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鲤完濮
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1 C Q A P 美国橙皮书对一致性评价的价值 - 参比制剂的选择中国医药质量管理协会张薰文博士中国医药质量协会副会长云南, ,

2 张薰文博士药学博士中国医药质量管理协会副会长, 支持协会与中国和国际药品监管法规的交流美国百时美施贵宝公司全球科学法规副总裁曾代表全球制药行业担任 APEC 法规协同常委五年, 现任代表曾任职于美国诺华集团, 总部新药研发公司临床药理和法规总监, 并在诺华学名药公司与三名先发部队为公司创立中国山德士中国医药质量协会副会长获美国 NIH( 美国国立卫生院 ) 全额奖学金完成美国纽约州立大学药学药理博士学位

3 以下内容仅代表本人个人观点和体会, 本人享有此讲义的知识产权, 与的立场无关, 也不代表目前我所服务机构 / 企业的任何观点

4 一致性评价是一个系统工程遴选原则药学研究关键点申报的合理路径无参比药品的产品怎么办工艺变更技术与法规要求评价过程中法规障碍参比药品购买渠道处方工艺流程及风险管控评估人员资质参比药品的选择与获得药学研究评价系统体内 BE 体外溶出度科学判断标准评价方法 BE 研究资源评价标准评价时限申报问题评价通过后风险管理 BE 研究 BE 研究原则高质量 BE 申报资料

5 主要内容美日橙皮书介绍及其借鉴意义 2018 年底需完成一致性评价的产品分析建立中国橙皮书的总体计划 5

6 主要内容美日橙皮书介绍及其借鉴意义 2018 年底需完成一致性评价的产品分析建立中国橙皮书的总体计划 6

7 FDA 仿制药科学监管三部曲 1984 年法案针对仿制药规范过程 1962 年反应停事件 1979 年橙皮书 1963 年 cgmp 具有治疗等效性的, 批准的药品目录 Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations 1966 年药效评价项目 DESI Drug Efficacy Study Implementation ( 批准的药 ) 7

8 橙皮书的历史背景 NIH 建议建立替代药物指南美国国立卫生院建议 FDA 建立化学类似药代替原研药的指南 ( 统一各州标准 ) 减轻开支服务公众 19 世纪 70 年代 1980 年 10 月药品评估研究中心 (CDER) 生物等效处 (Division) 仿制药办公室 1979 年 1 月橙皮书 (1 版 ) 发布万圣节当天发表, 就使用了橙色封面 1984 年 9 月 FDA 设计了带有治疗等效评价编码 (Therapeutic Evaluation, TE) 的药品清单 (The List) 仅包含 FDA 批准上市销售的处方药 (NDA + paper NDA + BE) 橙皮书前身 The List 发布橙皮书 (35 版 ) 发布 2015 年 11 月要求橙皮书内容根据批准情况每月更新公布 FDA 批准的全部药物 ( 增加 OTC) 列入药品专利和市场独占期信息 Hatch-Waxman 法案颁布橙皮书职员 8

9 美国橙皮书的组成 s 1984 安全 DESI 需审评的药物 DESI 评价安全 & 有效 ( 临床试验 ) FDA 根据食品药品化妆品法案第 505 条批准的药品集 ; 1938 年前或未通过 DSEI 不列入橙皮书, 但若重新提交新药申请或补充申请证明安全有效, 可列入橙皮书安全 & 有效 (BE) 橙皮书发行法律确认 BE 药品列表中含有治疗等效的信息根据申报药品的批准情况实时更新 9

10 美国橙皮书组成 - 2 所有化学处方药 ( 原研药和仿制药 ) 部分生物药品 (NDA 途径申报,CBER 审批 ) 非处方药 Rx Rx + OTC 停用药 ( 非安全和有效原因撤市的药品 ) 年度报告说明不再销售的药品 1980 年 1984 年 (Hatch-Waxman Act) 批准后申报者通知不上市销售的药品其他 FDA 行政行为 ( 撤回申请 ) 10

11 1 1 日本橙皮书组成第二次再评价对象仅要求动物实验要求 BE 1995 年以前批准进行品质再评价的药品 ( 不包括非处方药 ) 药品列表中含有溶出试验标准质量再评价的进展情况参比制剂信息开展第二次再评价要求 4 条溶出曲线品质再评价 (1995 年以前批准药品 ) 根据品质再评价的进展情况实时更新

