主要结论 事件 : ,CDE 发布 关于公开征求 < 中国上市药品目录集 > 框架意见的通知, 作为落实一致性评价工作的重 要举措, 这一中国版 Orange Book 的制定进入起步阶段 我们认为仿制药一致性评价工作对产业而言是一次系统的供给侧改革 质量升级过程, 我们对未来 2-3

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1 证券研究报告 ( 增持, 维持 ) 2017 年海通医药重点推荐领域研究之 仿制药产业趋势前瞻 进口替代, 一致性评价仿制药唯一机会, 自 下而上优选品种 海通证券医药团队医药行业高级分析师孙建 SAC 执业证书编号 :S 医药行业首席分析师余文心 SAC 执业证书编号 :S 年 9 月 11 日

2 主要结论 事件 : ,CDE 发布 关于公开征求 < 中国上市药品目录集 > 框架意见的通知, 作为落实一致性评价工作的重 要举措, 这一中国版 Orange Book 的制定进入起步阶段 我们认为仿制药一致性评价工作对产业而言是一次系统的供给侧改革 质量升级过程, 我们对未来 2-3 年 ( 甚至更长 ) 的产业判断是 : 仿制药企业成本提升 降价常态下, 行业存量业务面临盈利压力 我们建议忽略对一致性评价进度 数量的关注, 自下而上优选符合进口替代逻辑的品种 从中长期看, 一致性评价给仿制药产业带来的唯一机会就是进口替代 从投资标的的选择方面, 更应该注重自下而上选股, 特别是在优先审评政策共振下, 我们看好有进口替代空间的仿制药 集中度提升的普药机会, 以及仿评服务方 CRO 的确定性增量订单带来的业绩提升机会 1 短中期 : 率先获得进口替代机会的仿制药 仿评服务方 CRO 1) 进口替代逻辑下, 优先受益的仿药品种 叠加优先审评 招标分层, 出口制剂转内注册品种 / 首仿药 / 撤回改报品种, 我们认为可能相当于 过渡期一致性评价品种, 充当政策缓冲期新的优势定价产品, 优先获得进口替代或对传统 单独定价品种的替代, 空间而言, 我们更看好进口替代 2) 医药 CRO 作为项目承接方, 面临确定性订单快速增加的机会 2 中长期 : 一致性评价后时代, 对传统格局的颠覆 ( 替代 ) 我们认为, 一致性评价常态化后, 仿制药呈现同质化 ( 质量, 不再存在单独定价品种 ), 具备进口替代机会的品种将是未来具备极大市场空间的产品 2

3 风险提示 : 一致性评价低于预期的风险, 优先审评具体品种审批进度不确定风险, 招标对质量层次认定不统一导致部分品种 无法中标的风险 3

4 一致性评价投资图谱 仿制药一致性评价进度及投资思路 1 仿制药 : 独家产品 渠道优势 1 仿制药的投资机会: 自上而下 进口替代自下而上 制剂出口转内注册 撤回改报 首仿药, 同时考虑企业营销能力 体量弹性 2 服务: 医药 CRO 1 后一致性评价时代: 仿制药同质, 抢仿 产品迭代, 规模化 ( 细分领域 制剂出口 普药 ) 2 服务:CRO 产品陆续兑现时点 启动 政策落实 第一时间点 289 产品陆续完成 仿制药格局? 已开展评价品种涉及企业数量 3607 个, 占比 25.7%; 其中开展评价研究超过 50 家企业的品种共 17 个, 289 基药品种中 15 个品种暂无企业开展一致性评价研究 BE 试验进度 :17 个上市品规完成 BE( 其中 289 目录 10 个 ), 其中 8 个完成申报 (289 目录 4 个 ) 我们判断, 如果以完成国家局审批为时间节点,2018 年底 289 目录内产品大概率会大幅完不成 ( 即便考虑去掉僵尸文号的假设下 ) 资料来源 :CFDA,CDE, 海通证券研究所 4

5 仿制药一致性评价的进度如何? 速度? 实力? 5

6 一致性评价进度 一致性评价整体进展相对低于预期 ( 单位 : 个, 括号内为备案数据 ) 品种 ( 批文 ) 药学研究 BE 试验全部完成 在进行已完成在进行已完成已报审 289 基药口服制剂 240(2714) - 38(77) 8(9) 3(4) 其他品种 537(1139) - 45(163) 6(7) 2(3) 合计 777(3853) - 83(240) 14(16) 5(7) 一致性评价整体流程与时间估算 30 个月左右 前期准备 参比制剂获取 原料药工艺研究和中试 制剂工艺研究中试 稳定性研究 BE 批生产 药学研究 1 个月 3 个月 3 个月 6-12 个月 3 个月 向省局提交申报资料 BE 试验 BE 备案 过伦理, 签 BE 合同 参比制剂备案 生物等效性试验 3-6 个月 1 个月 3 个月 省局现场检查 省局临床数据核查 药品复核检验 技术审评 公告与信息公开 共计约 个月 资料来源 :CFDA,CDE, 广东中山市食药监局, 海通证券研究所 3 个月 3 个月 6

7 各省市一致性评价进度 根据 国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 ( 国办发 号 ), 各省市逐渐发布关于推进一致性评价的实施意见 各省市关于一致性评价研究进展 : 目前整体处于备案阶段为主 省市 一致性评价最新进展 2017 年 6 月 29 日首个仿制药一致性评价品种完成现场检查并上报国家总局 ( 瑞舒伐他汀钙片 - 京新 ) 浙江省 2017 年 7 月 5 日浙江省政府办公厅发布加快推进仿制药质量额疗效一致性评价试点工作的实施意见, 明确加大鼓励支持力度, 包括优先招标和采购 优先纳入医疗保险, 与原研同等对待 2017 年 8 月 2 日公布 160 个拟不开展质量和疗效一致性评价品种信息 江苏省 陕西省 重庆市 截止 2017 年 6 月中旬, 全省已有扬子江药业集团等 4 家企业 6 个品规完成一致性评价, 并向省局申报 2017 年 7 月 26 日山西省公布部分药品生产企业希望寻求合作开发的一致性评价品种信息 2017 年 8 月 1 日审议通过 重庆市推动仿制药质量和疗效一致性评价暂行政策, 文件从激发药企开展一致性评价积极性, 激励医疗机构开展试验和科技创新以及引进高水平专业人才等方面提出相关政策 陕西省截止 2017 年 3 月中旬, 山西有 33 家药品生产企业向省局提交 342 个药品批准文号一致性评价进展报告,, 申报参比制剂备案品种 12 个, 正在进行评价的有 75 个, 放弃 111 个 辽宁省 贵州省 海南省 2017 年 3 月 30 日, 辽宁食药监局发布推进仿制药质量和疗效一致性评价的通知, 提出药品集中采购时, 要将通过一致性评价的品种与原研药同等对待, 纳入同一竞价组, 同等条件下优先采购 2017 年 3 月贵州省印发 贵州省开展仿制药质量和疗效一致性评价工作方案 的通知, 提出对通过评价的品种优先采购和选用 截止 2017 年 3 月海南省有 241 个文号需要在 2018 年之前完成一致性评价研究, 其中仅有 24% 启动了一致性评价工作 安徽省 2017 年 8 月 23 日安徽食药监局公布仿制药一致性评价放弃研究品种公告, 共 538 个文号, 其中 289 品种 263 个 山东省 2017 年 8 月 29 日全省有 347 个药品和医疗器械启动一致性评价,50 个品种完成体外药学研究, 申报上市许可持有人制度项目 69 个 7 资料来源 : 各省食药监局, 海通证券研究所

8 一致性评价进展 企业开展情况 2017 年 8 月 21 日,CFDA 对企业开展 289 目录内仿制药一致性评价进展情况公布 持有文号的生产企业总量 个, 其中不放弃评价品种的企业数量 8042 个, 占比 57.4%; 已开展评价品种涉及企业数量 3607 个, 占比 25.7%; 其中开展评价研究超过 50 家企业的品种共 17 个 38.6% 持有文号的生产企业放弃一致性评价 开展一致性评价的品种竞争最激烈品种 不放弃评价的企业数量 57.4% 待定的企业数量 4.0% 放弃评价的企业数量 38.6% 289 目录内品种序号 通用名称 持有文号的生产企业总量 ( 个 ) 开展评价的企业数量 ( 个 ) 4 甲硝唑片 诺氟沙星胶囊 复方磺胺甲噁唑片 盐酸雷尼替丁胶囊 盐酸小檗碱片 异烟肼片 维生素 B6 片 一致性评价企业开展情况 ( 单位 : 个 ) 持有文号的生产企业总量 一致性评价开展企业情况 8042 不放弃评价的企业数量 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 3607 已开展评价的企业数量 8 7 利福平胶囊 阿莫西林胶囊 卡托普利片 红霉素肠溶片 对乙酰氨基酚片 布洛芬片 奥美拉唑肠溶胶囊 盐酸二甲双胍片 头孢氨苄胶囊 头孢拉定胶囊

