Pharmacology药理学

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1 肾上腺皮质激素类药 Weiwei Hu Dept. Pharmacology, Medical School, Zhejiang University

2 Case 60 岁女性两年前诊断有风湿性关节炎, 服用 NSAIDs 18 个月, 但症状没有完全缓解 医生计划给予甲氨蝶呤治疗, 但在甲氨蝶呤显示疗效前给予泼尼松治疗 给予泼尼松的理由是什么?

3 肾上腺皮质激素 糖皮质激素 glucocorticoids: 氢化可的松 hydrocortisone ( 皮质醇 cortisol) 可的松 cortisone 盐皮质激素 mineralocorticoids: 醛固酮 aldosterone 去氧皮质酮 desoxycortone

4 Basic structure of adrenocorticoid drugs 甾核结构 Cortisone ( 可的松 ) Hydrocortisone ( 氢化可的松 ) aldosterone ( 醛固酮 )

5 Structure and Activity Relationship (1) 1 位和 2 位碳之间改成不饱和的双键 ( 抗炎 水钠潴留 半衰期 ): 可的松 cortisone 泼尼松 prednisone 氢化可的松 hydrocortisone 泼尼松龙 prednisolone 基本结构 Cortisone ( 可的松 ) Prednisone ( 泼尼松 ) Hydrocortisone ( 氢化可的松, Cortisol) Prednisolone ( 泼尼松龙 )

6 Structure and Activity Relationship (2) 9α 引入氟原子 ( 抗炎 水钠潴留 ): fludrocortosone ( 氟氢可的松 ). 基本结构 (3) 引入甲基 ( 抗炎 水钠潴留 半衰期 ): 6α-methylprednisolone,dexamethasone (6α 甲泼尼龙, 地塞米松 (16α), 倍他米松 (16β)). (4) 16α 引入羟基 ( 抗炎 水钠潴留 ): triamcinolone( 曲安西龙 ). Fludrocortisone ( 氟氢可的松 ) ( 地塞米松 ) Triamcinolone ( 曲安西龙 )

7 Glucocorticoid drugs 1. ADME and properties of commonly used drugs 80% 与皮质激素运载蛋白结合 可的松和泼尼松在肝脏中转化为氢化可的松和泼尼松龙发挥作用 代谢受到肝药酶诱导剂的影响 (phenobarbital, phenytoin, rifampine, etc.)

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9 Non-gene modulation Gene modulation (GCS, TH)

10 2. Pharmacological effects Mechanisms of glucocorticoid actions (1) Effects on metabolisms (2) Permissive action (3) Anti-inflammatory effects (4) Effects on immune and allergy (5) Anti-shock (6) Other effects antipyretic effects effects on blood and blood-forming organs skeletal system CNS effects

11 Glucocorticoid drugs (1) Effects on metabolisms a) Carbohydrate: blood glucose : gluconeogenesis, glycolysis, glucose utilization b) Protein: synthesis, degradation c) Lipid: long term use: plasma cholesterol, fat redistribution (central obesity: moon face, buffalo hump) d) Water and electrolytic: Na + excretion, K + excretion, Ca 2+ excretion and absorption

12 Glucocorticoid drugs (2) 允许作用 Permissive action 增强儿茶酚胺的缩血管作用和胰高血糖素的升高血糖作用 (3) 抗炎作用 Anti-inflammatory effects( 作用强 ) Acute: 降低毛细血管通透性 减轻渗出 抑制白细胞浸润和吞噬反应, 减少炎症因子释放 Chronic: 抑制毛细血管 成纤维细胞增生 抑制胶原蛋白 黏多糖合成 肉芽组织增生 防止瘢痕形成

13 a) 对炎症相关蛋白及靶酶的影响 诱导炎症抑制蛋白脂皮素 1 (lipocortin 1) 生成, 抑制磷脂酶 A2, 抑制炎症介质产生 : PGs, LTs, PAF 抑制 COX-2 和 NOS 表达. Glucocorticoid drugs

