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1 高强度化疗骨髓抑制的全程化管理

2 目录 高强度化疗在淋巴瘤中的应用 高强度化疗骨髓抑制的防治 患者教育与门诊管理

3 淋巴瘤治疗的发展 化疗时代 : CHOP 方案 单克隆抗体时代 : R-CHOP vs. CHOP 分子靶向时代 : R-CHOP+X 化疗仍然起基石作用 已有的三个治疗时代 初见端倪的免疫治疗时代 多数淋巴瘤患者化疗敏感, 根治是治疗目标 疗效逐步提高 : PFS/OS 延长 博爱敬业求真务实 Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328: 1002 Coiffier B, et al. Blood 2010;116: 2040 Dunleavy K, et al. Clin Cancer Res. 2014;20(20):

4 DLBCL 的治疗选择 年龄分层推荐方案推荐级别证据来源 aaipi 分层 H. Tilly et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78 vii82, 2012 博爱敬业求真务实

5 适合移植套细胞淋巴瘤需采用高强度诱导化疗 博爱敬业求真务实

6 伯基特淋巴瘤常需采用高强度诱导化疗 博爱敬业求真务实

7 骨髓抑制是化疗最常见的剂量限制毒性 化疗最常见的剂量限制性反应为骨髓抑制, 主要表现为中性粒细胞 血小板减少 贫血 25%~40% 的化疗初治患者出现中性粒细胞减少 ; 剂量改变的患者中有超过 60% 再次出现中性粒细胞减少 血小板减少后具有出血倾向, 对血小板输注的需求增加 中性粒细胞 血小板减少 剂量降低 周期延迟 化疗效果降低 复杂难治的感染 增长住院时间 增加治疗费用 总生存率降低 死亡 Link BK,et al.cancer.2001;92: Linda S. Elting, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 4 (February 15), 2001: pp

8 SWOG 9349 方案骨髓抑制严重 经典的 CHOP14 研究表明, 剂量密集的淋巴瘤化疗方案骨髓抑制严重,4 级粒细胞减少发生率高达 83.5%, 发生率高于血小板减少和贫血 粒细胞 白细胞减少 是淋巴瘤化疗最主要的骨髓抑制毒性 Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 13 (July 1), 2003: pp

9 Ricover-60 研究中各治疗方案的 3/4 级毒性 博爱敬业求真务实 Lancet Oncol 2008; 9: 105 1

10 R-Hyper-CVAD 在 MCL 中毒性 博爱敬业求真务实 a 2011 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 156,

11 R-CODOX/IVAC 在 BL 中毒性 博爱敬业求真务实 AIDS 2015, 29:903

12 化疗后发生严重骨髓抑制的时间通常在院外 中性粒细胞或血小板严重减少或 FN 常发生在化疗后 9 天, 此时患者在家难以及时发现 美国感染病学会 ( IDSA) 指南要求, 一旦诊断粒缺伴发热, 须 2h 内进行治疗, 因为在粒细胞缺乏患者感染进展非常快 发热 化疗后中性粒细胞和血小板减少的一般规律 2010 年 MD 安德森数据显示癌症不良反应中发热占比最高 2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5 Annals of Oncology 14: 29 35, 2003

13 骨髓抑制的支持治疗贯穿疾病各时期, 需全程管理 ü 支持治疗是治疗期间管理淋巴瘤患者的重要组成, 包括感染的管理 G-CSF 的使用及血液制品的输注 ü 血液恶性肿瘤患者由于骨髓抑制治疗和 / 或潜在的恶性肿瘤引起的免疫抑制严重, 其感染并发症风险增加 ü 支持治疗措施通过减少毒性 提高耐受性 保障化疗及时按计划实施, 可使患者得到最大获益 Support Care Cancer Mar;21(3): doi: /s y. Epub 2012 Aug 31. 博爱敬业求真务实

14 高强度化疗骨髓抑制的防治 博爱敬业求真务实

15 治疗前评估考虑的因素 治疗意图 治愈? 姑息? 治疗方案 化疗药物 药物单次剂量 用法 是否联合方案 药物输注速度 给药途径 重复化疗周期 是否同步放化疗 风险评估 患者因素 年龄 性别 合并症 体能状态 开放性损伤 是否转移

16 化疗方案是评估 FN 发生风险首要考虑的因素 发生中性粒细胞减少伴发热的风险与化疗方案显著相关, 包括化疗药 物的选择 联合或是序贯 剂量强度与剂量密度等, 化疗方案是化疗 所致 FN 最重要的预测因子 高 中 低 高风险方案定义为对于化疗初治患者的 FN 发生率高于 20% 的化疗方案 中等风险方案定义为 FN 发生率介于 10%-20% 的化疗方案 低风险方案为 FN 发生率低于 10% 的化疗方案 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南, 中华肿瘤杂志 ; 2017, 39(11)

