#, 西安交通大学学报医学版第卷始先后有多种病变合并存在易于发生斑块破裂斑块内出血及局部血栓形成常引起急性心血管事件的 + 发生试图阐明发生机制的学说甚多目前的普遍观点认为是一种炎症免疫性疾病在其发生及发展过程中有多种炎症及免疫机制参与其中而巨噬细胞作为一种固有免疫细胞

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方浒顾
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1 第卷第期年月西安交通大学学报医学版!" #$# # %&'&! 专家述评巨噬细胞亚型在动脉粥样硬化过程中的作用及淋巴细胞对其亚型分化作用的影响袁祖贻郜珊珊西安交通大学医学院第一附属医院心血管内科陕西西安 #$ 摘要动脉粥样硬化 %"&'"&' 的发病机制一直是血管生物学研究领域的热点问题在众多试图解释发病机制的学说中免疫炎症学说受到了多数学者的肯定免疫系统分为先天性和适应性免疫系统二者都在动脉粥样硬化的形成和发展过程中发挥重要作用巨噬细胞属于先天性免疫系统其可塑性及多能性成为近期研究的热点在不同环境影响下巨噬细胞可分为型和型一般认为型经典活化型为促炎亚型分泌促炎因子因此促进的进展而型替代活化型为抗炎亚型可以抑制促炎因子的产生有可能延缓发展进程不同亚型巨噬细胞作用不同并且在一定条件下可以相互转化 ( 淋巴细胞和 ) 淋巴细胞属于适应性免疫系统实验已证实先天性免疫细胞和适应性免疫细胞之间是可以相互作用的本文主要介绍巨噬细胞不同亚型在动脉粥样硬化过程中发挥的不同作用并着重介绍适应性免疫系统也即 ( 淋巴细胞和 ) 淋巴细胞对巨噬细胞亚型分化及转化的影响关键词动脉粥样硬化淋巴细胞巨噬细胞亚型表型转换中图分类号 * 文献标志码文章编号 $#+,-+##+!" "!!#./ 01!+%+ % "%& "'%&' '2 "3 &%" 4'%"%'' ' 5 6% 7 %'' 2/ 8"& 5 6% #$% $%&' $ ' " # $# " ( " # &)# "" *#" "$&)# " *## #" &!# +* * " " "# *# ##&!# ##" "# ( # " $& #!#" "#( # " $&, " ) # " &- " * " ##"&. " ### &**" # "# *"$"# /& ( & # ##!! / ) 概述冠心病是心血管系统的常见疾病其主要的病理生理学基础是动脉粥样硬化 %"&'"&' #-- 年 9**. 就已经在心绞痛死者尸检的冠状动脉壁上发现砂砾状硬化病灶此后个多世纪以来对的认识也在不断发展丰富与完善主要发生在大中动脉在多种危险因素作用下发生脂质积聚纤维基质形成细胞迁移增生形成黄色粥样病变是一种慢性进行性疾病从受累动脉的内膜开收稿日期 ++ 修回日期 ++ 作者简介袁祖贻 -$+ 男汉族教授博士生导师 9+ %:!!% %! "! 网络出版时间 ++,, 网络出版地址 ;"; "%$ -- *,! "!

