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- 倾薇 冀
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1 博士学位论文 论文题目 融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究 研究生姓名指导教师姓名专业名称研究方向论文提交日期 庄文越陈子兴基因组医学表观遗传学 2011 年 3 月
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3 融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究中文摘要 融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究中文摘要 目的 : 构建 pcdna3.1-aml1-eto 真核表达载体, 观察融合蛋白 AML1-ETO 在 U937 细胞内表达并检测其对 U937 细胞增殖与分化的影响, 研究 AML1-ETO 转染细胞中抗凋亡基因 Bcl-2 髓系分化相关基因 CEBPA 和抑癌基因 p14 ARF 的表观遗传修饰特征, 探讨 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 在白血病发生中的作用 方法 : 以原核表达载体 pcmv5-aml1-eto 为模板扩增 AML1-ETO 目的片段, 将该基因重组于 pcdna3.1/v5-his-topo 真核表达载体上, 用脂质体转染技术将其导入到 U937 细胞, 经 G418 筛选获得稳定转染的克隆,PCR 检测 AML1-ETO 基因的整合, RT-PCR 及 Western Blot 检测 AML1-ETO 基因 mrna 和蛋白的表达, 应用锥虫蓝拒染人工计数法观察 AML1-ETO 对细胞增殖活性的影响, 瑞氏染色法观察细胞形态学改变, 流式细胞术检测髓系分化抗原 CD11b 和 CD14 表达的变化 荧光实时定量 PCR 检测转染细胞和对照组细胞以及 AML-M2 患者 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF mrna 的 表达水平,AML-M2 患者包括 AML1-ETO 阳性和 AML1-ETO 阴性患者 染色质免疫沉淀技术 (chromatin immunoprecipitation,chip ) 观察转染细胞中融合蛋白 AML1-ETO 与 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 基因启动子之间直接的相互作用情况 ; 用 ChIP-qPCR 在不同细胞株中观察并比较了 AML1-ETO 诱导 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 启动子区的 4 种组蛋白修饰的变化和甲基化 CpG 结合蛋白 2(MeCP2) 富集的特征, 这 4 种组蛋白修饰包括组蛋白 H3 的乙酰化 (AcH3) 组蛋白 H4 的乙酰化 (AcH4) 组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸的三甲基化 (H3K9me3) 和组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的三甲基化 (H3K27me3) 水平 利用 MTT 法观察 5-Aza 和 TB 在不同浓度 不同时间的细胞增殖变化 利用流式细胞仪分析细胞分化情况 荧光实时定量 PCR 检测药物处理 前后 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF mrna 的表达水平 ChIP-qPCR 检测药物处理前后 I
4 中文摘要融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 启动子区的 4 种组蛋白修饰的变化和 MeCP2 富集的特征 结果 : pcdna3.1-aml1-eto 经酶切鉴定及 DNA 测序证实序列完全正确, 筛选出 AML1-ETO 基因高表达的 4 株亚克隆 U937-A/E1-4, 证实 AML1-ETO 基因稳定转染到 U937 细胞中并得到表达 ; 转染细胞生长受抑 (p<0.05), 转染细胞形态呈低分化表现, 髓系分化抗原 CD11b 表达阳性率为 4.1%-7.0%, 低于对照组 11.4%, 和 11.0% (p<0.001),cd14 表达阳性率为 3.0%-4.3%, 低于对照组 5.8% 和 5.9%(p<0.01) Bcl-2,CEBPA 和 p14 ARF 在转染了 AML1-ETO 的 U937 细胞株中的 mrna 表达水平比对照组细胞株有明显的降低 (p<0.001), 而且具有 AML1-ETO 融合基因的 AML-M2 患者的 Bcl-2,CEBPA 和 p14 ARF 的 mrna 表达量也有明显下调 (p<0.001) ChIP 实验证明转染细胞沉淀富集的 DNA 中含有 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 基因的启动子序列 转染细胞 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 启动子组蛋白 H3 H4 乙酰化水平明显降低 (p<0.01), 组蛋白 H3K9 H3K27 三甲基化水平显著升高 (p<0.01), 同时伴有 MeCP2 的富集 (p<0.01) 5-Aza 和 TB 呈剂量和时间依赖性地抑制 U937 及转染细胞的生长 ;5-Aza 和 TB 处理后使细胞的髓系分化抗原 CD1b 和 CD14 的表达增强 (p< 0.05);5-Aza 和 TB 能上调 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 基因 mrna 的表达 (p<0.05) 5-Aza 处理组 MeCP2 的富集水平下降 (p<0.05), 而 TB 处理组组蛋白 H3 H4 乙酰化水平增高 (p<0.05) 结论 : 1. 成功构建 pcdna3.1-aml1-eto 表达载体, 并在真核细胞 U937 中得到了正确表达, 建立了 AML1-ETO 的稳定转染细胞模型, 为进一步的研究打下良好的基础 2. AML1-ETO 基因能抑制 U937 细胞的增殖与分化 3. AML1-ETO 融合蛋白能下调 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表达 4. AML1-ETO 融合蛋白可以与 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 启动子序列结合, 说明 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 是 AML1-ETO 的可能的靶基因 5. AML1-ETO 转染细胞中,Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 基因具有低水平的 AcH3 和 AcH4 以及高水平的 H3K9me3 和 H3K27me3, 富集了高水平的 MeCP2, 基因表现为沉默, 这可能是 AML-M2b 型白血病的发病机制之一 II