12 1 2 美国橙皮书与日本橙皮书对比 VS 内容项目美国橙皮书日本橙皮书监管部门 FDA 橙皮书办公室厚生劳动省医药局审查管理科收录范围 FDA 根据食品药品化妆品法案第 505 条批准的药品 1995 年以前批准并进行品质再评价的药品药品基本信息活性成分剂型规格活性成分剂型规格药效分类参比药品信息有有生产厂家有有溶出曲线另有溶出曲线数据库 (1 条 ) 4 条溶出曲线及溶出条件, 其中 1 条是质控曲线专利市场独占信息有无药品状态上市时间是否撤市品质再评价已完成的阶段

13 美国橙皮书认定参比药品的基本原则参比药品相同活性成分酸根不给药途径同剂型规格复方药剂替代相同活性成分给药途径剂型规格说明书药剂等同辅料生产工艺生产地点设备作用部位的生物利用度相同仿制药品临床效果和安全性相同生物等效治疗等效 13

14 美国橙皮书, 你可以知道的个答案是原研药还是仿制药? 有 FDA 规定的参比药品吗? 哪些企业生产的? 市场竞争如何? 有什么剂型? 什么剂量? 专利期何时过期? 如何提供方向找到体外溶出和生物等效性的实验方法吗?

15 直接到查阅橙皮书 15

16 FDA 参比药品 - 认定标准 ( 一般情况 ) 参比药品认定标准按 NDA 申报, 有 NDA 批件完整的安全有效性数 (I II III 期临床试验数据 ) 完整的说明书信息 16

17 查阅橙皮书可以获得的讯息 Active Ingredient: 活性成分 : VALSARTAN Dosage Form; Route: 剂型 ; 给药途径 : TABLET;ORAL Proprietary Name: 商品名 : DIOVAN Applicant: 申请人 : Strength: 规格 : NOVARTIS 320MG Application Number: 申请号 : N Product Number: 产品号 : 003 Approval Date: 批准日期 : Jul 18, 2001 Reference Listed Drug 参比药品 : Yes RX/OTC/DISCN: 处方药 / 非处方药 / 停用药 : TE Code: TE 编码 : Patent and Exclusivity Info for this product: 产品专利及市场独占期 : RX AB View 17

18 TE( 治疗等效,Therapeutical Equivalency) 编码变更生物等效判定字母 ( 第一字母 ) A = 生物等效上市后监测发现问题,A 变更为 B 生物等效判定字母 ( 第一字母 ) B = 生物不等效生物等效证明方式判定字母特殊情况 ( 第二字母 ) 常见情况 B = 有足够的体内和 / 或体外实验证明该药品生物等效若同一活性成分同一规格超过一 A= 常规剂型药品个的参比药品, 则 N= 溶液或粉末雾化剂其他需在其后加数字 O= 注射用油性溶液情况表示如 :AB1, P= 注射用水性溶液 AB2 T= 局部给药剂型后续提供充足生物等效数据,B 变更为 A 生物等效证明方式判定字母 ( 第二字母 ) X= 产品数据不足以确定治疗等效 *= 需要 FDA 进一步研究审评 T= 外用产品具有生物等效性问题 S= 产品具有药品标准的缺陷 D= 有效成分和剂型有生物等效性的问题 P= 有效成分剂型存在潜在生物等效问题 N= 喷雾剂 E= 迟释口服制剂 C= 缓释剂型 ( 胶囊剂, 注射剂和片剂 ) R= 全身用栓剂或灌肠剂特殊情况若同一活性成分同一规格超过一个的参比药品, 则需在其后加数字表示 18

19 还可以知道专利信息 19

20 一个通用名的药只有一个参比药品吗? 同一活性成分规格相同剂型相同规格不同第一家上市产品剂型不同不同剂型分别指定不同参比药品特殊情况 :AB AB1 AB2 血药浓度和规格成正比指定最高规格血药浓度和规格不成正比不同规格分别指定参比药品 20

21 美国橙皮书参比药品认定的特殊情况 -RLD 撤市原研药参比药品一般为原研药, 特殊情况也可以是仿制药! 撤市想要仿制的公司 FDA 请愿信评估认定参比药品推荐新 RLD 企业独家参比药品 ) 声明仿制药 ( 参比药品 ) 21