2 #, 西安交通大学学报医学版第卷始先后有多种病变合并存在易于发生斑块破裂斑块内出血及局部血栓形成常引起急性心血管事件的 + 发生试图阐明发生机制的学说甚多目前的普遍观点认为是一种炎症免疫性疾病在其发生及发展过程中有多种炎症及免疫机制参与其中而巨噬细胞作为一种固有免疫细胞和炎症细胞参与了几乎从开始到进展的所有过程先天性免疫和适应性免疫是人类免疫系统的两大组成成分先天性免疫一般是与生俱来健康的新生儿出生时已基本成熟适应性免疫也叫获得性免疫是后天适应环境而逐步发育成熟的免疫组分淋巴细胞和巨噬细胞都是免疫系统的重要组成成分前者属于适应性免疫系统而后者属于先天性免疫系统巨噬细胞所在的先天性免疫系统是机体抵抗外界细菌病毒等病原微生物的第一道防线适应性免疫系统则通过 ( 淋巴细胞和 ) 淋巴细胞分泌抗体细胞因子和细胞毒素等成分对入侵机体的病原体进行清除先天性免疫系统和适应性免疫系统并非相互独立在多种疾病过程中二者之间发生相互作用并极有可能影响到疾病的发展过程及预后 * 巨噬细胞亚型及其在 $& 过程中的不同作用 *+) 巨噬细胞的来源单核细胞在动脉管壁的黏附聚集是的最早期改变然后单核细胞向内膜下迁移并形成巨噬细胞在小鼠体内单核细胞因表达 $ 抗原 5 * 和 * 的不同分为两种不同的类型即 $ 2 * 2 5 * ' 和 $ ' * ' 5 * 2 其中 $ 2 单核细胞被认为是炎症型单核细胞其可以选择性迁移至易于形成血管并分化为主动脉巨噬细胞而 $ ' 单核细胞被认为静息型单核细胞其更多是发挥与炎症型单核细胞相反的作用如促进新生血管生成与促进组织修复等在人体内主要以 $ 和表达的高低来区分单核细胞亚型 $ 是炎症型单核细胞 $ 则是静息型单核细胞人体内单核细胞亚型是否与小鼠体内的单核细胞亚型一致仍不是十分清楚但单核细胞在过程中所起到的重要作用已经得到了多个实验的证实 9*+ * ). 等证实单核细胞是形成猪斑块主要细胞 $ 成分 0 等发现单核细胞存在于人类和实验动物硬化斑块的最早期病变和脂质条纹中.+ ) 等在兔子模型中使用氯磷酸二钠清除循环中的单核细胞后斑块形成明显减少 *+* 巨噬细胞亚型及其在 $& 过程中的作用巨噬细胞是第一个被认为与相关的炎症细胞早在, 年 4 0 就发现病变部位有巨噬细胞存在 -#- 年 9** ). 科研小组证实在猪的斑块中存在大量巨噬细胞这也是巨噬细胞通过黏附浸润血管内皮细胞并形成泡沫细胞从而促进发展的理论被首次提出血液中的单核细胞在受到危险因素刺激后向内膜下迁移并形成巨噬细胞巨噬细胞在其中不断产生炎性细胞因子氧自由基蛋白酶补体成分等介导管壁内炎症反应同时作为抗原提呈细胞参与先天性及适应性免疫反应巨噬细胞通过其表面的清道夫受体介导吞噬 ' + 转变为泡沫细胞并形成早期脂质条纹后期巨噬细胞释放基质金属蛋白酶导致斑块破裂并引起严重临床心血管事件因此巨噬细胞被认为是发生和发展的关键动力随着研究的不断深入巨噬细胞的可塑性和多能性成为研究者关注的焦点在体内外不同的局部微环境影响下巨噬细胞可分化为型经典活化型或型替代活化型巨噬细胞和型巨噬细胞均存在于斑块内但发挥的作用却不同型和型巨噬细胞可从精氨酸代谢途径细胞 - 因子分泌和表面分子的表达等方面进行区分在及 30+& 的诱导下巨噬细胞可分化为型同时分泌大量的 + + +$ *# 及 )03+ 等炎性细胞因子参与炎症反应病原菌的清除以及活性氧的表达促进的发展在或者 8 % 诱导下巨噬细胞分化成型 + 精氨酸酶清道夫受体甘露糖受体的分泌及表达增加抑制炎症反应促进组织的损伤修复另外值得一提的是型巨噬细胞有促进肿瘤进展的作用对巨噬细胞亚型的研究告诉我们细胞所处微环境的改变代谢状态蛋白质分子药物病毒感染状态适量运动等多种因素都能诱导巨噬细胞 -+$ 的类型发生变化但事实上巨噬细胞的分型并不是这么的明显它们只是巨噬细胞一系列功能状态的两个极端也就是说还有很大一部分的巨噬细胞是处于型到型之间的某种中间状态影响巨噬细胞亚型分化作用的因素很多作为免疫系统的两大组成成分先天性免疫细胞可以调节适应性免疫系统同样适应性免疫细胞可调节先天性免疫系统在过程中二者均被激活发挥相应作用适应性免疫细胞影响的发生发展是否与其改变巨噬细胞分型有关不同淋巴细胞对巨噬细胞分型的影响作用是否相同等等问题的提出均引起了研究者的极大关注并且也进行了不少的相关研究在明确疾病的发病机制及指导疾病治疗方面起到了! "!