17 淋巴瘤常见化疗方案的 FN 风险评估 肿瘤种类 FN 发生风险化疗方案 HL NHL 高 (>20%) 高 (>20%) 中 (10%~20%) BEACOPP 方案 ( 博来霉素 + 依托泊苷 + 多柔比星 + 环磷酰胺 + 长春新碱 + 丙卡巴肼 + 泼尼松 ) 1 ICE 方案 ( 异环磷酰胺 + 卡铂 + 依托泊苷 ) 2 剂量调整的 EPOCH 方案 ( 依托泊苷 + 泼尼松 + 长春新碱 + 环磷酰胺 + 多柔比星 ) 3 剂量密集 CHOP 方案 ( 环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松 )± 利妥昔单抗 4 MINE 方案 ( 美司钠 + 异环磷酰胺 米托蒽醌 + 足叶乙甙 ) 5 DHAP 方案 ( 地塞米松 + 顺铂 + 阿糖胞苷 ) 6 ESHAP 方案 ( 依托泊苷 + 甲泼尼龙 + 顺铂 + 阿糖胞苷 ) 7 Hyper CVAD± 利妥昔单抗 ( 环磷酰胺 + 长春新碱多柔比星地塞米松 ± 利妥昔单抗 ) 1 GDP 方案 ± 利妥昔单抗 ( 吉西他滨 + 地塞米松 + 顺铂 ± 利妥昔单抗 ) 2 CHOP 方案 ± 利妥昔单抗 ( 环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松 ± 利妥昔单抗 ), 包括含聚乙二醇脂质体多柔比星替代多柔比星的治疗方案 博爱敬业求真务实

18 增加中性粒细胞减少症发生风险的个体化因素 年龄 >65 岁是发生 FN 非常重要的独立危险因素 老年患者的生理年龄或是其虚弱性比其实际年龄对于 FN 风险的预测更为准确 肾病 心脏病 高血压 慢阻肺 肺炎 真菌感染 脓毒血症等合并症也已证明具有增加严重中性粒细胞减少症的风险 一次 FN 后, 尤其是经历过一次严重且持续时间较长的中性粒细胞减少后, 患者发生后续风险事件的概率非常高 由于瘤种本身的特性及化疗方案的不同, 不同瘤种发生 FN 的风险也有所区别 恶性血液学疾病 晚期疾病和不可控的癌症是发生严重的中性粒细胞减少症包的显著预测因子

19 老年 NHL 患者因 FN 导致的住院率比年轻人高 75% P<0.05 Morrison V A, et al. Clinical Lymphoma, 2001, 2(1):47. 老年人群与年轻人群 FN 导致的住院率

20 骨髓抑制的最需要关注的是 FN 最需关注 博爱敬业求真务实 Journal of the National Comprehensive Cancer Network Volume 3 Number 4 July 2005

21 FN 对淋巴瘤患者引发的潜在临床后果? 短期中性粒细胞减少性发热感染住院 ü 降低 QOL ü 增加花费 ü 化疗相关性死亡 长期 中性粒细胞减少性发热 化疗剂量降低化疗周期延长 RDI 降低 削弱了治疗的有效性, 对根治性化疗影响尤甚 淋巴瘤治疗中常用的糖皮质激素和利妥昔单抗进一步加重了 FN 的风险

22 根据 FN 发生风险指南建议预防性使用 G-CSF 步骤 1: 评估化疗引起中性粒细胞减少的风险系数 对于接受高 FN 风险化疗方案的患者, 无论治疗目的是治愈 延长生存期或是改善疾病相关症状, 均建议其预防性使用 CSF 高风险 FN 风险 20% 中等风险 FN 风险 10%~20% 步骤二 : 评估进一步引起风险系数增加的因素年龄 >65 岁且接受足剂量强度化疗既往化疗或放疗持续性中性粒细胞减少肿瘤累及骨髓近期外科手术和 ( 或 ) 开放性创伤肝功能不全 ( 胆红素 >2.0mg/dl) 肾功能不全 ( 肌酐清除率 <50ml/min) 既往发生过 FN 恶性血液淋巴系统疾病 低风险 FN 风险 <10% 每个周期都要评估 如果患者在与当前治疗周期剂量和时间安排相同的既往治疗周期中曾出现 FN 或剂量限制性中性粒细胞减少事件, 则此患者从现在开始属于高风险分类 步骤三 : 是否满足以上任意一条风险因素 满足任意一条 全部不满足 一级预防 建议预防性给予 G-CSF 不建议预防性给予 G-CSF 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南, 中华肿瘤杂志 ; 2017, 39(11) 博爱敬业求真务实