5 融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究中文摘要 6. 5-Aza 和 TB 能抑制 U937 及 AML1-ETO 转染细胞的增殖, 诱导分化 ; 能上调 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF mrna 的表达, 其机制可能与 AcH3 和 AcH4 水平的上调和 MeCP2 富集水平的下降有关 关键词 :AML1-ETO; 增殖 ; 分化 ; 染色质免疫沉淀 ; 表观遗传修饰 作 者 : 庄文越 指导老师 : 陈子兴教授 III
6 Abstract Epigenetic Silencing of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF by the AML1-ETO Oncoprotein Epigenetic Silencing of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF by the AML1-ETO Oncoprotein Abstract Objective: To construct the expression vector of pcdna3.1 -AML1-ETO, observe the expression of AML1-ETO and investigate its effects on proliferation and differentiation of U937 leukemic cells. To study the epigenetic modifications of the anti-apoptotic gene (Bcl-2), the key transcription factor (CEBPA) which regulates granulocytic differentiation and the tumor suppressor gene (p14 ARF ) in AML1-ETO transfected leukemic cells. Understanding the role of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF silenced by the AML1-ETO Oncoprotein involved in leukemogenesis. Methods: AML1-ETO gene was amplified by PCR from pcmv5-aml1-eto and inserted into eukaryotic expression plasmid pcdna3.1/v5-his-topo. The recombinant plasmid was transfected into U937 cells by Lipofectamin Individual clones selected with G418 were isolated. The integration and the expression levels of the AML1-ETO in transfectants were determined by PCR, RT-PCR and Western Blot analysis respectively. Trypan blue refusal staining method was used to detect the proliferation of U937 cells. Common light microscope was applied to observe the morphologic changes of the cell after Wright-Giemsa staining. The expression of myeloid cell differentiation antigen was simultaneously detected using flow cytometry. A quantitative reverse transcription PCR (qrt-pcr) assay was used to assess Bcl-2, CEBPA and p14 ARF mrna expression both in AML1-ETO-expressing cells or U937 nonexpressing cells and in leukemia cells of AML patients with or without t(8;21). The chromatin immunoprecipitation(chip)-based PCR was used to investigate the direct interaction between the AML1-ETO and Bcl-2, CEBPA and p14 ARF promoters in AML1-ETO positive leukemia cell line. ChIP-qPCR was used to detect four types of epigenetic modifications at Bcl-2, CEBPA and p14 ARF promoter regions, IV
7 Epigenetic Silencing of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF by the AML1-ETO Oncoprotein Abstract including AcH3, AcH4,H3K9me3, H3K27me3 and MeCP2. Cell proliferation and differentiation was analyzed by MTT assay and flow cytometry to detect the biological activities of 5-aza-cytidine(5-aza) and tributyrin(tb) at different concentrations and at different time. The levels of Bcl-2 CEBPA and p14 ARF mrna expression were detected by qrt-pcr after 5-aza and TB treatment. The levels of AcH3, AcH4, H3K9me3, H3K27me3 and MeCP2 enrichment were detected by ChIP-qPCR after 5-aza and TB treatment. Results: The recombinant pcdna3.1-aml1-eto was confirmed to be