3 期袁祖贻郜珊珊巨噬细胞亚型在动脉粥样硬化过程中的作用及淋巴细胞对其亚型分化作用的影响 #- 重要的指导作用, 淋巴细胞和巨噬细胞分型,+)% 淋巴细胞和巨噬细胞分型尽管研究者一开始并没有重视 ( 淋巴细胞在发生中的作用但是近来多项研究表明 ( 细胞主导的免疫反应参与了这个过程在人类和易感的动物模型体内发现抗氧化低密度脂蛋白分子的抗体和对组织中抗原具有特异性的 2 ( 细胞可渗透至人类冠脉病变外膜层和易感的小鼠体内存在于 '9 基因缺失小鼠的斑块进展的各个阶段除了通过分泌抗体之外 ( 细胞还通过细胞之间的相互作用和分泌多种细胞因子参与体液免疫和炎症反应有关 ( 淋巴细胞和巨噬细胞之间相互作用的研究目前主要集中在癌症领域 ( 细胞可以促进肿瘤发展的这一作用在许多研究中都得到的证实某些同源性肿瘤在 ( 淋巴细胞缺失的小鼠体内不易发生如 9 淋巴瘤, 结肠癌及 ($ 或黑色 - 素瘤等利用 4$ 诱导小鼠发生上皮癌 " 9* 等首次证实了 ( 淋巴细胞可以诱导炎症细胞向癌前病变部位聚集并通过产生免疫球蛋白与巨噬细胞表面 3 受体相互作用或者是产生细胞因子两种途径调节巨噬细胞的功能 /))9*+ < 等所做的研究首次阐述了在或 + 存在情况下 3* 可以诱导巨噬细胞向 + ' + 2 的亚型方向转化 < 0 等利用 ( 细胞缺陷或是过表达的转基因动物模型发现 ( 型淋巴细胞可诱导 + 升高从而抑制诱导的巨噬细胞炎症因子 )03+ 和 + 的表达而 ( 细胞缺陷小鼠体内上述炎症因子表达升高证实了 ( 型而非 ( 型淋巴细胞可以诱导巨噬细胞向型方向转化,+*' 淋巴细胞和巨噬细胞分型根据是否表达或者, 分子 ) 淋巴细胞可分为和, ) 细胞两种细胞的功能不同 ) 细胞识别 # 个残基组成的外源性抗原肽受自身 4 类分子的限制活化后形成的效应 ) 细胞可分泌不同的细胞因子在帮助免疫反应中其他免疫细胞发挥效应起到重要作用, ) 细胞识别, 个残基组成的内源性抗原肽受自身 4 类分子限制活化后分化为 ) 细胞具有细胞毒作用可特异性杀伤受感染细胞或者功能失调细胞如瘤细胞等, * ) ) 细胞与巨噬细胞分型 90 *+ 完成的实验结果显示 ) 细胞在调节肺部癌转移中可通过影响细胞因子环境改变巨噬细胞亚型及功能 4 0 也在其研究中证实 ) 细胞在巨噬细胞亚型调节过程中起主要作用并且相对于巨噬细胞本身成分淋巴细胞诱导产生的细胞因子环境在诱导巨噬细胞向亚型转化过程中起到的作用更为关键细胞是一大类细胞通过与树突状细胞等抗原呈递细胞呈递的同源性抗原的相互作用 ) 细胞可分化为一系列不同的亚型包括经典的 )) 细胞 )# 细胞以及 )&"2 $ ) 细胞分泌 30+ 诱导巨噬细胞向型转化并分泌大量促炎因子如 + )03+ + 等 ) 细胞分泌 + 和 + 诱导巨噬细胞向型转化分泌 + +* 等型巨噬细胞参与 ) 反应并介导机体抵抗病原微生物肿瘤及组织破坏型巨噬细胞分泌的化学趋化因子等物质可诱导巨噬细胞聚集从而增强 ) 反应 )&"2 是免疫系统的负向调节者它通过多种机制调节效应 ) 细胞作用并抑制其过度激活引起机体损伤从而维持整个免疫系统的稳定 =*. + 19= - 在 $ 年为明确 )&"2 与抗原提呈细胞的关系进行了一项研究证实在人体内 )&"2 对单核巨噬细胞的抗原呈递功能有直接的抑制作用接下来在 # 年 ) 等以 )&"2 对人巨噬细胞分型的影响进行了研究实验证实 )&"2 可以抑制诱导的巨噬细胞的促炎反应并促进人单核巨噬细胞向其替代活化类型也即型转化 / 0 + <9 将同源性 )&"2 过继免疫至严重联合免疫缺陷小鼠腹腔内发现其诱导小鼠腹腔巨噬细胞高表达 $ 等型巨噬细胞特征性分子精氨酸酶活性增强 + 等细胞因子表达升高因此得出结论认为 )&"2 可以高效诱导巨噬细胞向型转化, * *, ) 细胞与巨噬细胞分型 04/+ * 在其研究中证实, ) 细胞在肥胖机体内可引起巨噬细胞的聚集和脂肪组织的炎症无论是在炎症的初始阶段还是维持阶段, ) 细胞均可降低特征性分子如 +$ )03+ 的表达但是对指标均没有影响因为有关, ) 细胞与巨噬细胞分型研究较少, ) 细胞对巨噬细胞分型的影响有待更多的研究加以证实,, 其他淋巴细胞与巨噬细胞分型 0= 细胞通过产生 30+ 诱导型巨噬细胞的产生巨噬细胞在胎盘中含量丰富并具有亚型的特点 0= 细胞在胎盘中同样含量丰富并且在与上述巨噬细胞! "!