23 NCCN 指南关于 G-CSF 的使用 个体化预防与治疗 FN 预防 治疗 一级预防 二级预防 治疗使用 患者发生了粒细胞减少性发热后的治疗

24 初级预防 (NCCN2018 指南 ) 初次化疗周期前的评价 发热性中性粒细胞减少的风险评估 预防性使用 G-CSF ( 根治 / 辅助或者姑息治疗 ) 对成人实体 疾病 高 (>20%) 粒细胞刺激因子 (G-CSF) 瘤和非髓性肿瘤化疗后发生发热性中性粒细胞减少的风险进行评价 化疗方案 高剂量化疗 剂量密集化疗 标准剂量化疗 患者风险因素 治疗目的 ( 根治性 vs. 姑息性 ) 中 (10-20%) 低 (<10%) 考虑使用 G-CSF. 基于患者危险因素 不使用 G-CSF

25 次级预防 (NCCN2018 指南 ) 评估先前化疗周期和随后化疗周期 评估先前化疗 周期和随后化 疗周期 发生发热性中性粒细胞减少和剂量限制性中性粒细胞减少事件 c.j 没有发生发热性中性粒细胞减少或剂量限制性中性粒细胞减少事件 j 先前使用 G-CSF d 没有使用 G-CSF d 次级预防 考虑降低化疗剂量或者更换治疗方案考虑使用 G-CSF ( 见风险评估和预防应用 MGF-1) 评估后续化疗周期

26 PEG-rhG-CSF 在初级预防的临床试验 应用聚乙二醇化重组人 G-CSF 预防淋巴 瘤患者化疗后中性粒细胞减少 : 一项前 瞻 多中心 开放性临床研究 本研究共入组淋巴瘤患者 410 例

27 试验设计 多中心 开放 单臂 Ⅳ 期临床研究 需多周期化疗的淋巴瘤患者 N=410 首次化疗前评估 FN 风险评估 : 1 疾病 2 化疗方案 3 患者危险因素治疗目的 FN 风险 >20% 次级预防 初级预防 PEG-rhG-CSF 多个化疗周期 第一个疗程后发生 Ⅲ-Ⅳ 度重型粒细胞减少 PEG-rhG-CSF 多个化疗周期 津优力使用方法 : 化疗结束后 48 小时皮下注射津优力, 45kg 者 6mg/ 次,<45kg 者 3mg/ 次, 每个化疗周期注射一次 博爱敬业求真务实

28 预防性使用 PEG 有效降低 Ⅲ/Ⅳ 粒缺的发生率 初级预防 Ⅲ/Ⅳ 粒缺的发生率 次级预防 Ⅲ/Ⅳ 粒缺的发生率 u 预防性使用 PEG-rhG-CSF 能够有效降低淋巴瘤化疗患者 Ⅳ/Ⅲ 度中性粒细胞减少症的发生率, u 且初级预防的疗效优于次级预防 博爱敬业求真务实

29 预防性使用 PEG 有效降低 FN 发生率 u 多周期使用 PEG-rhG-CSF, 后续治疗周期 FN 发生率都显著降低 u 初级预防使用 PEG-rhG-CSF,FN 发生率低于次级预防 (3.5% vs 16.9%)

30 研究结果 PEG-rhG-CSF 一级预防应用优于医生决策 老年 NHL 患者于化疗第一周期预防应用 PEG-rhG-CSF 具有更好的临床疗效 146 例老年 NHL 患者 ( 65 岁 ) PEG-rhG-CSF 预防应用 :73 例 PEG-rhG-CSF 医生决策应用 :73 例 采用 CHOP CHOP+ 利妥昔单抗或 EPOCH 化疗方案 评价 FN 风险 化疗剂量减量 剂量延迟 住院 抗生素应用等指标 Lodovico Balducci, Hafez Al-Halawani, Veena Charu et al. Elderly Cancer Patients Receiving Chemotherapy Benefit from First-Cycle Pegfilgrastim. The Oncologist 2007;12:

31 研究结果 PEG-rhG-CSF 一级预防应用优于医生决策 A NHL patients Figure A. Incidence of FN in cycle 1 and across all cycles in patients with NHL. Error bars represent 95% CI. Figure B. Incidence of grade 3 or 4 neutropenia, dose delay, dose reduction hospitalization and antibiotic use over all cycles for NHL. Error bars represent 95% CI.