correctly constructed after enzyme digestion and sequencing identification. The subclones expressing high levels of AML1-ETO were then established. AML1-ETO was expressed in U937 cells transfected with pcdna3.1-aml1-eto. The growth of the monoclone cells was inhibited evidently (p<0.05). Transfected cells displayed morphology of lower differentiation. The expression of CD11b in transfected groups (4.1%-7.0%) was lower than that in control groups (11.4%, 11.0%)(p<0.001). The expression of CD14 in transfected groups (3.0%-4.3%) was lower than that in control groups (5.8%, 5.9%)(p<0.01). AML1-ETO-expressing cell subclones displayed low levels of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF genes in comparison with the non-transfected U937(p<0.001). In primary bone marrow cells in acute myeloid leukemia containing AML1-ETO(n=10), levels of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF mrna were markedly lower(p<0.001) when compared with other acute myeloid leukemias lacking this translocation(n=10). We verified AML1-ETO could bind the Bcl-2, CEBPA and p14 ARF promoters through the binding site using ChIP. The universal binding of AML1-ETO to genomic DNA resulted in reduction of histone H3(p<0.01) or histone H4 acetylation(p< 0.01), increased tri-methylation on histone H3 lysine 9(p<0.01) and histone H3 lysine 27(p <0.01) as well as MeCP2 recruitment(p<0.01).both 5-Aza and TB inhibited the growth of U937 and transfected cells in a concentration and time dependent manner. Both 5-Aza and TB enhanced the expression of cell differentiation antigen CD11b and CD14(p<0.05). Both 5-Aza and TB increased the levels of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF mrna V
8 Abstract Epigenetic Silencing of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF by the AML1-ETO Oncoprotein expression(p<0.05). The level of MeCP2 enrichment was decreased by the treatment of 5-Aza(p<0.05). The levels of AcH3 and AcH4 were increased by the treatment of TB(p <0.05). Conclusions: 1. The eukaryotic expression vector for AML1-ETO gene was successfully constructed and expressed in U937. AML1-ETO transfected leukemic cell line was established which will be the basis of further work. 2. AML1-ETO inhibited the proliferation and differentiation of transfected cells. 3. AML1-ETO could downregulate the expression of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF. 4. AML1-ETO could bind the Bcl-2, CEBPA and p14 ARF promoters, which indicated that Bcl-2, CEBPA and p14 ARF were the direct target genes of AML1-ETO. 5. Lower levels of H3 acetylation and H4 acetylation together with higher levels of H3K9me3 and H3K27me3 as well as the recruitment of MeCP2 were present at the Bcl-2, CEBPA and p14 ARF promoter regions in AML1-ETO transfected cells, leading to the gene silencing, which may be responsible for another molecular mechanisms of leukemogenesis Aza and TB can inhibit proliferation, induce differentiation and increase the expression levels of Bcl-2, CEBPA and p14 ARF mrna in U937 and AML1-ETO tranfected cells. The mechanism may relate to the upregulation of AcH3 and AcH4 levels and downregulation of MeCP2 enrichment level. Key words: AML1-ETO; proliferation; differentiation; chromatin immunoprecipitation; epigenetic modifications Written by Zhuang Wenyue Supervised by Professor Chen Zixing VI
