頭痛藥物治療與睡眠 (PART 2) 台北醫學大學暨衛生福利部雙和醫院神經內科官怡君醫師延續前兩期介紹頭痛急性治療藥物與睡眠之後, 本期將討論各種頭痛預防藥物與睡眠的關係 ( 二 ) 頭痛的預防藥物甲血清素拮抗劑 (serotonin antagonists): 相較於和急性治療有關的

Size: px

Start display at page:

Download "頭痛藥物治療與睡眠 (PART 2) 台北醫學大學暨衛生福利部雙和醫院神經內科官怡君醫師延續前兩期介紹頭痛急性治療藥物與睡眠之後, 本期將討論各種頭痛預防藥物與睡眠的關係 ( 二 ) 頭痛的預防藥物甲血清素拮抗劑 (serotonin antagonists): 相較於和急性治療有關的"

浙翁
7 years ago
Views:

網站 :http://www.taiwanheadache.com.tw/ 發行人 : 台灣頭痛學會發刊日期 : 民國 104 年 11 月本期內容頭痛藥物治療與睡眠 (PART 2) p.2 北京 International Headache Master School 花絮 p.

1 網站 : 發行人 : 台灣頭痛學會發刊日期 : 民國 104 年 11 月本期內容頭痛藥物治療與睡眠 (PART 2) p.2 北京 International Headache Master School 花絮 p.6 各位頭痛學會的會員大家好 : 本期頭痛電子報延續前兩期頭痛治療藥物對睡眠影響的探討, 仍由雙和醫院神經內科官怡君醫師, 為大家剖析頭痛預防性藥物與睡眠的關係頭痛預防用藥一般需連續使用三至六個月以上如何在短期之內, 讓患者適應用藥, 繼而連續治療, 是預防療法成功的關鍵因此, 大家都應充分掌握頭痛預防性藥物對睡眠的影響若能配伍得宜, 頭痛與睡眠同獲改善, 這就是藥物治療的藝術與各位會員共勉之電子報主編 : 陳韋達醫師秘書處報告 : 1. 為慶祝頭痛學會成立 10 週年, 擬擴大募集會員, 凡於 104 年加入頭痛學會, 住院醫師護理人員在學醫師 ( 包括碩博士生 ) 之會員入會費由 1000 元減至 500 元, 歡迎新生代踴躍參加 2. 歡迎會員回家方案, 大幅放寬會員資格回復之規定, 連續兩年未繳會費遭停止會員資格之會員, 於 104 年內補上前一年與本年度會費 ( 共 1000 元 ), 即可恢復會籍台灣頭痛學會敬啟