32 PEG-rhG-CSF 一级预防降低 FN 发生率低于二级预防 1072 例患者应用 PEG-rhG-CSF 后, 平均每周期 FN 发生率为 5%, 一级预防后 FN 发生率为 3%, 二级预防后 FN 发生率为 13% 乳腺癌 淋巴瘤 卵巢癌以及肺癌 患者在应用 PEG-rhG-CSF 预防后 FN 发生率低, 其中, 乳腺癌 PEGrhG-CSF 一级预防后 FN 发生率为 2%, 淋巴瘤 PEG-rhG-CSF 一级 预防后 FN 发生率为 7% Mądry R, Popławska L, Haslbauer F, et al. Results of a prospective dose intensity and neutropenia prophylaxis evaluation programme (DIEPP) in cancer patients at risk of febrile neutropenia due to myelosuppressive chemotherapy[j]. Wiener klinische Wochenschrift, 2016, 128(7-8): 博爱敬业求真务实

33 PEG-rhG-CSF 一级预防保障化疗足剂量足周期完成 PEG-rhG-CSF 一级预防下,45% 的淋巴瘤患者完成了足量足周期化疗, 二级预防无患者完成足量足周期化疗 Mądry R, Popławska L, Haslbauer F, et al. Results of a prospective dose intensity and neutropenia prophylaxis evaluation programme (DIEPP) in cancer patients at risk of febrile neutropenia due to myelosuppressive chemotherapy[j]. Wiener klinische Wochenschrift, 2016, 128(7-8):

34 淋巴瘤剂量密集方案使用 G-CSF 一级预防降低患者死亡风险 研究设计 方法学 研究目的 病例数 在已有系统文献包括 RCT meta 分析 (1990 年 1 月 2009 年 8 月 ) 更新至 2012 年 8 月, 从 Medline Cochrane Library ASCO 及 ASH 会议纪要中检索符合有无 G-CSF 一级预防支持化疗 全因死亡率 2 年以上随访期的 RCT 进行分析研究应用 G-CSF 支持化疗对于剂量强度与生存获益的影响共纳入 59 项 RCT, 近 例实体瘤或淋巴瘤患者, 其中 16 项研究共计 5488 例淋巴瘤患者 1 G-CSF 支持化疗 VS 对照组的 RDI 分析 ; 研究指标 2 相同化疗剂量周期 RCT 剂量密集化疗 RCT 剂量增加化疗 RCT 以及对照组增加 / 替 代不多于一种化疗药物 RCT 的亚组分析 Lyman G H, Dale D C, Culakova E,, et al. The impact of the granulocyte colony-stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[j]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2013, 24(10):2475.

35 G-CSF 一级预防可保障相对剂量强度, 降低患者死亡风险 Group1: 与原计划相同化疗剂量周期 ; Group2: G-CSF 支持的剂量密集化疗 ; Group3: G-CSF 支持的剂量增强化疗. 三组的计划中位 RDI 分别为 1.00,1.50,1.58 三组实际中位 RDI 分别为 1.05,1.48,1.56 在 31 项化疗药物相同的研究中,G-CSF 支持组中位 RDI 为 1.21( 1.14), 对照组为 0.92(0.95) 研究指出,G-CSF 支持的 RDI 增加可显著降低死亡率,p= Lyman G H, Dale D C, Culakova E,, et al. The impact of the granulocyte colony-stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[j]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2013, 24(10):2475.

36 G-CSF 一级预防支持下的化疗降低淋巴瘤患者的死亡风险 标准间隔化疗 剂量密集化疗 接受 G-CSF 支持标准间隔化疗的淋巴瘤患者, 其死亡风险显著下降,RR=0.92( ),ARD=-4.2(-8.5-0), P=0.049 接受 G-CSF 支持剂量密集化疗的淋巴瘤患者具有类似的趋势,RR=0.83( ),ARD=-6.2%(-10.0 to -2.5 ),P=0.001 Lyman G H, Dale D C, Culakova E,, et al. The impact of the granulocyte colony-stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[j]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2013, 24(10):2475.