9 一致性评价进展 企业开展情况 2017 年 8 月 21 日,CFDA 对企业开展 289 目录内仿制药一致性评价进展情况公布 289 基药品种中 15 个品种暂无企业开展一致性评价研究 CFDA 发布暂无企业开展一致性评价的品种 289 目录内品种序号 通用名称 持有文号的生产企业总量 ( 个 ) 120 甲硝唑胶囊 14 甲硝唑片已有 118 家开展研究 详细说明 216 硫酸亚铁缓释片 4 1 家不放弃但未开展, 硫酸亚铁片有 1 家企业已开展研究 236 盐酸布桂嗪片 3 1 家不放弃但未开展,1 家企业待定, 目前该品种注射液应用较多 245 苯唑西林钠片 2 1 家不放弃但未开展, 胶囊剂已有 1 家企业开展研究 262 对乙酰氨基酚颗粒 2 片剂已有 62 家企业开展研究 286 左氧氟沙星片 2 盐酸左氧氟沙星片有 6 家开展研究, 乳酸左氧氟沙星片有 2 家开展研究, 盐酸左氧氟沙星胶囊有 4 家开展研究 267 醋酸甲羟孕酮胶囊 1 醋酸羟甲孕酮片已有四家开展研究 280 双氯芬酸钠缓释胶囊 (Ⅲ) 1 双氯芬酸钠缓释胶囊以及双氯芬酸钠缓释胶囊 (I) 分别有 4 家和 2 家开展研究, 其他剂型还有肠溶片等 283 盐酸克林霉素片 1 盐酸克林霉素胶囊已有 26 家企业开展研究 250 硫酸吗啡缓释片 1 硫酸吗啡片已有 1 家开展研究 274 环孢素胶囊 1 环孢素软胶囊已有 6 家企业开展研究 279 乳糖酸克拉霉素片 1 克拉霉素胶囊 克拉霉素片以及克拉霉素颗粒已开展研究的企业数分别为 24 家 21 家以及 5 家 281 双氯芬酸钠缓释片 (Ⅴ) 1 双氯芬酸钠缓释胶囊以及双氯芬酸钠缓释胶囊 (I) 分别有 4 家和 2 家开展研究, 其他剂型还有肠溶片等 284 盐酸氯雷他定胶囊 1 氯雷他定片以及氯雷他定胶囊已开展研究企业数分别为 28 家和 5 家 285 盐酸氯雷他定片 * 1 氯雷他定片以及氯雷他定胶囊已开展研究企业数分别为 28 家和 5 家 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 9

10 一致性评价进展 参比制剂备案 参比制剂备案 : 反映企业计划启动一致性评价的品种,100 号之后更关注 BE 备案及试验进度 截止 2017 年 6 月 20 日中检所的数据, 去重后共有 3853 个品规进行参比制剂备案, 其中 289 目录品种之内的品规有 2174 个, 其中 51 个品种未进行参比制剂备案 ; 100 号公告 : 对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂, 建议企业按照公布的参比制剂开展研究, 未备案的无需再备案 ; 参比制剂备案品规分布 ( 单位 : 个 ) 289 基药目录中未进行参比制剂备案的品种 289 序号 药品名 289 序号 药品名 289 序号 药品名 是 -52 酚酞片 是 -177 替加氟胶囊 是 -246 复方炔诺酮片 是 -54 联苯双酯片 是 -183 地红霉素肠溶胶囊 是 -250 硫酸吗啡缓释片 非 289 品规 品规 2174 是 -60 呋喃妥因肠溶片 是 -188 齐多夫定胶囊 是 -252 麦角胺咖啡因片 是 -79 盐酸金刚烷胺片 是 -189 巯嘌呤片 是 -257 维 A 酸片 是 -85 氢化可的松片 是 -197 磷酸伯氨喹片 是 -260 盐酸二甲双胍胶囊 是 -86 布洛芬胶囊 是 -211 巯嘌呤片 是 -262 对乙酰氨基酚颗粒 是 -90 阿苯达唑胶囊 是 -213 白消安片 是 -266 醋酸甲地孕酮片 参比制剂备案品种剂型分析 ( 个 ) 颗粒剂 31 注射剂 58 其他 49 是 -101 醋酸甲萘氢醌片 是 -214 布洛芬缓释片 是 -268 醋酸氢化可的松片 是 -110 乳酶生片 是 -216 硫酸亚铁缓释片 是 -270 复方醋酸甲地孕酮片 是 -120 甲硝唑胶囊 是 -218 鞣酸小檗碱片 是 -278 炔雌醇片 是 -121 口服补液盐散 (Ⅱ) 是 -220 替硝唑胶囊 是 -279 乳糖酸克拉霉素片 是 -125 氨苯蝶啶片 是 -222 奥美拉唑钠肠溶片 是 -280 双氯芬酸钠缓释胶囊 (Ⅲ) 是 -155 乙酰唑胺片 是 -223 苯唑西林钠胶囊 是 -281 双氯芬酸钠缓释片 (Ⅴ) 是 -160 替加氟片 是 -232 头孢拉定片 是 -283 盐酸克林霉素片 胶囊剂 156 片剂 482 是 -163 五氟利多片是 -236 盐酸布桂嗪片是 -284 盐酸氯雷他定胶囊 是 -175 氨茶碱缓释片是 -237 盐酸吗啡缓释片是 -285 盐酸氯雷他定片 是 -176 司莫司汀胶囊是 -245 苯唑西林钠片是 -286 左氧氟沙星片 资料来源 : 中检所,CFDA, 海通证券研究所 注 : 红色标记为仍未有企业开展一致性评价的品种, 共 13 个 ; 醋酸甲羟孕酮胶囊, 环孢素胶囊已备案, 但是尚未开展 10

11 一致性评价进展 BE 备案 BE 备案 : 可以有效反映企业一致性评价研究进展 申请 BE 备案需要提交处方工艺 质量研究和质量标准 参比制剂基本信息 稳定性研究 原料药 试验方案设计 伦理委员会批准证明文件等资料, 说明企业已经完成了药学研究, 并且做好了 BE 试验的准备 CFDA 数据显示截至 2017 年 9 月 1 日 BE 试验备案数 245 个, 涉及品种数 139 个 其中 BE 备案企业 ( 合并子公司 )123 家, 扬子江药业 BE 备案试验数最多, 达到 15 个, 其他企业如信立泰, 正大天晴等 BE 备案数也分别达到 11 个以及 10 个 部分企业 BE 备案情况 ( 个 ) 扬子江药业信立泰正大天晴复星医药科伦药业齐鲁制药恒瑞医药京新药业石药集团华润双鹤 BE 备案涉及 289 基药品种 38 个 289 品种药品名 备案试验数 289 品种药品名 备案试验数 289 品种药品名 是 -127 苯磺酸氨氯地平片 9 是 -88 阿奇霉素胶囊 2 是 -233 硝苯地平缓释片 (Ⅱ) 1 是 -21 阿莫西林胶囊 8 是 -91 辛伐他汀片 2 是 -242 阿卡波糖片 1 是 -153 头孢呋辛酯片 7 是 -106 替硝唑片 1 是 -243 阿立哌唑口崩片 1 是 -140 马来酸依那普利片 4 是 -116 阿昔洛韦片 1 是 -286 左氧氟沙星片 1 是 -16 卡托普利片 4 是 -137 氟康唑片 1 是 -288 拉米夫定片 1 是 -10 盐酸雷尼替丁胶囊 3 是 -142 枸橼酸他莫昔芬片 1 是 -30 头孢氨苄片 1 是 -129 布洛芬缓释胶囊 3 是 -159 盐酸特拉唑嗪片 1 是 -46 盐酸克林霉素胶囊 1 是 -37 盐酸二甲双胍片 3 是 -169 利培酮片 1 是 -59 奥美拉唑肠溶胶囊 1 是 -109 吲达帕胺片 2 是 -179 盐酸氨溴索片 1 是 -65 阿莫西林颗粒 1 是 -123 格列美脲片 2 是 -19 头孢拉定胶囊 1 是 -70 格列吡嗪片 1 是 -208 头孢呋辛酯胶囊 2 是 -196 华法林钠片 1 是 -94 氯雷他定片 1 是 -239 盐酸坦索罗辛缓释胶囊 2 是 -210 吲达帕胺缓释片 1 是 -99 叶酸片生物 1 是 -251 硫酸氢氯吡格雷片 2 是 -215 富马酸喹硫平片 1 备案试验数 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 11