9 目录 引言...1 第一部分 AML1-ETO 真核表达载体的构建及对 U937 细胞增殖和分化的影响...10 材料与方法...10 结果...20 讨论...22 参考文献...24 附图...27 第二部分 AML1-ETO 的靶基因 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 表观遗传修饰的特征...34 材料与方法...36 结果...43 讨论...44 参考文献...49 附图...54 第三部分 5-Aza 和 TB 对 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 基因表达及表观遗传修饰的影响...60 材料与方法...61 结果...62 讨论...63 参考文献...68 附图...73 结论...81 综述 : 白血病的表观遗传学研究进展...82 中英文对照缩略词表...96 攻读学位期间公开发表的论文...97 致谢...98
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11 融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究引言 引言 生物基因组储存着遗传学和表观遗传学两种信息, 遗传学信息提供了合成生命所 必需蛋白质的模板, 而表观遗传学信息提供了何时 何地 以何种方式行使遗传学信 息的指令 表观遗传学 (epigenetics) 的概念是生物学家 Waddington 于 1939 年首先 在 现代遗传学导论 一书中提出的, 他认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过 程 1942 年他把表观遗传学定义为 生物学的分支, 研究基因与决定表型的基因产 物之间的因果关系 [1] 近年来的发展已将 epigenetics 定义为 基因功能的改变凡未牵 涉到 DNA 的序列, 又可通过细胞的有丝分裂而遗传者, 称为 epigenetics [2] 也就是 说基因型未变化而表型却发生了改变, 这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可 遗传物质的改变, 并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去 [3] 广义 上,DNA 甲基化 基因沉默 基因组印记 染色质重塑 RNA 剪接 RNA 编辑 RNA 干扰 (RNA interference,rnai) X 染色体失活 (X-chromosome inactivation) 组蛋白乙酰化 蛋白质剪切和蛋白质翻译后修饰等均可归为 表观遗传 范畴 近几 年来,DNA 甲基化 组蛋白乙酰化和甲基化 RNAi RNA 编辑等表观修饰机制被 认为在基因激活与失活 个体发育和表型传递过程中的作用更大 1999 年, 欧洲的生 物学家成立了人类表观基因组协会 (HEC), 该协会在 2003 年 10 月正式宣布开始实施 人类表观基因组计划 (HEP) 表观遗传学已成为许多生命科学中的研究前沿, 更是 当今遗传学和基因研究的一个热点, 具有重要的理论和实际意义 真核生物的染色质的基本单位是核小体, 由核心组蛋白 (2 个 H2A H2B H3 H4) H1 和 DNA 组成 组蛋白有两个结构域的碱性蛋白, 一个球形结构域与组蛋白 间相互作用及缠绕 DNA; 一个带电荷的氨基末端结构域, 此结构像一条 尾巴 暴 露在核小体表面, 受多种酶催化的翻译后修饰, 包括乙酰化 甲基化 磷酸化 泛素 化 ADP- 核糖基化 [4] 而这些修饰可作为一种标记或语言, 是 组蛋白密码 [5] 的基 本组成元素, 它决定了基因表达调控的状态 组蛋白修饰是表观遗传学研究的重要内 容, 其中研究最多的是组蛋白乙酰化和甲基化, 二者与活化或失活染色质的状态相关 组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰基转移酶 (histone acetylase, HAT) 和组蛋白去乙酰基酶 1
12 引言融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究 (histone deacetylase, HDAC) 协调催化完成 乙酰化修饰大多在组蛋白 H3 的 Lys9 Lys14 Lys18 Lys23 和 H4 的 Lys5 Lys8 Lys12 Lys16 等位点 [6] 组蛋白乙酰化是一个可逆的动力学过程, 可以调节基因的转录 :HATs 催化组蛋白尾部的赖氨酸残基乙酰化, 结果导致局部 DNA 与组蛋白八聚体的紧密缠绕被解开, 使各种转录因子能够与 DNA 特异调控元件相结合, 促使基因发生转录 [7] ; 而 HDACs 则降低了组蛋白的乙酰化水平, 使染色质紧缩,DNA 与组蛋白八聚体的缠绕更加紧密, 限制了转录因子与调控元件的结合, 抑制转录的发生 [8] 组蛋白除了乙酰化修饰外, 甲基化修饰也是一种常见的基因表达调控方式 组蛋白甲基化是指发生在 H3 和 H4 组蛋白 N 端精氨酸或者赖氨酸残基上的甲基化, 由组蛋白甲基转移酶 (HMTs) 介导催化 组蛋白赖氨酸甲基化由不同的特异性组蛋白赖氨酸甲基转移酶 (histone lysine methyltransferases,hkmts) 催化 [9] 根据每一位点甲基化程度的不同, 赖氨酸残基能分别被单甲基化 (me1) 双甲基化(me2, 对称或非对称 ) 和三甲基化 (me3) [10] 精氨酸也可以是单甲基化或者双甲基化, 由精氨酸甲基转移酶 (protein arginine methyltransferase,prmt) 催化完成, 这就极大地增加了组蛋白甲基化修饰调控的复杂性 组蛋白甲基化可以与基因抑制相关, 也可以与基因的激活相关, 这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置 例如,H3K4 和 H3K36 位点发生的甲基化可以激活基因的转录, 而 H3K9 H3K27 H4K20 位点的甲基化发挥转录抑制作用 [11] 精氨酸甲基化对基因表达起激活作用, 组蛋白精氨酸甲基转移酶作为协同激活因子被募集到目标基因的启动子区 组蛋白甲基化除了以上主要功能之外, 还参与 DNA 的损伤修复过程 H3K79 和 H4K20 甲基化过程如果受阻, 就会出现 DNA 损伤部位周围 P53BP1 和 Crb2 的错误定位, 从而影响修复过程 [12-13] DNA 甲基化是指由 DNA 甲基转移酶 (DNA methyltransferases,dnmt) 催化, 将活性甲基从 S- 腺苷蛋氨酸转移至胞嘧啶的 C5 位上, 形成 5- 甲基胞嘧啶的化学修饰过程, 是一种表观遗传修饰 人类基因组中,70%-80% 的 CpG 双核苷酸处于 DNA 甲基化状态 [14], 非甲基化的 CpG 不是均匀分布, 而是呈现局部聚集倾向, 形成一些 GC 含量较高 CpG 双核苷酸相对聚集的区域, 即 CpG 岛 [15] 大约 50% 的人类基因中含有 CpG 岛, 常位于基因上游调控区的启动子, 这些基因为管家基因或组织特异表达基因 启动子区的 CpG 岛通常处于非甲基化状态, 基因能正常表达, 当其发生甲基化时, 影响 2