4 , 西安交通大学学报医学版第卷相互作用后可以诱导促炎因子的升高而在 ) 乳腺癌组织 0= ) 细胞可通过增加 + 表达从而诱导型巨噬细胞的产生后者可以促进肿瘤的转移从现有的研究结果来看 0= ) 细胞诱导巨噬细胞向其不同亚型方向分化与细胞所处环境条件密切相关 - 总结及展望的发病机制尚未完全明了近年来的研究显示免疫机制无论是先天性免疫还是适应性免疫都参与到的发病过程当中在动脉粥样斑块的起始形成阶段进展恶化阶段以及最后引起临床心血管事件阶段发挥着不可或缺的作用巨噬细胞的异质性是近年来的研究热点多项研究均证实型巨噬细胞可以促进的发展而型巨噬细胞转化为泡沫细胞的可能性减弱清除凋亡细胞能力增强抗炎因子表达增多因此有可能在发病过程中起到保护作用鉴于巨噬细胞在发生过程中的重要作用明确其影响因素显得尤为重要本课题组也在该方面进行了探索证实了 30+ 与的联合作用可以作为将巨噬细胞向方向诱导的经典刺激而 + 单独作用则是将巨 $ 噬细胞向方向诱导的经典刺激方法以及证实了同型半胱氨酸与的共同作用同样可以将巨噬细胞诱导成型并且可以将已分化为型的巨噬细胞向型方向转化为同型半胱氨酸促进动脉粥样硬化发展增添了新的证据文章尚未发表除了明确影响巨噬细胞分型的因素之外寻找新的生物标记物也有重要意义现有的生物标记物只能在一定程度上反映巨噬细胞亚型的特点无论是或者型巨噬细胞均没有特异的生物标记物这也是目前研究者认为多数巨噬细胞处于型巨噬细胞分化的两个极端中间某个状态的原因从指导临床治疗角度上来讲研究已经明确适量运动可以改变巨噬细胞分型促进型巨噬细胞的表达因此我们期望生活方式的改变可以通过诱导巨噬细胞向其抗炎亚型分化从而减轻甚至预防的发生在不同的疾病环境下淋巴细胞可诱导巨噬细胞向特定方向分化从而影响疾病的发生及进展阻断二者的相互作用也许可以阻断疾病的发展进程实验已证实型巨噬细胞促进肿瘤血管形成并有可能影响疾病结局的转归 ( 淋巴细胞可诱导巨噬细胞向其亚型分化阻断 ( 淋巴细胞对巨噬细胞的作用有可能延缓肿瘤的进展为肿瘤的治疗提供了潜在的可能另外我们自己的研究发现 * 激动剂罗格列酮同时也是临床上常见降糖药物可通过影响 '9 小鼠 )) 细胞的平衡以及增强 )&"2 作用从而延缓的进展而 )) 细胞的平衡被打破后是否是通过影响巨噬细胞分化从而影响的进程值得进一步研究同时也为降糖药物发挥抗作用提供依据或许能够成为临床冠心病治疗的新方向巨噬细胞贯穿发生发展的始终对其亚型分化及转化的深入研究能够帮助我们更加详细地了解的发病机制更加准确地判断疾病的预后最重要的是能够帮助我们更有效地进行临床治疗参考文献 % '01- '-1-0 '.1) $&$( # # & #) %#, (& ' 1 12 & " # & --#$&! $1-! 1 & ## &%#( #,$.(.& $$., (41 ),-. 4& "( #"# #/# "&,"-,-###(& 1-- )2 - ') $ '! &0( "#" * & -#--##& $ '.0-! 1') 3! '. ' 3 &3 5 ## " #" #&## *" "+ " #"#( ## &.--# $,& 2) -$ 41-))$ &1# #" "" ( +# &.!"--#$-& 61,1-. 1-'1. 1,,2 &)# "#( 5## "&' -,,,(,& -! ') % '$. $' $ &) #( 5"#" ( / &)" $##($,$& )1 4'$6 0. &4 ## 7" *# ( "#"# ( -" - *&. #-,,-,(--&! ') % '$.. )!&!# (! "!