12 一致性评价进展 BE 试验 BE 试验 :17 个上市品规完成 BE, 其中 8 个完成申报 我们对已经上市的品种 147 个试验进行筛选, 发现仅有 57 个进行试验登记, 截止 2017 年 9 月 1 日共有 15 个品种 (17 个品规 ) 完成生物等效试验 ( 根据截止 CFDA 临床试验信息登记系统 CFDA 等整理 ) 正大天晴, 扬子江以及复星医药 ( 重庆药友 苏州二叶以及江苏黄河为其子公司 )BE 试验完成较多 通过一致性评价研究的上市品种共有 7 个进行了申报, 京新药业的瑞舒伐他汀钙片在时间上第一个提交申报的品种, 已完成现场检查, 补充申请提交国家局, 预计该品种最快于 2017 年底得到审批结果 完成 BE 试验以及申报的品种 ( 不含在研品种 ) 试验品种申办单位是否 289 基药品种完成 BE 时间 CDE 承办时间 瑞舒伐他汀钙片京新药业否 阿莫西林胶囊石药中诺是 硫酸氢氯吡格雷片深圳信立泰是 厄贝沙坦氢氯噻嗪片南京正大天晴否 恩替卡韦分散片南京正大天晴否 马来酸依那普利片扬子江药业是 瑞舒伐他汀钙片南京正大天晴否 阿莫西林胶囊珠海联邦是 苯磺酸氨氯地平片江苏黄河药业是 草酸艾司西酞普兰片四川科伦否 非那雄胺片扬子江海蓉否 盐酸克林霉素胶囊重庆药友制药是 吲达帕胺片重庆药友制药是 富马酸比索洛尔片成都苑东药业是 阿德福韦酯片齐鲁制药否 格列美脲片扬子江广州海瑞是 阿奇霉素胶囊苏州二叶是 资料来源 :CFDA,CDE, 广东中山市食药监局, 海通证券研究所注 : 红色标记为已申报品种 12

13 一致性评价进度 总结 企业并非把所有精力投入到 289 基药品种, 企业综合自身的情况对品种进行一致性评价研究 如果以国家局完成审批为最终完成时间节点, 我们预计大部分品种于 2019 年初陆续完成 根据目前品种参比制剂备案 BE 备案及相关实验完成进度 国家局审批需要的工作日考虑, 我们预计大部分品种完成一致性评价 ( 假设以审批完成作为时间节点的话 ) 的时间将在 2019 年初, 可能大概率低于之前 289 品种的时间节点 一致性评价申报的工作流程 ( 约 125 工作日 ) BE 试验 氯吡格雷 ( 信立泰 ) 马来酸依那普利 ( 扬子江 ) 瑞舒伐他汀钙片 ( 京新 ) 阿莫西林胶囊 ( 联邦制药 ) 恩替卡韦分散片 ( 正大天晴 ) 瑞舒伐他汀钙片厄贝沙坦氢氯噻嗪片 ( 正大天晴 ) 总局行政受理服务大厅形式审查 5 个工作日 不符合要求 补正通知书 或 不予受理通知书 或 不予接收通知书 总局药品审查中心立案审查 45 个工作日 不符合要求 不予批准并通知申请人 总局审核查验中心研制现场核抽检查 临床试验数据核查 生产 30 个工作日现场检查及抽样总局药品审查中心技术审评 (60 个如需补充 60 个工作日工作日 ) 补充材料 (20 个工作日完申请人补充资料成技术审评 ) 40 个工作日 总局药品审查中心合规办公室协调 总局药品审查中心汇总结果 15 个工作日 不符合要求 不予批准并通知申请人 存在疑义 通过一致性评价标识列入中国已上市药品目录集并享有政策优惠 会议沟通机制仍有疑义 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 13 会议沟通机制专家咨询委员会论证

14 投资机会分析 : 建议忽略进度 数 量, 关注进口替代空间 14

15 1 仿制药 : 机会? 质量升级 进口替代 我们认为 :1) 一致性评价 制剂出口 增量首仿, 是优质仿制药的代表, 同时代表新时期优势定价产品 2) 而基于优先审评政策的助 力, 出口制剂转内注册 / 首仿 / 撤回改报品种被 视同通过一致性评价, 我们判断有望成为 过渡期一致性评价品种, 特别是对于增 量产品而言 ( 历史存量产品再定价难度较大, 更多的考察企业维价能力 营销推广 ), 成为未来 3 年企业重要的竞争力体现 2016 年前后集采方案质量分层发生重大变化 省份 2016 年之前的质量分层 ( 经济技术 商务标 ) 2016 年之后的竞价分层 ( 商务标 ) 青海 基药三类分层 :1 专利 原研 1 类药,2 单独定价 优质优价 进口 新版 GMP,3 普通 GMP 非基药五类分层 :1 专利 原研 ;2 国家奖 单独定价 保密 一类药 ;3 优质优价 复方专利 ;4 欧美认证 进口 新版 GMP;5 普通 GMP 1 一类药 国家奖 ;2 原研 一致性 首仿 制剂出口 ;3 普通 GMP 天津基药 : 专利 单独定价 优质优价赋分较高 ; 1 一类药 一致性 制剂出口 国家奖,2 GMP 江苏 基药 :1 基础大输液 ;2 专利 原研 单独定价 优质优价 国家奖 ;3 前 100, 制剂出口 ;4 其他 GMP 1 专利 一类药 ;2 原研 首仿 一致性 ;3 工业体量前 100,;4 GMP 广东 5 类 : 专利 原研 单独定价 优质优价 GMP 1 专利 一类 ;2 国家奖 专项 ;3 原研 制剂出口 一致性 ;4 GMP 山东 4 类 :1 专利 一类 ;2 单独定价 优质优价 国家奖 ;3 组合专利 ;4 GMP 1 一类 国家奖 一致性 首仿 制剂出口 ;2 前 100;3 GMP 黑龙江 1 专利,2 单独定价 国家奖 ;3 优质优价 ;4 制剂出口 GMP 1 专利 原研 一致性 ;2 制剂出口 首仿 国家奖 ;3 GMP 云南 1 专利 国家奖 ;2 单独定价 优质优价 ;3 GMP 1 一类 原研 ;2 一致性 制剂出口 首仿 ;3 GMP 来源 : 各省药品集采平台 海通证券研究所 15

16 过渡期一致性评价品种 结合一致性评价 100 号文 新一轮招标分层 优先审评政策分析, 在仿制药品质方面, 我们粗略认为官方导向为 : 一致性评价 (= 过期专利药 )> 制剂出口 (= 首仿 ) 但是, 在一致性评价大范围完成前, 受益于优先审评政策, 制剂出口 撤回改报 / 首仿药品种作为高质量仿制药的代表, 一定程度上充当了 过渡期一致性评价品种 制剂出口 首仿药质量分层具备一定的优势 省份青海新疆四川陕西广西 竞价分组 2A 组 : 原研 一致性评价 制剂出口 首仿药第一层 : 一致性评价 + 制剂出口第一层 : 一致性评价 + 原研 ; 第二层 : 制剂出口 + 首仿第一层 : 一致性评价 + 原研 ; 第二层 : 制剂出口 + 首仿第一层 : 一致性评价 + 原研 ; 第二层 : 制剂出口 + 首仿 宁夏第二层 : 一致性评价 原研 制剂出口 ( 国际认证 ) 云南 山东 内蒙 第一层 : 原研, 第二层 : 一致性评价 制剂出口 ( 国际认证 ) 首仿药 第一层 : 原研 一致性评价 制剂出口 首仿药 第一层 : 一致性评价 + 原研 ; 第二层 : 制剂出口 + 首仿 湖北 第一层 : 首仿药 原研 一致性评价 制剂出口 ( 国际认证 ) 辽宁 第一层 : 原研 一致性评价 ; 第二层 : 首仿 + 制剂出口 ( 国际认证 ) 河南 第二层 : 原研 首仿 一致性评价 制剂出口 ( 国际认证 ) 贵州 第一层 : 一致性评价 + 原研 ; 第二层 : 首仿 + 制剂出口 ( 国际认证 ) 山西 第一层 : 一致性评价 + 原研 ; 第二层 : 首仿 + 制剂出口 ( 国际认证 ) 黑龙江 第一层 : 一致性评价 + 原研 ; 第二层 : 首仿 + 制剂出口 ( 国际认证 ) 甘肃 第二层 : 原研 首仿 一致性评价 制剂出口 ( 国际认证 ) 天津 吉林 广东 第一层 : 一致性评价 制剂出口 第一层 : 一致性评价 + 原研 ; 第二层 : 制剂出口 非基药第三层次 : 原研 一致性评价 制剂出口 来源 : 各省药品集采平台 海通证券研究所 16