14 Glucocorticoid drugs a) 对炎症相关蛋白及靶酶的影响 诱导炎症抑制蛋白脂皮素 1 (lipocortin 1) 生成, 抑制磷脂酶 A2, 抑制炎症介质产生 : PGs, LTs, PAF 抑制 COX-2 和 NOS 表达. b) 抑制细胞因子和粘附分子的作用 : TNFα, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, E- 选择素, 细胞间粘附分子 -1, etc. c) 增加抗炎因子 : IκB1, IL-10, IL-12, IL-1Ra d) 诱导炎症细胞凋亡

15 Glucocorticoid drugs (4) 免疫抑制与抗过敏作用 1) 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 2) 使敏感动物的淋巴细胞破坏解体 ( 大鼠 小鼠 家兔 ) 3) 干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖, 阻断致敏 T 细胞诱发的单核巨噬细胞的募集

16 Glucocorticoid drugs (4) 免疫抑制与抗过敏作用 抑制肥大细胞产生过敏介质 (histamine, 5-HT, bradykinin) 抑制过敏反应

17 Glucocorticoid drugs (5) 抗休克 ( 中毒性休克 ) a) 抑制炎症因子的产生 b) 提高机体对细菌内毒素的耐受力 c) 扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏 增强收缩力 d) 降低对缩血管物质的敏感性, 恢复微循环血流 e) 稳定溶酶体膜, 减少心肌抑制因子产生

18 Glucocorticoid drugs (6) 其他作用 a) 退热作用 b) 血液与造血系统 : red blood cells ; lymphocytes ; neutrophils (function ); platelets c) 骨骼 : 骨质疏松, 骨折 d) CNS: 增加中枢兴奋性 ( 欣快, 失眠, 惊厥, 诱发癫痫 SZ) e) 心血管系统 :hypertension f ) 消化系统 : gastric acid and pepsin g) 皮肤与结缔组织 : 防止粘连和瘢痕 ; 使皮肤变薄 抑制皮肤细胞 增殖

19 3. Clinical uses (1) 免疫系统疾病 a) 自身免疫性疾病 : rheumatic fever, rheumatic carditis, rheumatic arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, nephritic syndrome, etc. b) 器官移植排斥反应 Glucocorticoid drugs c) 过敏性疾病 : urticaria, serum sickness, contact dermatitis, drug allergic reactions, chronic severe asthma, status asthmaticus, angioneurotic edema, etc.

20 (2) 严重感染或预防炎症后遗症 a) 严重急性感染 : Glucocorticoid drugs 中毒性感染或伴休克者 ( 中毒性菌痢 流脑 重症伤寒 急性粟粒性结核等 ) Caution: 需合用有效抗菌药! 病毒性感染一般不用 ( 但可用于严重传染性肝炎 流行性腮腺炎 乙脑等 ) b) 防止炎症后遗症 : such as in brain, heart, eye, joint, etc.

21 (3) 抗休克治疗 : Glucocorticoid drugs 脓毒性休克 : 液体复苏或血管活性物质不能恢复血液动力学稳定时用 过敏性休克 : 与肾上腺素合用 (4) 血液系统疾病 : 急性淋巴细胞性白血病, 粒细胞减少症, 再障, 血小板减少症, 过敏性紫癜 (5) 替代治疗 : 原发或继发性肾上腺皮质功能减退 (6) 局部应用 : skin, eye, respiratory tract, joint (local injection)

22 4. Adverse effects Glucocorticoid drugs (1) 长期大剂量应用引起的不良反应 a) Hypercorticism-like syndrome ( 医源性肾上腺皮质功能亢进 ): 脂代谢 水盐代谢紊乱 ( 满月脸 水牛背 向心性肥胖 皮肤变薄 低血钾 水肿 骨质疏松 高血压 高血糖 高血脂 ) b) 诱发或加重感染 : 结核病患者合用抗结核药 c) 消化系统 : 胃 十二指肠溃疡

