关闭的一些生物学过程如 2 5 ( 等研究发现免疫球蛋白受体 6. 可以作为关键的炎症介导者通过诱导 2 促进肝炎向肝癌的转化癌变细胞经过 2 除细胞特性转变外更重要的是癌细胞获得了高侵袭能力使癌细胞转化成恶性程度更高的细胞表型对 2 过程关键分子的干预能够明显促进肿瘤细胞凋亡降低血管生成和抑 5+ 制肿瘤局部复发与转移值得注意的是 $, 对其他一些典型 2 相关基因的表达有明显的调节作用例如.,0( 稳定是胶原蛋白高表达的关键机制而 $, 能够以 (7 8# 3,,9,,8 分子依赖性模式结合到型胶原蛋白. ' 和 ',0( 端非编码区的茎环结构,: 上调节其 / 稳定性 $, 还能够直接与输出到细胞质的过氧化物酶体增殖激活受体,!3.,,77( 相互作用并调节其稳定当耗尽细胞内 $, 时这些细胞质 % 77( 会经泛素蛋白酶体途径降解 77( 这种细胞质输出行为会降低细胞核内 77( 对靶基因的转录激活能力而后者一旦被激活能够抑制 2) 诱导的 2 抑制 $,)8 纤连蛋白等的表达而且 $## 等通过实验证明 $, 表达对于 $ 和 :#. 诱导的 2 相关迁移是必须的这说明 $, 在肿瘤细胞 2 过程中可能具有关键的调控作用 $, 可驱动 07;' 炎症信号 07 是启动 07 炎性小体形成的主要感受器蛋白所谓炎性小体,,, 是一类存在于细胞内的多蛋白复合物是天然免疫系统的重要组成部分 07 炎性小体是迄今发现配体数最多也是最复杂的一种炎性体主要是由感受器蛋白 07 衔接分子 (:' '( 及效应分子组成当感知到危险信号时 07 招募并裂解活化的 ' 进一步促进炎症!#!

3 介质和的切割成熟使之分泌到细胞外发挥各种炎症效应此外炎性小体的活化还能够调节依赖的细胞焦亡! 诱导细胞在炎性和应激的病理条件下死亡并参 # 与调节线粒体自噬虽然恰当的炎症反应是机体先天免疫系统为移除有害刺激或病原体促进损伤修复的有力武器但长期过度的炎症反应可以引起自身免疫系统功能失调反而造成自身组织细胞损伤作为炎症反应的中心环节炎性小体不仅参与多种炎性疾病的免疫应答更与肿瘤的发生发展密切相关它通过 $% 分子 & 信号释放大量的和 ' 等炎症因子对肿瘤有着促进或抑制的双重作用尽管炎性小体在肝癌发生发展中的作用尚存在一定争议但有研究表明当肝脏存在炎症时肝内巨噬细胞和肝实质细胞内 $%& 信号均增强而且在相同条件下 $%& 信号在肝癌细胞内的上调水平要明显高于正常肝细胞 ' 年美国研究人员在 $ 上发表了他们最新的研究成果!! 可能是 $% 炎性小体的关键调控因子它通过与 $% 直接相互作用影响炎性小体的形成与活性在组织损伤和纤维化过程中发挥重要作用当体内或体外实验敲除! 基因后均可使 & 信号降低组织重塑和纤维化等情况得到改善!! 在凋亡通路中发挥重要作用细胞凋亡! 是一种由基因调控的细胞主动的程序化的死亡过程在机体生长发育细胞分化和病理状态中发挥重要作用天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶!!!(!)! 是执行细胞凋亡的蛋白质家族 * 在细胞凋亡过程中具有不可或缺的地位目前已经发现种根据其位置及功能的不同家族蛋白酶分为凋亡启动子凋亡效应子和炎症介导因子三大类大部分成员是凋亡的启动子或效应子发挥重要作用如是家族中最重要的凋亡效应子之一它的活化是凋亡进 + 入不可逆阶段的标志大量研究表明!! 在肿瘤细胞凋亡过程中表达明显下调其蛋白裂解成不同大小的裂解片段如,-! 等在由紫外线照射人上皮肿瘤细胞引发细胞凋亡的过程研究中发现!! 裂解成个大小不同的片段.!-! 等分别用抗 / 抗体 0$/ 和星形孢菌素处理人的白血病细胞细胞裂解产物都产生一致的 # 个大小不同的裂解片段!- 等用 #0 处理的细胞得到了一致的结果综合 ( # ' -! 等 02!3! 等等文献分析下调!! 可通过以下方式促使肿瘤细胞发生凋亡在肿瘤细胞中 ' 蛋白与!! 