22 主要内容美日橙皮书介绍及其借鉴意义 2018 年底需完成一致性评价的产品分析建立中国橙皮书的总体计划 22

23 2018 年底需完成评价的产品国家基本药物目录 (2012 年版 ) 中 2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂附件 :2018 年底前须完成仿制药一致性评价品种目录 (289 个产品 ) 17

24 普通口服固体制剂参比制剂选择的原则原则 1: 原研药品是否在国内上市 N 原则 2: 国际公认的同种药物是否国内上市 N 原则 3: 是否在欧 / 美 / 日上市并指定的 RLD Y Y Y 国内上市的原研药品国内上市的 ICH 国家的药品国内未上市的欧美日制定的 RLD 进口原研药品 ( 与其原产国上市药品一致 ) 地产化药品 ( 能证明其地产化药品与原研药品一致 ) 国内上市国际公认的同种药物并与被列为参比制剂国家的上市药品一致欧盟美国日本上市并被列为参比制剂的药品中国的安全性有效性数据与原研药或国际公认的批准药品的规格不同中国特有产品 : 该活性成分的同规格, 同剂型给药途径和适用症的产品没有在欧 / 美 / 日上市来源 : 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 (CFDA, 2016 年第 61 号通告 ) 18

25 2018 年底需完成评价的产品结构分析 [CATEGORY NAME], [PERCENTAGE] 289 个产品结构分析 [VALUE], [CATEGORY NAME] [VALUE], [CATEGORY NAME] [VALUE], [CATEGORY NAME] [VALUE], [CATEGORY NAME] 19

26 2018 年底需完成评价的产品结构分析 [VALUE], [CATEGORY NAME] [VALUE], [CATEGORY NAME] [VALUE], [CATEGORY NAME] 原则 1: 原研药品是否在国内上市原则 2: 国际公认的同种药物是否国内上市原则 3: 是否在欧 / 美 / 日上市并指定的 RLD 289 个产品中, 共 47% 的产品能够按照参比制剂选择原则选择参比制剂目前中国医药质量管理协会已推荐 23 个产品的参比制剂 20

27 中国医药质量管理协会推荐的参比制剂协会推荐参比制剂清单头孢呋辛酯片 250mg 马来酸依那普利片 5mg 马来酸依那普利片 10mg 辛伐他汀片 5mg 辛伐他汀片 10mg 辛伐他汀片 20mg 辛伐他汀片 40mg 硫酸氢氯吡格雷片 25mg 硫酸氢氯吡格雷片 75mg 阿莫西林胶囊 250mg 阿莫西林胶囊 500mg 氯雷他定片 10mg 富马酸比索洛尔片 2.5mg 富马酸比索洛尔片 5mg 奥美拉唑肠溶胶囊 10mg 奥美拉唑肠溶胶囊 20mg 盐酸特拉唑嗪胶囊 1mg 盐酸特拉唑嗪胶囊 2mg 格列美脲片 1mg 格列美脲片 2mg 盐酸氨溴索片 30mg 盐酸氨溴索片 60mg 盐酸二甲双胍片 0.5g 协会推荐参比制剂提交资料列表 ( 以富马酸比索洛尔为例 ) 正文 : 中国医药质量管理协会关于富马酸比索洛尔片参比制剂推荐建议函附件 : 1. 中国医药质量管理协会参比制剂推荐表 ( 比索洛尔 2.5mg) 中国医药质量管理协会参比制剂推荐表 ( 比索洛尔 5mg) 2. 综述资料 3. 推荐过程记录与说明 4. 仿制药一致性评价中参比制剂选择依据及获取通路系列研讨会 (20 日 -21 日 ) 会议总结与建议函 5. 富马酸比索洛尔片欧盟 EMA 审评资料 6. 中国医药质量管理协会的社会团体法人登记证书复印件 7. 企业已经提交的参比制剂备案表 27

28 2018 年底需完成评价的产品结构分析国内特有规格国内特有剂型盐基国内特有品种国内特有品种,7% 国内改规格 / 剂型 / 盐,46% 暂无法按原则选择参比制剂总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑的意见 (9 月 13 日 ) 总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的意见 (9 月 14 日 ) 企业可自荐或由协会推荐参比制剂, 提交完整的安全性和有效性数据, 经过国家总局相应的专家委员会讨论确认后, 可纳入参比制剂 28