17 新标推进, 仿制药面临过去 5 年没有的价格压力 阿托伐他汀竞争格局及 年各厂家中标价梳理 阿托伐他汀作为国内处方药的第一品牌, 辉瑞的价格 年出现明显下滑, 打破过去 5 年的定价 嘉林作为首仿, 同样出现这种趋势 普通仿制药新东港的价格下滑更明显 辉瑞 -10mg*7, 片剂 ( 单位, 元, 原单独定价品种 ) 北京天津河北山西内蒙古辽宁吉林黑龙江上海江苏浙江安徽福建江西山东河南湖北湖南广东广西海南重庆 新东港 -10mg*10, 片剂 ( 单位 : 元 ) 嘉林 -10mg*7, 片剂 ( 单位 : 元 ) 首仿药 北京天津河北山西内蒙古辽宁吉林黑龙江上海江苏浙江安徽福建江西山东河南湖北湖南广东广西海南 来源 : 各省药品集采平台 海通证券研究所 17

18 制剂出口和首仿药在存量产品中的定价能力 恩替卡韦竞争格局及 年各厂家中标价梳理 恩替卡韦由 BMS 开发,2005 年进入中国, 商品名博路定 目前国内已有正大天晴 福建广生堂 苏州东瑞 江西青峰 海南中和 山东鲁抗 安徽贝克等国产药品上市, 是目前国内乙肝治疗的主要用药 2015 年中国慢性乙型肝炎防治指南明确将恩替卡韦 替诺福韦作为一线用药, 而将拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定降为二线用药, 同时将恩替卡韦的疗程从 2 年延长到至少 4 年 海南中和 -0.5mg*7, 片剂 ( 单位 : 元 普通 GMP) BMS-0.5mg*7, 片剂 ( 单位 : 元 原单独定价品种 ) 招标规则已经开始影响原单独定价品种的维价能力,BMS 在广东出现最低价, 在云南 山东 江苏 青海等地均出现比较大的降幅 ( 和首仿药同层次竞价 ) 东瑞 -0.5mg*7, 片剂 ( 单位 : 元 2015 年获得出口香港 ) 正大天晴 -0.5mg*7, 片剂,( 单位 : 元 首仿 ) 来源 : 各省药品集采平台 海通证券研究所 18

19 首仿药在增量产品中的定价能力 借力优先审评政策, 齐鲁制药的吉非替尼 8 个月的时间就完成了审批流程批生产,2017 年快速在福建 辽宁等地优势价格中标, 并快速 放量 而且, 因为吉非替尼基于生物等效性的批准上市, 在 CFDA 发布的通讯稿中, 也认可了其质量和疗效和易瑞沙的一致性, 等同于过了一 致性评价 吉非替尼竞争格局及 年各厂家中标价梳理 阿斯利康 -0.25g, 片剂 ( 单位 : 元 ) 齐鲁制药 -0.25g, 片剂 ( 单位 : 元 ) 来源 : 各省药品集采平台 海通证券研究所 19

20 出口转国内注册品种的优势在于弯道超车机会 截止 , 已经有 8 家企业 18 个品种纳入优先审评, , 普利制药的阿奇霉素注射剂作为第一个获批的品 种, 因为 100 号对于出口欧盟品种 视同通过一致性评价 的说明, 该品种也受到市场的极大关注 我们判断制剂出口转内注册品种, 有望在仿制药质量升级过程中实现弯道超车 主要基于以下几点假设 : 1 进度上的弯道超车 : 无论一致性评价, 还是出口制剂转国内注册, 均是符合国家对仿制药质量升级要求的, 而且 后者基于优先审评政策的驱动, 有可能快于一致性评价的进度 2 价格上的弯道超车 : 无论进口替代逻辑, 还是存量市场博弈, 价格作为重要杠杆, 在产品市场份额争夺中起着至 关重要的作用, 基于目前各省招标政策的分析, 我们预计在很大程度上, 出口转内品种有可能获得优势定价 提示 : 目前对于注射剂一致性评价的药学 生物等效性的评价指标暂时没有出台, 出口制剂转内注册的注射剂品种在招标过程中能否受益, 可能不是受益于 视同一致性评价通过 政策, 而是享受招标相关政策对于制剂出口质量的加分政策 20

21 关于境内共线生产并欧美日上市品种的认识 ( 一 ) 在欧盟 美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市并采用同一生产线同一处方工艺生产的, 申请人需提交 境外上市申报的生物等效性研究 药学研究数据等技术资料, 由国家食品药品监督管理总局审评通过后, 视同通过 一致性评价 ( 二 ) 在欧盟 美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市但采用不同生产线或处方工艺不一致的, 企业需按一致 性评价的要求, 以境外上市申报的处方工艺和生物等效性研究 药学研究数据等技术资料向国家食品药品监督管理 总局递交变更申请, 审评通过后, 批准变更处方工艺, 视同通过一致性评价 ( 三 ) 在欧盟 美国或日本上市但未在中国境内上市的, 经临床研究证实无种族差异的, 可使用境外上市申报的生 物等效性研究 药学研究数据等技术资料向国家食品药品监督管理总局提出上市申请 ; 可能存在种族差异的, 应开 展相应的临床试验 审评通过的视同通过一致性评价 来源 : 国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 ( 国办发 号 ) 关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告 ( 国家食品药品监督管理总局公告 2017 年第 100 号 ) 总局关于发布 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 ( 需一致性评价品种 ) 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 ( 境内共线生产并在欧美日上市品种 ) 的通告 (2017 年第 148 号 ) 海通证券研究所 21

22 出口制剂转国内注册 : 即将进入业绩兑现期 纳入优先审评的出口制剂转国内注册品种汇总 公司药品受理号申请事项 CYHS /7/ 8 优先审评纳入时间 纳入理由 目前进展 完成药学 毒理审查, 不批准 销售规模 ( 亿元 ) 竞争格局 恒瑞 58% 赛诺菲 24% 齐鲁 17% 创诺 1% 盐酸伊立替康注射液 仿制药上市 欧盟已批准上市 4.56 汇宇制药 注射用培美曲塞二钠 CYHS 仿制药上市 已在欧盟递交注册申请, 获得英 完成药学二部补充资料申请豪森 37% 齐鲁 34% 礼来 16%, 其他 国 MHRA GMP 认证审评 13% 注射用培美曲塞二钠 CYHS 仿制药上市 注射用更昔洛韦钠 CYHS 仿制药上市 同步递交美国 ANDA 申请, 已通过 进入 CDE 补充资料 ( 药学二湖北科益 50% 海辰 14% 罗氏 12% 1.14 FDA 现场检查部 ) 审批流程其他 24% 普利制药 注射用阿奇霉素 CYHS 仿制药上市 欧盟已批准上市, 已通过 FDA 现场 获批生产, 国药准字东北 39% 辉瑞 39% 众益 12% 其他 5.02 认证 H % 注射用泮托拉唑钠 CYHS 仿制药上市 同步递交欧盟注册申请, 已通过 进入 CDE 补充资料 ( 药学二 Nycomed22% 华东 19% 扬子江 16% 欧盟 GMP 检查部 ) 审批流程 卫康 9% 其他 34% 华益科技 氟 [18F] 脱氧葡糖注射液 CYHS 仿制药上市 国外已上市同步申请国内上市的 完成新报资料审批, 预计发原子高科 60% 原子科兴 28% 江原安 0.62 仿制药补中 迪 12% 安必生 孟鲁司特钠片 ( 民生滨国外已上市同步申请国内上市的 CYHS 仿制药上市 因 关联品种 暂停审批中 江 ) 仿制药默沙东 74% 四川大冢 13% 鲁南贝特 5.03 国外已上市同步申请国内上市的 13% 孟鲁司特钠咀嚼片 CYHS /9 仿制药上市 因 关联品种 暂停审批中 仿制药 华海药业 缬沙坦片 进入 CDE 补充资料 ( 药学二 CYHS /49 国外已上市同步申请国内上市的诺华 85% 赛科 2% 皇隆 1.9% 其他仿制药上市 部 ) 审批流程, 目前药学专业审评 5.55 /44/39 仿制药 11.1% 排队中 恒瑞医药 石药集团 东阳光药 苯磺顺阿曲库铵注射液 CYHS 仿制药上市 地氟烷 ( 江苏盛迪医药 ) CXHL 仿制药申请 吸入用地氟烷 CYHS 仿制药上市 硫酸氢氯吡格雷片 CYHS 仿制药上市 盐酸二甲双胍片 CYHS /3/4 仿制药上市 盐酸二甲双胍缓释片 CYHS /4 仿制药上市 克拉霉素片 CYHS /20 仿制药上市 克拉霉素缓释片 CYHS 仿制药上市 左氧氟沙星片 CYHS /9 仿制药上市 同一生产线生产, 已在美国上市, 申请国内上市的仿制药同一生产线生产,2017 年欧盟上市同一生产线生产,2017 年欧盟上市同一生产线生产,2017 年美国上市同一生产线生产, 已在美国上市, 申请国内上市的仿制药 同一生产线生产,2016 年美国上市 同一生产线生产,2016 年欧盟上市同一生产线生产,2015 年欧盟上市同一生产线生产,2014 年欧盟上市 来源 :CDE,PDB,CFDA 海通证券研究所备注 : 销售规模 竞争格局为 PDB 样本医院 2016 年数据 完成新报资料审批 ( 药学 药 完成补充资料审批 ( 药学一部,3+5/6 关联审批 ) 完成新报资料审批 ( 药学 临床) 启动新报资料审批流程 ( 暂时没有进展, 截止 ,1) 恒瑞 67% 上药东英 21% 仙琚 11% 其他 1% 集中度 0.13 百特 100% 赛诺菲 59% 信立泰 31% 乐普 10% 完成新报资料审批 ( 药学 ) 5.39 BMS78% 其他比较分散一共 22% 启动新报资料审批流程 ( 还处于药学专业审评排队中, 截止 ,1) 完成新报资料审评 ( 药学 ) 进入 CDE 补充资料审评流程, 已经完成药学专业审 完成新报资料审评 ( 药学 ) 恒瑞 28% 雅培 22% 柏赛罗 30% 扬子江 5% 其他 15% 扬子江 30% 第一三共 26% 浙江医药 新昌 18% 双鹤 8% santen10% 其他 22