23 Glucocorticoid drugs d) 心血管系统 : 高血压和动脉粥样硬化 e) 肌肉萎缩 骨质疏松: 自发性骨折 ( 绝经后妇女 ) f) CNS: 诱发癫痫 SZ g) 影响儿童生长发育 ( 抑制生长激素分泌 负氮平衡 ) h) 伤口延缓愈合 i) 青光眼

24 Adverse effects of glucocorticoid drugs Effects resulting from continued used of large doses

25 (2) 停药反应 a) 医源性的肾上腺皮质功能不全 : 长期用药, 减量过快或突然停药可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全 ( 抑制垂体 - 肾上腺皮质轴 ) b) 反跳现象 对 GS 产生依赖或病情未完全控制, 突然停药或减量过快导致原疾病复发或恶化 ( 加大剂量 缓解后缓慢减量 ) Glucocorticoid drugs

26 Feedback inhibition of CRH and ACTH by plasma cortisol 防治方法 : 1) 缓慢停药 2) 停药前给予 ACTH 5-7d 3) 停药后 1 年内遇到手术或感染给予足量 GCS 4) 早晨 7-8 时给药 Circadian rhythm of the secretion of ACTH and cortisol Plasma cortisol

27 (2) 停药反应 b) 反跳现象 对 GS 产生依赖或病情未完全控制, 突然停药或减量过快导致原疾病复发或恶化 ( 加大剂量 缓解后缓慢减量 ) (3) 禁忌症 Glucocorticoid drugs 严重精神病和癫痫 ; 活动性消化性溃疡 ; 骨折 ; 创伤修复期 ; 角膜性溃疡 ; 肾上腺皮质功能亢进 ; 严重高血压 ; 糖尿病 ; 抗菌药不能控制的感染 ( 麻疹, 水痘, 真菌 ), etc.

28 5. Applications (1) 替代治疗 : Glucocorticoid drugs 原发性肾上腺皮质功能减退 (Addison s disease) 继发性肾上腺皮质功能减退 ( 脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切除 肾上腺危象 ) 小剂量可的松或氢化可的松 (10-20 mg/d, 早上 2/3, 下午 1/3) (2) 大剂量冲击疗法 : 原发性急进性肾小球肾炎 ( 甲波尼龙 ) ( 中 ) 小剂量短期治疗 : 脓毒性休克 ( 液体复苏或血管活性物质不能恢复血液动力学稳定时用, 氢化可的松 200mg/d, i.v.gtt)

29 5. Applications Glucocorticoid drugs (3) 一般剂量长期疗法 : oral 自身免疫性疾病等 每晨 7-8 时 (hydrocortisone, cortisone) 或隔晨 7-8 时 (prednisone or prednisolone), 减少对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的抑制 获得疗效后逐渐减量, 维持最小有效剂量 STOP:1) 维持量已减至正常基础需要量 病情稳定者 ; 2) 疗效差 3) 有严重副作用或并发症 (4) 局部用药 : skin; eye; respiratory tract

30 5. Applications Glucocorticoid drugs 合理应用原则 : 严格掌握适应症 禁忌症 合理制定治疗方案 重视疾病的综合治疗 注意停药反应和反跳现象 ( 逐步减量, 以防旧病复发及肾上腺皮质功能不全 ) 监测不良反应, 及时应用其他辅助药物 (ACTH 补钾 补钙 补蛋白质 低钠 低糖 )

31 Case 60 岁女性两年前诊断有风湿性关节炎, 服用 NSAIDs 18 个月, 但症状没有完全缓解 医生计划给予甲氨蝶呤治疗, 但在甲氨蝶呤显示疗效前给予泼尼松治疗 给予泼尼松的理由是什么?

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