2 頭痛藥物治療與睡眠 (PART 2) 台北醫學大學暨衛生福利部雙和醫院神經內科官怡君醫師延續前兩期介紹頭痛急性治療藥物與睡眠之後, 本期將討論各種頭痛預防藥物與睡眠的關係 ( 二 ) 頭痛的預防藥物甲血清素拮抗劑 (serotonin antagonists): 相較於和急性治療有關的 5-HT1,5-HT2 受體對睡眠調節更有趣一些用於預防偏頭痛的藥物如 methysergide pizotifen 及 cyproheptadine, 都是強效的非選擇性 5-HT2 receptor 拮抗劑, 同時也是其他 5-HT 受體亞型的促進劑和拮抗劑, 兼具抗膽鹼抗組織胺及抗多巴胺作用, 會改變睡眠生理因此, 這類藥物對睡眠及褪黑激素有複雜且難以預估的影響早期一項針對健康族群的研究顯示 methysergide 對睡眠結構僅有輕微影響, 可能是透過多種系統的廣泛作用, 然而, 此篇研究並沒有報告其對睡眠時的呼吸狀況有無影響, 而理論上這應該是要被考慮的, 尤其是 methysergide 在由 carbichol 誘導出的類 REM 睡眠動物模型的實驗已顯示出, 其會使舌下肌肉失張力的現象消失, 但不影響 REM 睡眠的產生 Methysergide 和 pizotifen 也對於生長激素 (growth hormone) 和泌乳激素 (prolactin) 的節律性分泌有不同的作用 :methysergide 會減弱泌乳激素夜間激增的現象, 增加生長激素分泌的幅度, 而 pizotifen 無此作用目前沒有研究探討上述藥物對褪黑激素生理的影響概括而言, 實驗室證據顯示 :5-HT2 促進劑 ( 特別是針對 5-HT 2A 和 5-HT 2C 受體 ) 會增加覺醒狀態及減少睡眠, 理論上會導致失眠 ; 然而實際上, 尤其是專門作用在 5-HT 2A 的拮抗劑, 會大量增加慢波睡眠, 對睡眠有正向影響或產生嗜睡的傾向一些具有 5-HT2A 拮抗劑作用的抗憂鬱劑 ( 如 trazodone 和 mirtazapine) 一般可當作增加慢波睡眠的鎮靜安眠藥物, 尤其是在合併失眠的憂鬱症患者乙 β 受體阻斷劑親脂性 β- 阻斷劑 ( 如 propranolol) 比親水性藥物 ( 如 atenolol) 對睡眠及整個中樞神經系統有負面的影響, 主因可能是 propranolol 對 β2 及 / 或 5-HT 受體有高親和性所致 β 受體阻斷劑曾被報導過的副作用包括疲倦失眠及多夢 ( 有些可能是噩夢 ); 有篇統合分析顯示,β- 阻斷劑是最有可能導致做惡夢的藥物, 通常是小於 10% 由於褪黑激素的合成是由顱部交感神經系統控管, 而松果體是由頸上鏈 (superior cervical chain) 支配 ; 因此,β- 阻斷劑會降低內生性褪黑激素節律性分泌的幅度, 從而降低啟動睡眠的訊號, 導致睡眠中斷或片段化, 尤其是 REM 睡眠有兩個研究評估 β 受體阻斷劑在正常受試者的睡眠多項生理檢查 (polysomnography, PSG) 其中一個研究發現, 與安慰劑相比, 使用 propranolol 的患者記覺醒和做夢的次數增加, 而 atenolol 沒有另一項研究則指出,REM 睡眠會因此減少, 雖然其他研究並無一致的發現無論 REM 睡眠減少或沒有改變, 使用 β- 阻斷劑 ( 特別是 propranolol) 會降低 REM 時的覺醒閾值, 導致睡眠片段化和覺醒, 且容易記得 2