23 撤回改报品种 虽然整体 289 目录品种一致性评价略低于预期, 但是优先审评披露分析, 出口转内注册 撤回改按一致性评价重报品 种 2017 年下半年已经开始陆续进入兑现期, 有望成为除 289 外 过渡期一致性评价通过品种 重要组成部分 公司药品受理号申请事项 盐酸苯达莫司汀 CYHS 仿制药上市 注射用盐酸苯达莫司汀 CYHS 仿制药上市 优先审评纳入时间 先声药业 润众制药盐酸苯达莫司汀 CYHS 仿制药上市 正大天晴注射用盐酸苯达莫司汀 CYHS 仿制药上市 苑东生物布洛芬注射液 CYHS /37 仿制药上市 恒瑞医药注射用替莫唑胺 CYHS 仿制药上市 杜瑞制药 优先审评涉及撤回改按一致性评价标准完善重新报的品种汇总 注射用甲磺酸萘莫司他 CYHS 仿制药上市 注射用甲磺酸萘莫司他 CYHS 仿制药上市 甲磺酸萘莫司他 CYHS 仿制药上市 大安制药氟比洛芬酯注射液 CYHS 仿制药上市 纳入理由 治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 首家申请 ; 申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请 治疗非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 首家申请 ; 申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请治疗非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 首家申请 ; 申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的首家报产品种申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请 目前进展 CDE 新报资料审评中, 完成临床专业审评, 药学在排队中 CDE 新报资料审评中, 完成药理毒理 临床专业审评, 药学在排队中 CDE 新报资料审评中, 完成药学 临床专业审评, 药理毒理未启动 完成 CDE 新报资料审评 完成补充资料审评 进入新报资料审评序列 进入新报资料审评序列 进入新报资料审评序列 完成新报资料临床专业审评, 药学在排队中 进入新报资料审评序列 判断依据 :100 号文关于按一致性评价原则申报品种的规定 对上市前按照与原研药品质量和疗效一致性原则申报和审评的品种, 申请人应评估是否满足现行一致性评价技术指导原则要求 经评估达到要求的, 申请人可向国家食品药品监督管理总局提出免于参加一致性评价的申请, 国家食品药品监督管理总局将按照现行一致性评价技术要求, 对原注册申报资料审评, 重点审核其真实性和完整性 经审评达不到要求的, 申请人应当按要求进行一致性评价 审评通过的, 视同通过一致性评价 对正在审评中的按照原化学药品注册分类受理的仿制药注册申请, 申请人可评估是否满足现行一致性评价技术指导原则要求 经评估达到要求的, 申请人可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出按与原研药质量和疗效一致的标准审评的申请 国家食品药品监督管理总局审评通过的, 视同通过一致性评价 来源 :CDE 海通证券研究所 23

24 纳入优先审评的首仿药 (1) 优先审评纳公司药品受理号申请事项纳入理由目前进展入时间盐酸厄洛替尼片 CYHS 仿制药上市 专利到期前 1 年的药品生产申请审评中 上海创诺盐酸厄洛替尼 CYHS 仿制药上市 专利到期前 2 年的药品生产申请审评中 华邦制药 国为制药 豪森药业 石药集团 齐鲁制药 万生药业 ( 新和成 ) 利奈唑胺片 CYHS 仿制药上市 专利到期前 1 年的药品生产申请审评中 利奈唑胺 CYHS 仿制药上市 专利到期前 1 年的药品生产申请审评中 丁酸氯倍他松乳膏 CYHS 仿制药上市 首仿 结束补充资料审评, 暂未启动现场检查 琥珀酸索利那新片 CYHS 仿制药上市 专利到期前 1 年的药品生产申请 审评中 琥珀酸索利那新 CYHS 仿制药上市 专利到期前 2 年的药品生产申请审评中 安立生坦片 CYHS 仿制药上市 专利到期前 1 年的药品生产申请审评中 安立生坦 CYHS 仿制药上市 专利到期前 1 年的药品生产申请审评中 硼替佐米 CXHS 仿制药上市 专利到期 现场检查 注射用硼替佐米 CYHS 仿制药上市 专利到期 接收现场检查报告, 即将获批 注射用米卡芬净钠 CYHS 仿制药上市 专利到期 注射用紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) CYHS 仿制药上市 / 临床急需 市场短缺 首仿 / 完成 BE, 报上市 进入补充资料审评, 完成药学 临床审评 审评中 盐酸决奈达隆片 CXHS 仿制药上市 首仿 结束补充资料审评, 暂未启动现场检查 拉坦噻吗滴眼液 CYHS 仿制药上市 首仿品种 审评中 拉坦噻吗滴眼液 CYHS 仿制药上市 首仿品种审评中 吉非替尼片 CYHS 仿制药上市 国内首家报产品种 完成审评, 已发批件 吉非替尼 CXHS 仿制药上市 国内首家报产品种 完成审评, 已发批件 国药准字 H 布林佐胺滴眼液 CYHS 仿制药上市 首仿 批临床 氯替泼诺妥布霉素滴眼液 CYHS 仿制药上市 首仿 批临床 他克莫司滴眼液 CYHS 仿制药上市 首仿 批临床 盐酸莫西沙星 CXHS 仿制药上市 首仿品种审评中 盐酸莫西沙星片 CYHS 仿制药上市 首仿品种审评中 科伦药业 帕瑞昔布钠 CXHS 仿制药上市 专利到期 注射用帕瑞昔布钠 CYHS /4 仿制药上市 专利到期 三合一评审后, 又进入补充资料审评 海正药业 来源 :CDE 海通证券研究所 米卡芬净钠 CXHS 仿制药上市 专利到期 注射用米卡芬净钠 CYHS /5 仿制药上市 专利到期 进入补充资料审评, 完成药理毒理 药学审评 24