13 融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究引言 基因转录调控, 使基因表达发生沉寂 DNA 甲基化可通过下列途径使基因沉默 : 1 5 m C 伸进 DNA 双螺旋的主沟, 干扰了转录因子与启动子的结合 ;2 甲基 -CpG 结合区 (methyl CpG binding domain,mbd) 蛋白可选择性地与甲基化启动子结合形成复合 物, 阻断了转录因子结合部位 ;3 启动子区甲基化的 CpG 与 MBD 蛋白特异性结合, 后 者再与 HDAC 结合形成复合物, 结果使核心组蛋白尾部去乙酰化, 形成更加紧密的 DNA 包装, 减少了转录因子到达它们结合部位的通道 [16] MBD 有 5 个成员 :MeCP1 MeCP2 MBD2 MBD3 和 Kaiso 其中 MeCP2 MBD2 MBD3 三个成员均与组蛋白 去乙酰化酶 (HDAC1 HDAC2) 及染色质重塑因子 (sin3a mi2) 活性单位的大蛋白质 复合体有关 [17] 组蛋白去乙酰化酶及染色质重塑活性单位能使染色质紧密组装, 从而 [18] 阻止基因的转录 Fuks 等发现, 在哺乳动物细胞中, 甲基化的 CpG 结合蛋白 MeCP2 不仅能促进组蛋白去乙酰化, 导致基因沉寂 ; 同时它还是 DNA 甲基化和组蛋白甲基 化的桥梁 因此,DNA 甲基化一般与基因的沉默 (gene silence) 相关, 非甲基化 (non-methylation) 一般则与基因的活化 (gene activation) 相关, 而去甲基化 (demethylation) 往往是与一个沉默基因的重新激活 (reactivation) 相关 [19] 在早期的认 识中,CpG 岛都是非甲基化的 [15], 但是随着研究的不断深入, 人们发现在印迹基因 [20] [21] 失活的 X 染色体甚至是正常的体细胞中都存在甲基化的 CpG 岛 [22], 部分 CpG 岛的异 常甲基化常常伴随着癌症等疾病的发生 [23] 在人类急性髓系白血病中 (acute myeloid leukemia,aml), 涉及 t(8;21) 的染 色体易位是至今发现的最常见的染色体易位 [24-26] 据报道 12%-20% 的 AML 存在 t(8;21)(q22;q22) 染色体易位, 尤其在 AML-M2, 其发生率可高达 40%-80% [27] 其 中,21 号染色体 AML1 基因的 N 端与 8 号染色体 ETO 基因的 C 端交互易位形成具有异常 转录活性的 AML1-ETO 融合基因 [28], 导致白血病的发生 AML1 基因又称 CDAF2 PEBP2B RUNX1, 其编码的蛋白与核结合因子 β 亚基 (Core binding factor β,cbfβ) 形成异二聚体 -AMLl/CBFβ 已经证实, AMLl/CBFβ 参与 GM-CSF 巨噬细胞集落刺激因子受体 (M-CSF-R) T 细胞受体 (TCR) IL23 中性粒细胞酯酶和髓过氧化酶等多种造血相关基因的转录调控, 通过激活靶基因的 转录 [29-32], 促进造血干细胞的发育和分化 AML1 蛋白结构从氨基端到羧基端依次为 Runt 同源结构 (runt homology domain,rhd) 3 个活化结构域和 VWRPY 结构域 AML1 3
14 引言融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究 的 Runt 基因同源的结构域, 能与增强子核心序列 5'-TGT/cGGT-3' 结合, 调节靶基因 的组织特异性表达转录 ETO 又称 CBFAT1 MTG8, 其编码的产物为核磷酸蛋白, 由氨基端到羧基端分为 NHR(nervy homology domain)4 个同源结构域 NHR1-4, 主要 在大脑和 CD34 + 造血前体细胞中表达 研究发现, 特别是 ETO 的核心抑制结构域 (core repressor domain,crd), 包括 NHR2 和邻近的氨基端, 羧基端序列 ( 氨基酸 ), 有明显的抑制活性 [33] ;NHR3 是功能未知的 Nervy 结构域, 可能涉及与某些共抑制物 的相互作用 [34] AMLl-ETO 融合蛋白由 752 个氨基酸组成, 包括 AML1 的 N- 末端 177 个氨基酸和 ETO 的 575 个氨基酸 AML1 仅保留了与 DNA 有结合能力的 Runt 区, 而丢 失了 3 个活化结构域和 VWRPY 结构域, 丧失了转录激活的能力 ETO 则几乎完整的保 留了其结构, 包括 4 个 NHR 区 AML1-ETO 通过 ETO 与核受体辅助抑制因子 N-CoR/mSin3A/HDAC 结合, 以显性负性作用干扰 AML1 的正常功能, 使 AML1 靶基因 的启动子异常去乙酰化, 抑制 AML1 靶基因的转录 阻断造血干祖细胞分化 [35-36], 促 使白血病的发生, 这是 t(8; 21) 导致白血病发生的一个重要机制 AML1-ETO 在对造血分化 增殖以及凋亡等方面起关键作用的基因的异常转录 调控, 被认为是形成白血病的发病机制之一 抗凋亡基因 Bcl-2 的异常表达是白血病 细胞的特性之一 Bcl-2 基因是最早发现的细胞凋亡抑制基因, 其主要生物学功能是 抑制细胞凋亡, 延长细胞寿命, 但不影响细胞周期与分化 [37], 这对于维持体内某些 需长期生存的细胞如神经元 免疫记忆细胞 造血干细胞等的寿命具有重要意义 近 年研究表明, 抗凋亡基因 Bcl-2 表达异常介导的细胞凋亡障碍可能导致细胞恶性转化, 诱发白血病, 但有关 Bcl-2 表达水平在白血病中升高还是降低的研究, 结果不一 [38-40] [41] 转录因子 C/EBPα 是粒系分化的重要因子, 最初由 Johnson 等于 1987 年作为鼠肝蛋白 分离, 与病毒增强子序列相结合, 被称为 CCAAT/ 增强子结合蛋白 C/EBPα 在多种组 织中表达, 如肝脏的高度分化细胞 上皮细胞 肺, 但在造血系统只表达于髓系细胞 在 C/EBPα 缺无的情况下, 粒细胞的终末分化受到影响, 在 C/EBPα 胚胎中缺乏成熟的 中性粒细胞和嗜酸性粒细胞, 而在血液和胎肝中有大量的幼稚细胞存在 [42] 外源性的 表达增加可以诱导 K562 U937 等白血病细胞向粒系分化 [43] 小鼠实验表明干扰 C/EBPα 可以导致粒细胞生成阻滞, 并且在肝脏和外周血中出现许多髓系幼稚细胞, 而 巨噬细胞却无影响 [44], 说明 C/EBPα 在调节粒细胞分化中具有重要作用 AML1-ETO 4