3 有做夢此外, 曾有報導指出 :β 受體阻斷劑有可能惡化快速動眼期行為障礙疾患 (REM behavioral disorder, RBD) 及不寧腿症候群 (restless leg syndrome, RLS) 不寧腿症候群是入眠困難型失眠的主因之一有些心臟病患者使用 β 受體阻斷劑失眠, 在補充褪黑激素後改善因此, 頭痛患者也可以考慮使用褪黑激素來改善 β 受體阻斷劑導致的失眠丙抗憂鬱劑抗憂鬱劑可以改善也可能干擾睡眠一般來說, 它會延遲進入 REM 睡眠的時間, 使 REM 睡眠佔總睡眠時間的百分比降低, 以及增加睡眠片段性其中最可能的原因, 是興奮性神經傳遞物質血清素和正腎上腺素增加所致由於憂鬱症患者本身的睡眠結構已有特殊變化, 要推估抗憂鬱劑對於其他非憂鬱症患者和健康受試者睡眠的影響相當困難三環抗憂鬱劑 (TCAs) 是頭痛治療中最主要的抗憂鬱劑, 其中以 amitriptyline 最常被研究它們對很多種受體都有影響, 包括拮抗 H1 受體, 以及阻斷 alpha 1 和 5-HT 2 受體, 這些都可能導致鎮靜一般情況下,TCAs (trimipramine 除外 ) 典型會對 PSG 產生的影響包括 : 睡眠潛伏期減少 REM 潛伏期增加,REM 減少 ( 在治療後數天的影響最顯著, 長期使用則影響變小 ), 以及總睡眠時間增加也有在 TCAs withdrawal 後出現明顯的 REM 反彈情況, 尤其是憂鬱症或慢性疼痛 ( 如纖維肌痛症 ) 患者更為明顯 TCAs 的常導致白天嗜睡以及警覺性降低多數 amitriptyline 的研究顯示治療數天後睡眠的連貫性和原本的狀況沒有差別, 但有一研究則顯示憂鬱症患者長期使用後覺醒有減少至於偏頭痛或緊縮型頭痛患者, 尚未有相關的研究探討 TCAs 對睡眠的影響 TCAs 中的 clomipramine 及 imipramine 對 REM 有較強的抑制, 頭痛常用的 amitriptyline nortriptyline 及 dosulepin 連用數天後, 反而可以改善健康受試者的睡眠也有學者建議用選擇性血清素再回收抑制劑 (SSRI, 如 fluoxetine) 和血清素 / 正腎上腺素再回收抑制劑 (SNRI, 如 venlafaxine) 來預防偏頭痛, 特別是合併憂鬱症的患者這類藥物會持續減少 REM 睡眠, 與劑量相關, 同時也會延後第一個 REM 的 latency 目前,TCAs 或 SSRIs 類藥物對慢波睡眠的影響尚無研究證據 Trazodone 是血清素拮抗劑及再回收抑制劑 (SARI), 能夠加強慢波睡眠, 也有一些證據顯示其對預防兒童陣發性偏頭痛 (episodic migraine) 的效果然而, 它的活性代謝物 meta-chlorophenylpiperazine 有可能誘發偏頭痛除了同時具有多巴胺效果的 bupropion 之外, 其他抗憂鬱劑都可能加重或惡化與偏頭痛相關的 RLS 及週期性肢體運動障礙 (periodic limb movement disorder, PLMD), 尤其後者因為夜間肢體動作導致反覆覺醒的頻率增加, 會明顯影響睡眠效率故若頭痛患者同時合併 RLS 或 PLMS, 應盡量避免用抗憂鬱劑來預防頭痛使用 SSRIs 如 fluoxetine 也要注意, 有些報導顯示其可能會惡化磨牙, 導致或惡化顳顎關節相關頭痛也有報導指出大部分的抗憂鬱劑, 特別是 TCAs fluoxetine venlafaxine 及 mirtazapine, 可能會減少 REM 期正常該有的失張力現象, 而使 RBD 惡化使用抗憂鬱劑常會有夢境回想減少的情形, 但很少會做惡夢, 雖然 TCAs 比 SSRIs 的影響明顯, 然機轉目前未定此外, 停用抗憂鬱劑時有可能做夢變多, 推測是其抗膽鹼作用所致 3