29 依参比制剂选择原则不能清晰界定参比制剂 - 个案处理具有多家批准文号的产品, 例如复方黄连素片等体内评价难度大, 建议委托第三方组织或协会, 组织专家和同品种企业作自我评价, 统一企业的工艺 ( 或临床 ) 关键条件, 配方等关键技术指标由国家总局或第三方组织和协会统一组织公开的质量评价配合国家实验室, 结合市场抽验结果和每年的国评结果, 提出竞争性的标准, 实现企业按照统一的质量标准进行质量提升推荐参比药品 29

30 主要内容美日橙皮书介绍及其借鉴意义 2018 年底需完成一致性评价的产品分析建立中国橙皮书的建议 30

31 中国橙皮书参比制剂的选择中国医药质量管理协会参比制剂分类指定的参比药品分类原则该化合物的原研 ( 进口 / 地产 ) 1 同规格的原研药品或国际公认药物甲类或国际公认药物在中国上市不同规格但获得在中国上市批准的原研 2 药品或国际公认线性范围内的最高规格乙类在欧 / 美 / 日本上市且列为参比制剂的同种该化合物的原研药品或国际药物公认药物未在中国上市参比制剂仿制药分会对于选择乙类参比制剂的国内产品, 待完成一致性评价后, 可提交完整的安全性有效性数据, 自荐为参比制剂, 纳入将来的橙皮书为 31

32 中国橙皮书建立的步骤和目标国家食药监总局批准的新药国家食药监总局批准的进口药通过仿制药一致性评价的药品国家食药监总局批准的仿制药 ( 包括处方药 OTC 及生物制剂 ) 建立中国橙皮书研发企业 : 快速查询参比药品信息, 了解产品上市情况, 服务仿制药研发和申报药监部门 : 提供上市药品的信息, 便于药品上市后监管和信息公开医保部门 : 查询上市药品的信息和医保目录的更新医生患者 : 查询处方选择使用药品 32

33 橙皮书系统的建立带给国内企业的机会使用美国 / 日本橙皮书决定部分参比药品借助一致性评价金榜提名, 列入橙皮书, 并有机会成为新的参比药品成为招标采购, 医师使用的参考 ( 参比药品和通过一致性评价药品的公开发布和列入中国橙皮书 ) 研发仿制药时有公开的参考资料 ( 公开一致性评价和橙皮书的技术结果 ) 避免过多竞争或缺乏足够的供应通过一致性评价为国际通行和创新药物打基础 33

34 作为一位协会专家志愿者对我们中国企业的期待把危机转成契机依科学和法规的办法把仿制药一致性作好, 提供国际品质的仿制药给全国百姓和进行出口把对患者和企业有意义的药品和不必要的产品作一个整理, 将企业资源渐渐转移到确保质量的新仿制药和新药的研究把自家领先的药品通过一致性, 列入将来的中国橙皮书中, 并将国内销售领先的产品自荐为中国将来的参比药品中国特有药品 ( 及中药 - 将来?) 自荐为首次上榜的参比药品 34

35 感谢中国医药质量管理协会仿制药分会橙皮书工作小组的研究工作! 感谢您的聆听! 35

61247 头孢呋辛酯片头孢呋辛酯片头孢呋辛酯片头孢呋辛酯片 ( 薄膜衣片 ) 0.125g 0.125g 12 片 / 盒无 ( 薄膜衣片 ) 0.125g 0.125g 24 片 / 盒无蒙脱石散蒙脱石散散剂散剂 3g 3g 15 袋 / 盒无国药集团致君 ( 深圳

61247 头孢呋辛酯片头孢呋辛酯片头孢呋辛酯片头孢呋辛酯片 ( 薄膜衣片 ) 0.125g 0.125g 12 片 / 盒无 ( 薄膜衣片 ) 0.125g 0.125g 24 片 / 盒无蒙脱石散蒙脱石散散剂散剂 3g 3g 15 袋 / 盒无国药集团致君 ( 深圳 61342 盐酸二甲双胍片盐酸二甲双胍片 0.25g 0.25g 24 片 / 盒无 61343 盐酸二甲双胍片盐酸二甲双胍片 0.25g 0.25g 48 片 / 盒无 61344 盐酸二甲双胍片盐酸二甲双胍片 0.25g 0.25g 60 片 / 盒无 61320 孟鲁司特钠颗粒孟鲁司特钠颗粒颗粒剂颗粒剂 0.5g:4mg ( 以孟鲁司特计 ) 0.5g:4mg ( 以孟鲁司特计 ) 5 袋 /