37 FN 的治疗 正在接受预防性 CSF 伴随 FN 的患者继续接受相同的 CSF 的治疗 已经接受 PEG-G-CSF 预防的患者不应该再给予其它 CSF 治疗 尚未接受预防性 CSF 的患者, 建议评估感染相关并发症或临床结果不佳的 风险因素 博爱敬业求真务实

38 发生 FN 后的治疗 补救治疗如果 ANC<0.5X10 9 /L 且持续时间 3 天, 考虑使用 rhg-csf 进行补救治疗 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南, 中华肿瘤杂志 ; 2017, 39(11)

39 rhg-csf 的使用方法 PEG-G-CSF 6mg 固定剂量, 化疗结束后 D2-D4 用药一次 ; 适用于 2 周及 3 周化疗方案 G-CSF 5μg/kg, 每日一次, 直到 ANC 数量越过最低值恢复到正常水平或接近正常水平 2017 年 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南 指出 : 临床应用 G-CSF 的时间不足, 在一定程度上影响了预防效果建议 : 在非特殊情况下, 建议预防用药时使用更为便捷的 PEG-G-CSF, 每化疗周 期仅需使用 1 次, 提高了患者依从性 博爱敬业求真务实 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南, 中华肿瘤杂志 ; 2017, 39(11)

40 预防 FN 发生的化疗方案调整原则 不同肿瘤类型的生物学特点不同, 对化疗的敏感性也有所差异 根据肿瘤对化疗的敏感性和预后, 决定是否需要使用 G-CSF 或是进行方案调整 化疗敏感性肿瘤 对于某些增殖快的肿瘤, 如某些高度恶性的淋巴瘤 妇科肿瘤 小细胞肺癌 睾丸精原细胞瘤 绒 毛膜癌等, 肿瘤生长迅速 对化疗药物非常敏感 给予足剂量 高密度的化疗, 以得到最佳治疗效果 如果化疗剂量不足或疗程不够则易诱 发肿瘤耐药或无法达到预期的疗效, 这时候建议使用 G-CSF 确保原有方案的顺利进行 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南, 中华肿瘤杂志 ; 2017, 39(11)

41 患者教育与门诊管理 博爱敬业求真务实

42 高强度化疗中性粒细胞减少症的护理及患者教育 FN 管理的成功需要及时识别并给予处理, 因此患者教育及患者当地监测至关重要 化疗期间, 患者应每周复查 1~2 次血常规, 检测白细胞与中性粒细胞的情况 ; 应告知患者化疗后 7-14 天自行测量体温进行监测, 如发现 FN 症状需在当地门诊或入院进行治疗 由于粒细胞的减少, 肿瘤患者多有免疫功能受损, 当患者出现发热性中性粒细胞减少症时, 应当采取防护措施 注意室内通风, 保持空气新鲜, 尽量不去人群聚集的公共场所, 外出时应当佩戴口罩 ; 保持口腔卫生及皮肤清洁, 避免皮肤破损 对于四度白细胞减少的患者需要预防性隔离, 每日对房间进行空气消毒 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南, 中华肿瘤杂志 ; 2017, 39(11)

43 2018ASCO: 恶性肿瘤患者 FN 门诊管理治疗推荐 确定门诊管理患者 运用临床判断标准 风险评估表评估 FN 相关严重并发症风险 高风险 : 符合临床判断标 准或 MASCC<21, 或 Talcott 1-3 级 低风险 : 不符合临床判断标准或 MASCC 21, 或 Talcott 4 级 经过轻中度化疗 临床稳定的低风险实体瘤患者考虑门诊管理治疗或 CISNE 考虑住院治疗 CISNE:1 或 2 考虑门诊治疗 CISNE: 3 考虑住院治疗 评估并确认患者的社会心理 于诊所 急诊室或医院进行第一次经验性治疗 ; 门诊患者管理 口服氟喹诺酮 ( 如环丙沙星 左氧氟沙星 ) 加阿莫西林 / 克拉维酸钾 ( 或青霉素过敏者加用克林霉素 ) 出院前患者观察 4h CISNE :Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia 中性粒细胞减少伴发热稳定的临床指标 MASCC: 癌症支持疗法多国学会评分

44 门诊管理 FN 患者的适当干预措施 1 门诊管理的 FN 患者记录发热 抽血采样后, 于门诊进行首次经验性治疗 ; 2 经验性抗生素治疗推荐口服氟喹诺酮加阿莫西林 / 克拉维酸 ; 3 住院的低 FN 风险患者对经验性抗生素治疗敏感且临床稳定, 可过渡到门诊治疗 4 门诊管理 FN 患者应评估社会心理与后期随访 5 低风险的 FN 患者经过初始经验性广谱抗生素治疗 2-3 天后仍未退热, 重新评估, 并考虑住院治疗

45 小 结 患者个 体特征 适当预 防和及 时治疗 骨髓抑制 管理 认识化 疗方案 毒性 治疗过 程中严 密监测 博爱 敬业 求真 务实

46 总结 骨髓抑制全程管理 有效保障患者化疗安全 降低淋巴瘤患者 FN 风险 有效保障化疗剂量增加生存获益 博爱敬业求真务实

47 质量安全和谐循规努力 博爱敬业求真务实

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