25 纳入优先审评的首仿药 (2) 公司药品受理号申请事项 恒瑞医药 注射用紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) CYHS 仿制药上市 优先审评纳入时间 / 纳入理由 首仿品种 / 临床急需 市场短缺, 完成 BE 研究 磺达肝癸钠注射液 CYHS 仿制药上市 首仿 帕立骨化醇注射液 CYHS 仿制药上市 首仿 钆布醇注射液 CYHS 仿制药上市 首仿 醋酸卡泊芬净 CXHS 仿制药上市 专利到期 注射用醋酸卡泊芬净 CYHS 仿制药上市 专利到期 目前进展 , 批临床 完成补充资料药理毒理 临床专业审评 完成补充资料审评 暂未启动现场检查 完成补充资料药理处理审评, 药学在排队 批生产, 国药准字 H 双鹭药业 正大天晴 来那度胺胶囊 CXHS /7/8 仿制药上市 临床急需 第一家申请生产 来那度胺 CXHS 仿制药上市 临床急需 第一家申请生产 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 CYHS 仿制药上市 抗艾滋病药物 完成药学 临床新报资料审评 钆塞酸二钠注射液 CYHS 仿制药上市 首仿 进入补充资料审评流程 醋酸加尼瑞克注射液 CYHS 仿制药上市 首仿 完成补充资料审评, 暂未自动现场检查 利奈唑胺注射液 CYHS 仿制药上市 首仿 批生产, 国药准字 H 布地奈德福莫特罗粉吸入剂 ( 胶囊型 ) CXHL 仿制药申请 专利即将到期 批临床 布地奈德 ( 润众 ) CYHS 仿制药上市 专利即将到期 通知现场检查, 即将获批 华海药业依非韦伦 CYHS 仿制药上市 临床急需, 市场短缺 进入补充资料审评流程 远大天天明 曲伏前列素滴眼液 CYHS 仿制药上市 首仿 已发批件, 曲伏噻吗滴眼液 CYHS 仿制药上市 首仿 已发批件 贝美前列素滴眼液 CYHS 仿制药上市 首仿审评中 京卫制药丙酸氟替卡松鼻喷雾剂 CYHS 仿制药上市 首仿 已发批件 广生堂富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊 CXHS 仿制药上市 首仿 通知现场检查 预计即将获批生产 审批完毕, 国药准字 H 翰宇药业注射用醋酸西曲瑞克 CYHS 仿制药上市 首仿审评中 明日制药复方氟米松软膏 CYHS 仿制药上市 首仿审评中 圣宝罗药业钙泊三醇倍他米松软膏 CYHS 仿制药上市 首仿 已发批件 万特制药重酒石酸卡巴拉汀片 CXHS 仿制药上市 首仿审评中 华纳大药厂吸入用乙酰半胱氨酸溶液 CYHS 仿制药上市 首仿审评中 来源 :CDE 海通证券研究所 九典制药洛索洛芬钠凝胶膏 CYHS 仿制药上市 首仿 已发批件 安徽贝克富马酸替诺福韦二吡呋酯片 CYHS 仿制药上市 首仿 已发批件 25

26 2 临床 CRO 受益于 BE 带来业绩增量 BE 试验带来巨大的增量市场空间 CFDA 在 8 月 25 日公告 (100 号 ) 中未提及 289 基药品种 2018 年之前的时间限度, 但是仍然规定了 同品种药品通过一致性评价的生产企业达到 3 家以上的, 在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种 资金研发实力雄厚的企业如上药 白云山等均有自己的研究院能够独立完成整个一致性评价研究 大部分的生产企业还是将临床 BE 试验是外包给 CRO 公司 部分缺乏研发能力的中小企业甚至连药学研究也一起外包给 CRO 公司, 以提高效率 对于临床 CRO 企业来说,BE 试验的收入增量已经在 2017 年半年报中初步体现 ( 泰格医药 2017H1,BE 收入 8080 万元, 博济医药也直接受益于新订单的增多实现扭亏为盈 ), 我们预计 年将会是确认订单收入的爆发期 BE 试验增量空间的测算 不放弃评价的企业数量 启动一致性评价文号一致性评价价格数量 ( 个 ) ( 万元 ) BE 价格 ( 万元 ) 短期内 BE 市场空间 ( 亿元 ) 完成度 BE 预计市场空间 ( 亿 ) 年 3 年均摊 ( 亿元 ) 50% 已开启一致性评价 289 品种 % % 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所注 : 假设每个品种只有一个文号 26

27 宁夏陕西新疆甘肃贵州海南内 台湾香港云南福建黑 江西辽宁广西吉林安徽河北湖北天津山东重庆山西浙江四川河南湖南上海广东江苏北京 2 临床 CRO 受益于 BE 带来业绩增量 临床试验资源扩充, 产能瓶颈逐渐破解 驭时临床试验信息数据截止 2017 年 8 月可承接 筹备中以及意向待确认的可承接 BE/I 期的临床机构 133 家 ( 含近期新开张的 30 家和只做肿瘤以及最近无档期的机构 ), 筹备中 94 家, 预计明年 200 家可承接 BE 按照每个医疗机构每年承接 5-6 个试验估算, 乐观估计可承接 BE 试验 个左右, 预计明年可以承接 个生物等效试验 2017 年 1-8 月 CDE 登记并公示的 BE 项目数, 共 285 个登记号, 登记试验数只占可承接数的 35-40% 左右 即使明年 BE 试验数翻一倍, 临床医疗机构在数量上仍然是可以承接的 截止 2017 年 8 月可承接 BE/I 期临床试验机构数 ( 个 ) 2017 年 1-8 月 CDE 登记 BE 试验数 ( 个 ) 承接中新开张筹建中 资料来源 : 驭时临床试验信息, 海通证券研究所 27

28 3 普药 : 集中度提升, 短期兑现或低于预期, 中长期具一定不确定性 我们对 CFDA 公布的开展一致性评价研究企业超过 50 个的品种数据进行比较 参比制剂的备案文号与总批准文号占比较低, 个别品种高于 50%; 开展一致性评价企业数量占比拥有文号企业数量同样低于 50%; 大部分品种陆续进行临床阶段, 大品种如阿莫西林等已经有企业完成现场检查, 项向国家局申报 开展评价竞争最激烈的品种进度 289 目录内品种序号 通用名称 批准文号数 参比制剂备案文号数 文号占比 持有文号的生产企业总量 开展评价的企业数量 开展评价企业数占比 一致性评价进展 4 甲硝唑片 % % 药学部分 3 诺氟沙星胶囊 % % 药学部分 1 复方磺胺甲噁唑片 % % 药学部分 10 盐酸雷尼替丁胶囊 % % 石药欧意 康恩贝佛山手心制药 BE 备案 2 盐酸小檗碱片 % % 药学部分 6 异烟肼片 % % 药学部分 8 维生素 B6 片 % % 药学部分 7 利福平胶囊 % % 药学部分 21 阿莫西林胶囊 % % 珠海联邦 石药中诺完成申报 16 卡托普利片 % % 石药欧意以及常州制药厂 BE 试验进行中, 罗欣药业和新华制药 BE 备案 5 红霉素肠溶片 % % 药学部分 12 对乙酰氨基酚片 % % 药学部分 11 布洛芬片 % % 药学部分 59 奥美拉唑肠溶胶囊 % % 常州四药 BE 备案 37 盐酸二甲双胍片 % % 贵州天安药业完成 BE 试验, 石药欧意 北京四环 北京京丰等等进行临床阶段 13 头孢氨苄胶囊 % % 药学部分 19 头孢拉定胶囊 % % 湖南科伦 BE 备案 资料来源 :CFDA,CFDA, 海通证券研究所 28

29 我们认为, 普药企业一致性评价后时代, 面临产能出清, 集中度提升 ( 量 ), 价格方面, 我们持保守看法 产品集中度合理 : 例如 PDB 数据显示上海医药虽然有 116 个品种, 但其前 30 个品种销售额占比达到 95%; 与之相比华润医药前 30 占比只有 77.8%, 因此我们认为如果两家公司只完成 30 个品种的一致性评价研究, 上海医药销售额影响较小 重点城市医院品种集中度分析 公司 2016 年重点城市医院销售额 ( 亿元 ) 重点城市医院口服制剂品种数 评价 30 个品种费用预计利润前 30 个品种销售额占比 2016 年净利润 ( 亿元 ) 占比 ( 按 2016 年计算 ) 分销业务 上海医药 % % 有 石药集团 % % 无 国药集团 % - - 有 辅仁药业 % % 无 哈药集团 % % 有 白云山 % % 无 扬子江药业 % - - 无 复星医药 % % 有 华润医药 % % 有 新华制药 % % 无 资料来源 :PDB,CFDA, 海通证券研究所 29