15 融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究引言 即是通过抑制髓系分化基因的有效转录而使造血干细胞的成熟和分化受阻, 从而引发 白血病 [45-46] p14 ARF 基因位于人染色体 9p21, 通过可变阅读框编码两种蛋白质 :p14 ARF 和 p16ink4a 研究表明,p14 ARF 基因与 p16ink4a 基因分别参与细胞周期调节中的两 条主要通路 :p14 ARF -MDM2-p53 通路和 p16-rb 通路 p14 ARF 基因通过加速癌基因 MDM2 表达蛋白的降解, 能恢复和稳定细胞野生型 p53 水平, 增强 p53 的 G1/S 卡点效应, 抑制细胞生长 [47] p14 ARF 的功能失活则导致肿瘤的发生, 常见于白血病 非小细胞肺 癌 胃癌 神经胶质瘤和黑色素瘤 近年研究注意到表观遗传学调控异常如 DNA 过度甲基化或组蛋白去乙酰化可使染 色质构象发生变化, 下调抑癌基因的表达, 是导致细胞恶性转化的重要机制之一 [48] 细胞中某些重要靶点, 如抑癌基因 细胞周期调节基因 分化调节基因和 DNA 修复 基因的沉默都与白血病的发病有密切关系 文献报道, 表达 AML1-ETO 这个蛋白会 影响到一系列基因的转录水平的表达, 推测这些基因在 M2b 型白血病致病过程中可能 发挥着重要作用 [34], 其中包括抗凋亡基因 Bcl-2 [40], 髓系分化基因 CEBPA [49-51] 和抑癌 基因 p14 ARF[52] 但到目前为止, 在 AML1-ETO 异常转录调控模式下, 这些基因发生了 哪些表观遗传修饰异常, 染色质构象对 M2b 型白血病发生过程中基因活化与沉默的调 控作用还不清楚 DNA 甲基化与基因遗传学改变不同, 基因的缺失 突变等遗传学 改变是不可逆的, 而甲基化的 DNA 核苷酸序列未发生改变, 仅通过个别碱基的修饰 来影响基因转录, 因而是可逆的, 组蛋白乙酰化亦如此 因此可通过人为的干预拮抗 表观遗传学改变, 诱导因表观遗传学改变而失活的基因表达 本课题主要从与染色质 构象密切相关的组蛋白修饰和 MeCP2 修饰这两个角度去观察 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 在 AML1-ETO 阳性细胞和阴性细胞中的特征, 以探讨表观遗传修饰在 M2b 型白血病发 生中的作用, 初步解析 AML1-ETO 在 M2b 型白血病发生过程中所涉及的异常转录调控 的表观遗传学沉默, 同时应用 DNA 甲基转移酶抑制剂 5- 氮杂胞苷 (5-aza-cytidine, 5-Aza) 和组蛋白去乙酰化酶抑制剂三丁酸甘油酯 (tributyrin, TB) 作用于白血病细胞系, 进一 步探讨 DNA 甲基化和组蛋白修饰在白血病中基因沉默的机制, 为最终揭示 M2b 型白血 病发生的分子机制和药物治疗靶标的筛选提供非常有价值的信息 5
16 引言融合蛋白 AML1-ETO 沉默 Bcl-2 CEBPA 和 p14 ARF 的表观遗传学机制的研究 参考文献 1. Van Speybroeck, L., From epigenesis to epigenetics: the case of C. H. Waddington. Ann N Y Acad Sci, : p Wolffe, A.P. and M.A. Matzke, Epigenetics: regulation through repression. Science, (5439): p Jaenisch, R. and A. Bird, Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet, Suppl: p Spotswood, H.T. and B.M. Turner, An increasingly complex code. J Clin Invest, (5): p Strahl, B.D. and C.D. Allis, The language of covalent histone modifications. Nature, (6765): p Garcia, B.A., et al., Organismal differences in post-translational modifications in histones H3 and H4. J Biol Chem, (10): p Grant, P.A., S.L. Berger, and J.L. Workman, Identification and analysis of native nucleosomal histone acetyltransferase complexes. Methods Mol Biol, : p Geiman, T.M. and K.D. Robertson, Chromatin remodeling, histone modifications, and DNA methylation-how does it all fit together? J Cell Biochem, (2): p Biel, M., V. Wascholowski, and A. Giannis, Epigenetics--an epicenter of gene regulation: histones and histone-modifying enzymes. Angew Chem Int Ed Engl, (21): p Martin, C. and Y. Zhang, The diverse functions of histone lysine methylation. Nat Rev Mol Cell Biol, (11): p Lachner, M., R.J. O'Sullivan, and T. Jenuwein, An epigenetic road map for histone lysine methylation. J Cell Sci, (Pt 11): p Huyen, Y., et al., Methylated lysine 79 of histone H3 targets 53BP1 to DNA double-strand breaks. Nature, (7015): p Sanders, S.L., et al., Methylation of histone H4 lysine 20 controls recruitment of Crb2 to sites of DNA damage. Cell, (5): p
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项 目 批 准 号 81273814 归 口 管 理 部 门 申 请 代 码 收 件 日 期 H2716 360145 y 国 家 自 然 科 学 基 金 委 员 会 资 助 项 目 计 划 书 资 助 类 别 : 面 上 项 目 亚 类 说 明 : 非 连 续 资 助 类 项 目 附 注 说 明 : 项 目 名 称 : 益 气 养 肺 法 拮 抗 bfgf 对 肺 癌 微 环 境 介 导 化 疗