形成复合体!! 抑制 ' 蛋白发挥抗凋亡作用在破坏!! 结构的情况下大量的 ' 蛋白释放入胞浆中活化并与线粒体直接相连从而控制细胞凋亡!! 在细胞内可与 # 调节蛋白结合 # 蛋白的主要功能是调节信号分子的活性促进凋亡因子的释放如 4 等当!! 与 # 蛋白结合便使 # 蛋白失去了释放促细胞凋亡因子的功能抑制细胞凋亡当!! 突变亦或产生裂解后则失去了对 # 蛋白的束缚导致促细胞凋亡因子 4 表达增多启动细胞程序性死亡在细胞凋亡过程中催化!! 水解的是其主要裂解位点分别于 $ 端的 5' 和 5'* 两个氨基酸位置在 5' 位的裂解导致产生一个 $ 端小片段 4 3!! '03!! 该片段不能掺入到正常的中间纤维网络一方面干扰正常波形蛋白组装成中间纤维另一方面能诱导依赖于尤其是 6 的细胞凋亡 7! -)!5 等抗肿瘤药物在表达!! 的肿瘤细胞中通过裂解!! 诱发明显的凋亡反应这种促凋亡作用在正常的间质细胞中不明显一旦敲除! 基因或突变!! 中催化位点 5' 和 5'* 或利用抑制剂阻断诱导的!! 裂解均 # 可使 7! -)!5 诱发的促凋亡反应终止本课题组在实验研究过程发现由黄芪白术云苓等组成的健脾益气方能够通过裂解!! 使其蛋白水平下调并利用 &!! 裂解片段形成的正反馈促凋亡信号诱导肝癌细胞发生凋亡!#!

4 结语可作为肿瘤治疗新靶点其可能是联系炎癌转化的重要分子可通过与肝癌致病因子直接相互作用调控过程和抑制!#$% &$%' 炎症信号而在肝癌发生发展过程中发挥重要作用此外还可参与 #$%&$% 介导的肝癌细胞凋亡正如 $$ 等所说评估 $ 或其类似物及其他抗疗法在具有特征肿瘤中的作用都是值得关注的参考文献 *+,,+% -$$ +. * $/0 $ &/$/%$/ $%+ $ $% $ +%$+% + $ +()0 #//% %%% 2.$% 33'456' () :$// :0 $ $ % &+$/ $% $ +//$ $. + $ $&()0 #// +/ : ()!$%$ :#$%!*/ $/0 &+&+%%$%%+ $ &++/%% + $ &+%$ &/$/ + //% ()0 ;+ ;+&% % # () $$ :$. * $/0 % $ +/ $$ $& $.%.% + + $ + +.$ %% ()0!+: 2 ' 5 68 ''50 (5) #. :$. : $/0 &+ + $ % $ +$/ #$'()0 #$ #$ '56'8'740 ( 陈万青郑荣寿张思维等 0 ' 年中国恶性肿瘤发病和死亡分析 ()0 中国肿瘤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胡卫方肇勤梁超等 0 干扰研究波形蛋白在肝癌细胞增殖中的作用及不同中医治法的调节 ()0 中国实验方剂学杂志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干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位 2018 年秋季报考博士上线考生名单序号准考证号报考专业名称学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别备注 1 180371 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 2 180393 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 3 180427 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 4 180436 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 5 180474