30 投资建议 从产业兑现节奏上, 我们首先看好未来 2-3 年持续业绩兑现的医药 CRO 行业, 逐步进入业绩兑现期的出口转内注册 首仿药等细分机会, 并关注普药一致性评价及竞争对手产能出清的进度 1 确定性受益于 BE 订单放量的, 医药 CRO 领域 推荐泰格医药 2 进口替代逻辑下, 受益于招标放量的 过渡期一致性评价品种, 如出口转内注册 增量首仿药 推荐普利制药 华海药业 恒瑞医药, 关注东阳光药 双鹭药业 中国生物制药 3 中长期, 关注一致性评价进度较快的企业, 个股自下而上评估弹性 ; 关注普药集中度提升机会 推荐信立泰 京新药业 华东医药, 关注新华制药 上海医药 华润双鹤等 风险提示 : CRO 行业面临的临床机构资源不足的风险, 部分省份集采对于质量分层认可度不同导致无法中标的风险, 具体品种 一致性进度不确定的风险 30

31 2016 年重点城市医院销售额前十的口服制剂竞争格局以及一致性评价情况 序号药品通用名治疗领域 重点城市医院销售额 ( 亿元 ) 生产企业数原研市场份额进入 BE 的在研 ( 包括原研 ) ( 重点城市医院 ) 企业数 企业开展一致性评价情况 1 氯吡格雷抗凝血 % 6 信立泰 (75mg) 已向总局申报, 乐普医疗 BE 进行中 2 阿托伐他汀降血脂 % 3 北京嘉林, 浙江新东港 BE 试验进行中 3 恩替卡韦抗病毒 % 2 正大天晴 ( 分散片 ) 完成补充申请, 江西青峰 海思科 湖南千金 BE 试验进行中 4 替吉奥胶囊抗肿瘤 % 0-5 瑞舒伐他汀降血脂 % 6 京新, 正大天晴已完成申报 6 阿卡波糖降血糖 % 3 中美华东 BE 试验进行中, 预计四季度完成 BE,2019 年完成申报 7 卡培他滨抗肿瘤 % 0-8 他克莫司抗生素 % 雷贝拉唑胃溃疡 7.49 > % - 注射剂偏多, 尚无企业进行口服制剂 BE 试验 10 氨氯地平降血压 7.39 > % - 江苏黄河药业已完成苯磺酸氨氯地平 BE 试验 ; 扬子江海尼, 江苏万高等多家企业 BE 试验进行中 资料来源 :PDB,CFDA, 海通证券研究所 31

32 附录 : 一致性评价科普 32

33 质量和疗效一致性评价 仿制药 : 根据药品注册管理办法附件二规定, 仿制药是已有国家药品标准的原料药或者制剂, 该类药物国内已批准生产或上市销售, 经过国内外广泛使用, 其安全性 有效性已经得到较为充分证实 一致性评价政策汇总 时间发布部门具体内容 2012 年 2 月国务院国家药品安全 十二五 规划 : 分期分批开展一致性评价 2015 年 8 月国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度意见 : 加快一致性评价 2015 年 12 月 CFDA 实行 BE 备案管理制度 2016 年 3 月 CFDA 普通口服制剂的参比制剂选择和确定 溶出曲线测定和比较 BE 试验的以动力学为参数的终点评价指标的指导原则 2016 年 5 月 国务院 确定仿制药一致性评价程序 ( 参比制剂备案 BE 备案 开展 BE 临床数据核查等) 2016 年 8 月 CFDA 落实 2018 年年底前必须完成一致性评价的品种 ; 2017 年 1 月 CFDA 一致性评价临床试验有效性标准 2017 年 2 月 CFDA 改规格 剂型 盐基等评价指导指南 2017 年 4 月 CFDA 一致性评价品种分类指导意见 2017 年 5 月 CFDA 一致性评价现场核查 临床数据核查 生产现场检查 有因核查等四个指导原则 2017 年 8 月 CFDA 明确了一致性评价工作的相关事宜, 包括参比制剂选择,BE 豁免 等同一致性评价品种 未提及 2018 年底的时间节点 截止 2017 年 9 月 1 日中检所 CFDA 陆续发布八批仿制药参比制剂共 364 个品种, 涉及 610 个品规 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 33

34 一致性评价解决的问题与具体要求 具体要求 2016 年 5 月, 国务院发布的 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 ( 国办发 [2016]8 号 ), 规范仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程 同时公告中明确规定 2007 年以前上市的国家基药目录 (2012 版 ) 中 289 种口服化学仿制药固体制剂需要在 2018 年完成一致性评价 ; 2017 年 8 月,CFDA 发布公告 (100 号 ): 同品种药品通过一致性评价的生产企业达到 3 家以上的, 在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种 一致性评价的目的以及监管部门的措施 对患者保证用药安全, 降低医疗费用 支付端 招标竞价单独分组 按品种设定医保支付标准 优先选用通过品种 对制药企业提高用药质量, 减少无序竞争 对医药行业提高整体水平, 保持国际竞争力 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 一致性评价 34 政策 技术指标

35 一致性评价的难度和风险 一致性评价研究耗时时间长 投入多 难度大 对于企业来说, 我们认为难度主要体现在 : 参比制剂的确定与获取 处方工艺的研究 生物等效试验的不确定性 一致性评价研究的难度与风险 参比制剂的确定与获取 ( 前提 ) 处方工艺的研究 ( 技术基础 ) 前期调研和准备 原料药工艺研究 制剂工艺研究 稳定性研究 BE 批生产 向省局提交申报资料 BE 试验 BE 备案 过伦理, 签 BE 合同 参比制剂备案 生物等效试验 ( 核心 ) 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 35

36 一致性评价的难度和风险 - 参比制剂 参比制剂的选择和获取是开展一致性评价研究的前提 参比制剂确定 : 我国没有类似于美国 日本 橙皮书 参比制剂目录, 我国大量药品批文是改剂型以及盐基等, 可能无法找到原 研制剂, 或者原研制剂的产地也发生变化, 因此参比制剂的选择对于企业来说需要承担很大的风险 CFDA 也及时发布相应政策来 解决不同类型药品参比制剂的问题, 同时分批发布仿制参比制剂目录, 截止 2017 年 7 月 21 日共 610 个品规, 涉及 364 个品种 参比制剂获取 : 对于企业来说, 有些品种原研制剂已经退市或者被仿制药替代, 无法获得 ; 另外原研药不在境内上市的品种, 制 药企业需要到境外购买, 涉及一次性进口药品的审批 即使能够顺利得到原研参比制剂, 原研企业是否有意愿提供可靠的质量标 准以及制剂信息 如何获得多批次的原研药品满足一致性评价研究也是制药企业面临的难题 CFDA 关于参比制剂的政策与通告 时间 政策 / 通告 具体措施 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 参比制剂首选国内上市的原研药品, 若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件, 也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂, 其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致 若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市, 可选择在欧盟 美国 日本上市并被列为参比制剂的药品 仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑找不到或无法确定参比制剂的, 由药品生产企业开展临床有效性试验 仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型 改规格 改盐基药品 ( 口服固体制剂 ) 评价一般考虑 与原研剂型 原规格 原盐基参比制剂系统进行对比试验, 评价两者的异同与优劣 已发布参比制剂有关事宜说明 同意总公司, 同意持证商参比制剂试做等同的条件以及缓释试剂参比制剂按企业备案品种审评 截止 总局关于发布仿制药参比制剂目录的通告 共八批, 共 610 个品规, 涉及 364 个品种 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 36

37 一致性评价的难度和风险 - 处方工艺研究 处方工艺研究是一致性评价研究的技术基础 处方工艺分为原料药工艺以及制剂工艺 原料药 (API) 是药品发挥效用的有效成分, 但是对于口服制剂来说并不是吃下去就能够发挥作用 有效成分需要通过特定的制剂在人体内特定的位臵释放以及吸收, 达到一定的生物利用度才能保证药品的有效性 直接影响药品生物利用度的其他因素如化合物晶型 粒径, 包括制剂工艺的辅料的选择 处方组成以及处方稳定性 一致性评价研究将促使制药企业重新投入人力物力来优化现有工艺, 以参比制剂为对照, 原料药通过 DSC( 差示扫描量热分析 ) TGA( 热重分析 ) XRD (X- 衍射 ) 等技术手段表征, 制剂则主要通过四条基本溶出曲线来反映 处方工艺中遇到的问题 原料药工艺研究制剂工艺研究稳定性研究 BE 批生产 文献调研 工艺优化 ( 纯度 杂质 含量 晶型 粒度 溶解度 结晶水 放大工艺等 ) 杂质及有关物质研究 中试放大 3-4 批 文献调研 处方组成 (PH 调节剂 矫味剂 防腐剂 渗透压调节剂等 ) 包材 优化工艺参数 ( 片重 硬度 崩解时限 溶出曲线 口感等 ) 中试放大研究 原料药稳定性研究 制剂稳定性研究 条件稳定性 : 温度 湿度 光照 PH 等 加速稳定性考察 长期稳定性考察 放大生产和工艺验证 最终确定的处方和工艺生产 GMP 车间生产 资料来源 :CFDA,CDE, 海通证券研究所 37