5 期袁祖贻郜珊珊巨噬细胞亚型在动脉粥样硬化过程中的作用及淋巴细胞对其亚型分化作用的影响, /#& ($&.4 '16! '-,&#( "# "&.) -----$(#& 4 $ '& "# / *"( ( &,.$,-$($$&! - 42,$$ '0-1$4 ' %. -2)& / # & '#.,$($&. $$1. $$1)) 3 '!&!# ( /"4 %( # & 5#,,# --($,& $ 21 ).41- $ $ & *( +( ##+ 5# #5#-")5 & $$,($#&! $$1-0!106-0$ &1+# # &' -,, -,(-$-&,4 4 '$$ ' &0 #,#" ( # 5## 7 #( #15#5 #&$#" ---(& - 01' -0 0'0-1.$$1'$!&# ( *" "# ( ( &.#! - --($& 01% $$1-1-1)$ %.$$1'$!&0 #( #" ##, " " &.#.#(& $. -).-,0 1 &.* /),#&1(,(& $ ))1-6 3$' 1$!1&- 3# # &1+!"--,,,#(& 6 ' $..4 ))1 4 )4! &!#( /7",#& 1,-$(#& 01' )'0-1 &.0 ) # ## &.#.-$-(&.4 ') )4 &.0 )(# ( /.#, $ * "( #&. $$,(,$& $4.4 '!!))! ' 0-& #.0 )#" & -$$( $&! ') % '&3 " "# #5! #5 &1,,$-(#& $41%.4 1!&!# 3+ ) #( ( "" & -$$($& $ &. ""#,#(4.('" )#& $##(& ) 1!1$$1'!! 1-1% '$ 4& )# "## & # ' #" $# $ #--$(-& ' 614! '8 & # "#*# #"#".0.0 )# # &.,,-(& ' $4! - $! ',1 ' $! &.0, # )### #"" ( &'!"-,-(-& $,4-,,1-)!&!## "#( *# ## " &',,-&.4$1-, '. )-!&4( "( "#"# 5 #4( #"( # "" 5 #& #'#"$# $ -$#$#(##& $ '4. 1!1')$%$)- '0(- $1',1- $& ( 5 (("! # # * "# #5 #( &.#-$#(#& $ 陈涛梁潇贺明等 &- 6$&# 细胞!! 亚型的诱导和鉴定 & 中国分子心脏病学杂志 -(& )' 2 2' 2 2 & / " ## " )# 1" ##&'!."#0 - 编辑卓选鹏! "!

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位 2018 年秋季报考博士上线考生名单序号准考证号报考专业名称学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别备注 1 180371 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 2 180393 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 3 180427 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 4 180436 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 5 180474