4 丁抗癲癇藥 (Anticonvulsants): 很多抗癲癇藥如 topiramate carbamazepine sodium valproate lamotrigine gabapentin 和 pregabalin 都有預防原發性頭痛的效果, 這些藥物對睡眠的影響在癲癇患者身上被研究最廣以下逐一說明 1. Topiramate: 對頭痛預防的證據最強, 其作用機制包括阻斷 glutamate 增強 GABAA 受體對 GABA(gamma-aminobutyric acid) 的活性, 以及拮抗 voltage gated 鈉離子通道和碳酸酐酶 (carbonic anhydrase); 由於多種機轉, 所以很難去預測對睡眠會造成什麼影響一項研究針對尚未被治療過的局部癲癇患者, 初次使用 topiramate 每天 200mg, 觀察其 PSG 各項數據及 MSLT 的改變結果發現, 這些人的睡眠結構及白天睡眠時間與他們用藥前或對照組比較起來並沒有差別 ;14 人當中只有兩人在開始使用 topiramate 後有睡意, 但其實這兩人在未用藥前就有想睡的情形了在 Topiramate 治療偏頭痛的研究中, 只有一篇安慰劑對照試驗有較全面地報導其在睡眠的影響, 另外兩篇則只提到疲勞的副作用而已前者的研究結果發現, 治療組和對照組發生失眠的比例並沒有差別 ( 皆為 10%), 但治療組有較高的比例會想睡 (8% 與 2%), 而這種想睡的狀況最常發生在剛開始治療時另外,topiramate 曾成功治療睡眠相關飲食疾患 (sleep-related eating disorder), 這是一種在 NREM 期覺醒的異睡症 (parasomnia) Topiramate 也對叢發性頭痛有效 2. Carbamazepine: 一些主觀的數據顯示, 使用 carbamazepine 也會導致嗜睡至於客觀的 PSG 數據, 有篇研究是針對未曾使用過此藥的健康受試者, 用藥前與後比較顯示, 睡眠潛伏期和覺醒減少, 深層睡眠增加 ( 但這增加是用視覺量表評分, 並非定量地計分 ); 另一個比較 carbamazepine 與 levetiracetam 在癲癇患者的研究, 也有類似的結果 3. Sodium valproate: 過去認為鎮靜是此藥的副作用一項研究在健康志願者比較一定劑量範圍的 sodium valproate 與安慰劑, 結果發現, 睡眠評分參數無顯著差異本研究並未評估能定量的客觀指標如腦波參數等 4. Lamotrigine: 有些臨床試驗報導此藥會導致嗜睡, 但失眠也曾被報導過, 但較不常見有一研究是看 lamotrigine 單方對癲癇患者的睡眠腦波有什麼影響, 結果, 相對於用藥前, 其 PSG 或 MSLT 參數並沒有改變之後有一針對難治性癲癇患者使用此藥的研究指出,lamotrigine 可能增加 REM 及減少慢波睡眠, 也有其他研究證實此點這或許可以解釋為什麼使用此藥會有較高的比例導致失眠 5. Gabapentin 和 pregabalin: 這兩種藥對 N 型鈣離子通道的 α2δ 次單位具有高親和性, 使突觸減少釋放 glutamate 及 noradrenaline, 另外也會拮抗 NMDA 受體這兩種藥物能明顯增加慢波睡眠, 以及減少到 REM 的 latency, 患者因為夜間覺醒次數減少, 以及睡眠時週期性肢體動作的頻率和振幅減少, 主觀感覺與睡眠品質均有提昇, 因此這兩種藥物可用來治療 RLS 和 PLMD 戊其他類 : 1. 類固醇 : 高劑量的 prednisolone( 如使用在叢發性頭痛發作時 ) 常會造成失眠, 可能原因包括 : 就睡眠的生理機轉而言, 皮質類固醇會減少 REM 睡眠以及增加夜間覺醒次數, 其廣效抗發炎作用也會抑制一些具安眠作用的物質如 prostaglandin 及 interleukin 等 4