38 一致性评价的难度和风险 BE 试验 生物等效试验 (BE) 是一致性评价研究的核心 2016 年 3 月,CFDA 发布 以药动学技术指标为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究的指导原则 明确以动力学参数 Cmax AUC 来评价生物等效试验的结果 实践发现 : 溶出曲线一致 BE 一致 影响 BE 的因素 开展 BE 的程序 疗效一致性 = 质量一致 + 生物等效 药学研究 BE 预试验 质量一致 : 纯度药学研究 杂质 晶型 溶出曲线 PH=1.2,4.5,6.8 和水 生物等效 : 生物等效试验 药品质量 参比制剂的质量 BE 实验方案的设计 试验者的管理 生物检测水 处方优化 日本以溶出曲线为标准 美国以生物等效为标准 BE 试验 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 38

39 一致性评价对制药企业的影响 研发费用 研发费用明显增加 : 资金 研发人员 设备 ( 反应釜 溶出仪等 ); 一个品种完成一致性评价, 费用约 万元, 耗时 个月 结论 : 我们认为一致性评价对企业来说最直接的影响就是研发费用的大幅提升, 降低了利润 一致性评价研发费用分析 公司 2016 年净利润 ( 亿元 )2016 年研发费用 ( 亿元 ) 参比制剂备案品种预计费用 ( 亿元 ) 预计利润占比分摊 5 年利润占比 上海医药 % 2.2% 石药集团 % 3.8% 辅仁药业 % 300% 哈药集团 % 7.3% 白云山 % 3.5% 复星医药 % 1.5% 华润医药 % 1.5% 新华制药 % 27.8% 资料来源 :Wind, 海通证券研究所 39

40 一致性评价对制药企业的影响 项目管理 项目管理的难度增加 我们认为, 资金充裕 研发实力雄厚的大型药企会有选择的进行一致性评价研究, 中小型制药企业将主要精力用于市场领先的 收入占比大的品种优先一致性评价工作, 竞争力弱的相关品种直接放弃 一致性评价对制药企业项目管理的影响 项目管理 具体影响 研发能力 品种的选择 存量与增量的选择 质量标准的提高, 导致研发难度的提高 ; 项目的增多导致项目进度安排面临挑战 一致性评价需要耗费大量人力物力, 需要根据企业自身情况筛选进行一致性评价研究的具体品种 丰富的产品线是企业持续发展的动力, 已上市品种与在研新品种 资料来源 :CFDA, 海通证券研究所 40

41 一致性评价对制药企业的影响 产品产业结构 产业集中度提升? 我们认为这一逻辑稍有偏差 对于龙头企业来说 : 龙头企业大多通过 以量取胜, 在有限的时间以及研发资源下只能够选择利润占比高 增长空间大的品种优先进行一致性评价 通过一致性评价的品种会面临疗效相当的产品的竞争, 未通过一致性评价的大量品种收入会逐渐减少, 这种情形会导致收入增长承受压力 对于中小企业来说 : 选择具有特色的或者申报较少的品种进行研究申报, 同样可以取得较高的性价比 从参比制剂备案数据可以看出, 即使是龙头企业也不能短时间内进行大量品种的研究, 备案数 <3 的品种占比达到 67% 结论 : 一致性评价对于行业来说促进了品种集中度的提升, 对于企业来说则促进了产品结构的优化和集中 参比制剂备案品种分布 公司 2016 年重点城市重点城市医院口服前 10 个品种销售额前 20 个品种销售额前 30 个品种销售额 2016 年净利润医院销售额 ( 亿元 ) 制剂品种数占比占比占比 ( 亿元 ) 评价 30 个品种费用预计利润占比 ( 按 2016 年计算 ) 上海医药 % 90.2% 95.0% % 石药集团 % 99.6% 99.9% % 国药集团 % 94.2% 97.6% - - 辅仁药业 % 97.8% 100.0% % 哈药集团 % 99.7% 100.0% % 白云山 % 97.4% 99.0% % 扬子江药业 % 92.6% 97.7% - - 复星医药 % 97.6% 99.4% % 华润医药 % 76.6% 77.8% % 新华制药 % 98.2% 99.8% % 资料来源 : 中检所,PDB, 海通证券研究所 41

42 分析师声明和研究团队 分析师声明余文心, 孙建本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格, 以勤勉的职业态度, 独立 客观地出具本报告 本报告所采用的数据和信息均来自市场公开信息, 本人不保证该等信息的准确性或完整性 分析逻辑基于作者的职业理解, 清晰准确地反映了作者的研究观点, 结论不受任何第三方的授意或影响, 特此声明 行业分析师 SAC 执业证书编号联系电话邮箱 医药生物行业 余文心首席分析师 S 孙建高级分析师 S

43 海通医药团队简介 2016 年新财富卖方最佳分析师第 2 名,2015 年新财富 水晶球卖方最佳分析师评选双料冠军 年连续 5 年上榜新财富 水晶球 第一财经 金牛奖 汤森路透等最佳卖方分析师评选, 多次获得第一名 产业资源及积淀丰富, 在医疗服务 移动医疗 制剂出口 血液制品 创新药物 精准医疗等细分领域研究深入且观点独到, 曾受邀到 30 余家上市公司内部会议 十余个产业论坛及百度 阿里等企业演讲 我们努力在代表未来方向的医药细分领域深耕细作, 发挥一二级市场资源整合及定价优势 ; 我们希冀能持续不断向企业学习, 与客户探讨, 集百家之长 不积跬步无以至千里, 不积小流无以成江海,2016, 愿我们能有更宏大的视野并肩前行 期待您的指正 批评与支持, 无论清晨还是深夜, 欢迎随时与我们联系! 余文心 首席分析师 整体负责医药团队工作 ywx9461@htsec.com 郑 琴 高级分析师 生物制品 & 中药 OTC 等 zq6670@htsec.com 孙 建 高级分析师 化学药 & 中药 &CRO 等 sj10968@htsec.com 师成平 分析师 医疗服务 & 跨界转型 scp10207@htsec.com 贺文斌 分析师 医疗器械 hwb10850@htsec.com 刘 浩 分析师 制剂出口 & 创新药 &CMO lh11328@htsec.com 吴佳栓 联系人 药店 & 化学药 wjs11852@htsec.com 43

44 信息披露和法律声明 投资评级说明 1. 投资评级的比较标准类别评级说明 法律声明 投资评级分为股票评级和行业评级买入个股相对大盘涨幅在 15% 以上 ; 以报告发布后的 6 个月内的市场表现为比较标准, 报告发布日后 6 个月内的公司股价 ( 或行业指数 ) 的涨跌幅相对同期的海通综指的涨跌幅为基准 ; 增持个股相对大盘涨幅介于 5% 与 15% 之间 ; 股票投资评级中性个股相对大盘涨幅介于 -5% 与 5% 之间 ; 减持个股相对大盘涨幅介于 -5% 与 -15% 之间 ; 卖出个股相对大盘涨幅低于 -15% 2. 投资建议的评级标准 增持 行业整体回报高于市场整体水平 5% 以上 ; 报告发布日后的 6 个月内的公司股价 ( 或行 行业整体回报介于市场整体水平 -5% 与 5% 业指数 ) 的涨跌幅相对同期的海通综指的涨 行业投资评级 中性 之间 ; 跌幅 减持 行业整体回报低于市场整体水平 5% 以下 本报告仅供海通证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 的客户使用 本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户 在任何情况下, 本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议 在任何情况下, 本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任 本报告所载的资料 意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断, 本报告所指的证券或投资标的的价格 价值及投资收入可能会波动 在不同时期, 本公司可发出与本报告所载资料 意见及推测不一致的报告 市场有风险, 投资需谨慎 本报告所载的信息 材料及结论只提供特定客户作参考, 不构成投资建议, 也没有考虑到个别客户特殊的投资目标 财务状况或需要 客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况 在法律许可的情况下, 海通证券及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易, 还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务 本报告仅向特定客户传送, 未经海通证券研究所书面授权, 本研究报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝 复印件或复制品, 或再次分发给任何其他人, 或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用 所有本报告中使用的商标 服务标记及标记均为本公司的商标 服务标记及标记 如欲引用或转载本文内容, 务必联络海通证券研究所并获得许可, 并需注明出处为海通证券研究所, 且不得对本文进行有悖原意的引用和删改 根据中国证监会核发的经营证券业务许可, 海通证券股份有限公司的经营范围包括证券投资咨询业务 44