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127 Insulin IR Glucose transport GLUT4 P P IRS PI3K P GLUT4 Akt/PKB GSK-3 P Inactive GSK-3 Active GS Active GS Inactive P Glycogen synthesis 128 129 IRS-1 PH PTB 1242 IRS-2 PH PTB NGDY NDQY 1338 IRS-3
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自 進 入 臺 灣 大 學 迄 今, 不 覺 已 過 五 個 年 頭, 趕 在 學 期 的 最 後 幾 天 終 於 將 碩 士 論 文 完 成, 並 順 利 通 過 碩 士 論 文 口 試 常 想 自 己 是 否 天 資 愚 魯? 還 是 時 過 然 後 學, 則 勤 苦 而 難 成? 或 兩 者 皆 是? 我 永 遠 不 會 忘 記, 當 接 到 臺 大 國 家 發 展 研 究 所 的 錄 取 通
I II III IV 1 2 3 4 5 Effects of dietary medium-chain triglycerides on the growth performance and the intestinal microflora in young pigs Wei-Kang Lai Abstract The purpose of the study is to investigate
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在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v23.i28.4568 世 界 华 人 消 化 杂 志 2015 年 10 月 8 日 ; 23(28): 4568-4573 ISSN 1009-3079
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368 detected by Western blot expressed at all phases. The p21 protein was expressed in a few cells by immunohistochemistry, but p21 could not detected
367 (human lens epithelial cells, HLEC) E (cyclin dependent kinase 2, CDK 2 ) (cyclin2 dependent2kinase inhibitor, CKI) p21, HLEC (posterior capsule opacification, PCO) HLEC HLE2B3, ; ; RNA (reverse transcription
< F63756D656E D2D796E2DB9A4D7F72D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA34C6DAB8BDBCD32D30302DB7E2C3E6CDC6BDE941A3A D34A3A92E6D6469>
2013 绎 Vol.15 No.4 阴 元元 450002 Ki-6772 Wistar 6 5 mg kg -1 30 0.8 mg kg -1 7.5 15.0 22.5 g kg -1 1 30 Ki-67 TUNEL Ki-67 P
< 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > 毒 在 細 胞 核 中 複 製 病 毒 基 因 可 分 為 三 個 區 塊, 包 括 非 轉 錄 的 長 調 控 區 (noncoding long control region;lcr, 約 1 Kb)
人 類 乳 突 病 毒 介 紹 張 淑 媛 台 大 醫 學 院 醫 技 系 人 類 乳 突 病 毒, 或 稱 人 類 乳 頭 狀 瘤 病 毒 (Human papillomavirus,hpv ) 是 一 種 無 套 膜 (un-enveloped) 具 二 十 面 體 外 殼 (capsid) 的 雙 股 DNA 病 毒 人 類 乳 突 病 毒 為 乳 突 瘤 病 毒 科 成 員 之 一, 能 夠
<453A5CCAB3C6B7BFC6D1A73131C4EA3134C6DA5C3134C6DA5C3032B7D6CEF6>
227 ELISA 刘 沙 洲 1,2, 桑 小 雪 1, 欧 阳 华 学 3, 雷 绍 荣 3, 白 林 含 1, * (1. 四 川 大 学 生 命 科 学 学 院, 四 川 成 都 610065;2. 成 都 市 食 品 药 品 检 测 中 心, 四 川 成 都 610045; 3. 四 川 省 农 业 科 学 院 分 析 测 试 中 心, 四 川 成 都 610066) 目 的 : 比 较
出國報告.docx.docx
出 國 報 告 ( 出 國 類 別 : 進 修 ) 兒 童 急 性 淋 巴 性 白 血 病 的 基 因 體 變 化 服 務 機 關 : 國 立 臺 灣 大 學 醫 學 院 附 設 醫 院 / 檢 驗 醫 學 部 姓 名 職 稱 : 楊 永 立 / 醫 師 派 赴 國 家 : 美 國 /St. Jude Children s Research Hospital 出 國 期 間 : 101 年 11 月
<4D6963726F736F667420576F7264202D20B2CCA3BA4542B2A1B6BE52746120496747BFB9CCE5D3EBB1C7D1CAB0A9B7D6C6DAB5C4B9D8CFB52E646F63>
EB 病 毒 Rta/IgG 抗 体 与 鼻 咽 癌 分 期 的 关 系 蔡 永 林, 郑 裕 明, 成 积 儒, 李 军, 莫 永 坤, 钟 青 燕 ( 广 西 梧 州 市 红 十 字 会 医 院, 梧 州 市 肿 瘤 防 治 研 究 所, 广 西 梧 州 543002) 摘 要 : 目 的 探 讨 EB 病 毒 Rta/IgG 抗 体 与 鼻 咽 癌 临 床 分 期 的 关 系 方 法 用 酶
南華大學數位論文
1 Key word I II III IV V VI 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61
... (1)....(3)..(5)... (22) (22)......(22)... (22)... (23)....(33)... (33)....(34)....(47)....(51).....(52)......(61)......(62)
97017608 OO ... (1)....(3)..(5)... (22).......(22)......(22)... (22)... (23)....(33)... (33)....(34)....(47)....(51).....(52)......(61)......(62) C 2002 2 2003 12 146 64.27 110 36 Logistic 2003 12 2004
A VALIDATION STUDY OF THE ACHIEVEMENT TEST OF TEACHING CHINESE AS THE SECOND LANGUAGE by Chen Wei A Thesis Submitted to the Graduate School and Colleg