5 2. 鋰鹽 : 此藥可用於叢發性頭痛及睡眠頭痛的治療在生理上,lithium 似乎能加強慢波睡眠, 減少 REM 睡眠, 但也抑制 glycogen synthase kinase-3, 這是一種在視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus, SCN) 的神經元中負責驅動晝夜節律的調節分子, 因此可導致睡眠周期延長此外,lithium 也可能會惡化 RLS 3. 鈣離子通道阻斷劑 : 鈣離子在醒睡週期扮演許多調節的角色, 故這類藥物或多或少會影響睡眠, 但目前仍缺乏直接探討 verapamil 及 flunarizne 對睡眠影響的研究, 僅有零星的不良事件反應, 包括兩種藥皆可能造成嗜睡, 尤其是剛開始使用時, 但這兩種藥也都有報導會造成失眠此外, 服用較高劑量的 verapamil( 用於叢發性頭痛的預防 ) 可導致嚴重的疲倦感, 或生動的夢境最近一項研究 sleep spindle 產生的腦波顯示使用 flunarizine 對 NREM 睡眠有些調節的作用, 只是這對於頭痛疾患的病人臨床上有什麼意義目前還未知 Verapamil 不影響褪黑激素的合成, 但會加速人類褪黑激素的分泌, 故可能對睡眠有影響有些 preclinical 證據顯示 L 型 (verapamil) 及 N 型 (flunarizine) 鈣離子通道阻斷劑都可能會延長 benzodiazepine 及 z-drug 安眠藥的作用, 尤其 L 型更為明顯, 所以同時服用安眠藥的頭痛患者, 使用這類藥物要謹慎 4. 咖啡因 : 咖啡因常與 NSAIDs 併用治療偏頭痛急性發作, 效果比單用止痛藥好它本身也有止痛的作用, 使用較高劑量時對治療低腦壓頭痛有效過去也有研究認為咖啡因對叢發性頭痛發作有效, 而睡前服用咖啡因可以預防睡眠頭痛的發生, 也對夜間發生的頭痛有急性止痛的效果其他有些台灣較難取得的頭痛預防藥物如 :melatonin sodium oxybate, 甚至與 orexin 相關的新一代安眠藥等, 有興趣的讀者可以參考資料 1 和 2 參考資料 : 1. Holland PR. Headache and sleep: shared pathophysiological mechanisms. Cephalalgia Sep;34(10): Nesbitt AD, Leschziner GD, Peatfield RC. Headache, drugs and sleep. Cephalalgia Sep;34(10):

6 北京 International Headache Master School 花絮十月在北京由國際頭痛學會 (IHS) 主辦的 International Headache Master School 終於完滿落幕, 除了頭痛最新資訊的授予外, 也促進了各地對頭痛醫學有興趣的學者的交流感謝主辦單位對台灣學員的接待, 更希望未來有更多台灣熱愛頭痛領域的人可以參與由大師班講師王署君教授及傅中玲教授領軍的台灣代表團大師班與會者盛況頭痛國際專家們分別對不同頭痛主題授課分組特別案例討論 6

7 晚宴 Highlight: 頭痛大師們大合唱特別感謝北京張曉飛醫師 ( 右三 ) 全程安排與接待, 期待下次再見! 本電子報以電子郵件方式寄發內容包括台灣頭痛學會的會員通知事項, 及頭痛相關文章本園地公開, 竭誠歡迎所有頭痛相關醫學著述病例討論文獻推介研討會講座等投稿, 稿酬從優敬請不吝指教, 感謝您的支持! 聯絡人 : 秘書陳雅惠會址 : 台北市士林區文昌路 95 號 B4 神經科辦公室 TEL: 轉 2598 FAX: [email protected] 7

圖一一般成人的正常睡眠結構圖資料來源 : 參考資料 2 表一類睡症的分類喚醒疾患 arousal disorder 意識不清的喚醒 Confusional arousals 夜驚 Sleep terrors 夢遊 Sleepwalking 資料來源 : 參考資料 3 快速動眼期相關之類睡症 R

圖一一般成人的正常睡眠結構圖資料來源 : 參考資料 2 表一類睡症的分類喚醒疾患 arousal disorder 意識不清的喚醒 Confusional arousals 夜驚 Sleep terrors 夢遊 Sleepwalking 資料來源 : 參考資料 3 快速動眼期相關之類睡症 R 1 2 前言 parasomnias 定義生理學 1 林口長庚家庭醫學科住院醫師 2 林口長庚家庭醫學科主治醫師 Parasomnia, sleepwalking, REM movement disorder, nightmare (Rapid eye movement, REM) REM REM REM 類睡症的分類 (The International classification of Sleep