上 海 外 国 语 大 学 SHANGHAI INTERNATIONAL STUDIES UNIVERSITY 硕 士 学 位 论 文 MASTER DISSERTATION 学 院 国 际 文 化 交 流 学 院 专 业 汉 语 国 际 教 育 硕 士 题 目 届 别 2010 届 学 生 陈 炜 导 师 张 艳 莉 副 教 授 日 期 2010 年 4 月 A VALIDATION STUDY
- I -
2005 Experimental Study about the Effects of the Bone Cement leakage on the Intervertebral Disc in Vertebroplasty () 2005 4 - I - - II - Experimental Study about the Effects of the Bone Cement leakage
: 23 S00017242 1 -----------------------------------------------------------------------------1 -----------------------------------------------------------------------------3 -------------------------------------------------------------------7
厨房小知识（四）
I...1...2...3...4...4...5...6...6...7...9...10... 11...12...12...13...14...15...16...17...18...18...19...22...22 II...23...24...25...26...27...27...28...29...29...30...31...31?...32...32...33?...33...34...34...35...36...36...37...37...38...38...40
妇女更年期保健.doc
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小儿传染病防治（上）
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<4D6963726F736F667420576F7264202D2031303430333234B875B9B5A448ADFBBADEB27AA740B77EA4E2A5555FA95EAED6A641ADD75F2E646F63>
聘 僱 人 員 管 理 作 業 參 考 手 冊 行 政 院 人 事 行 政 總 處 編 印 中 華 民 國 104 年 3 月 序 人 事 是 政 通 人 和 的 關 鍵 是 百 事 俱 興 的 基 礎, 也 是 追 求 卓 越 的 張 本 唯 有 人 事 健 全, 業 務 才 能 順 利 推 動, 政 府 施 政 自 然 績 效 斐 然 本 總 處 做 為 行 政 院 人 事 政 策 幕 僚 機
女性青春期保健（下）.doc
...1...4...10... 11...13...14...15...17...18...19...20...21...22...23...24...26...27...30...31 I ...32...33...36...37...38...40...41...43...44...45...46...47...50...51...51...53...54...55...56...58...59
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( ) ...1...1...4...5...6...7...8...9...10... 11...13...14...17...18...21...23...24...26 I ...28 70...30...33...35...36...37...39...40...41...49...50...52...53...54...56...58...59...60...67...68...70...71
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i ii iii iv v vi 1 2 3 4 5 (b) (a) (b) (c) = 100% (a) 6 7 (b) (a) (b) (c) = 100% (a) 2 456 329 13% 12 120 7.1 0.06% 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 (a) (b) (c) 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 =
怎样使孩子更加聪明健康（七）.doc
...1...2...2...4...5 7 8...6...7...9 1 3... 11...12...14...15...16...17...18...19...20...21...22 I II...23...24...26 1 3...27...29...31...31...33...33...35...35...37...39...41...43...44...45 3 4...47...48...49...51...52
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i ii iii iv v vi 1 g j 2 3 4 ==== ==== ==== 5 ==== ======= 6 ==== ======= 7 ==== ==== ==== 8 [(d) = (a) (b)] [(e) = (c) (b)] 9 ===== ===== ===== ===== ===== ===== 10 11 12 13 14 15 16 17 ===== [ ] 18 19
二零零六年一月二十三日會議
附 件 B 有 关 政 策 局 推 行 或 正 在 策 划 的 纾 缓 及 预 防 贫 穷 措 施 下 文 载 述 有 关 政 策 局 / 部 门 为 加 强 纾 缓 及 预 防 贫 穷 的 工 作, 以 及 为 配 合 委 员 会 工 作, 在 过 去 十 一 个 月 公 布 及 正 在 策 划 的 新 政 策 和 措 施 生 福 利 及 食 物 局 (i) 综 合 儿 童 发 展 服 务 2.
马太亨利完整圣经注释—雅歌
第 1 页 目 录 雅 歌 简 介... 2 雅 歌 第 一 章... 2 雅 歌 第 二 章... 10 雅 歌 第 三 章... 16 雅 歌 第 四 章... 20 雅 歌 第 五 章... 25 雅 歌 第 六 章... 32 雅 歌 第 七 章... 36 雅 歌 第 八 章... 39 第 2 页 雅 歌 简 介 我 们 坚 信 圣 经 都 是 神 所 默 示 的 ( 提 摩 太 后 书
< F63756D656E D2D796E2DB9A4D7F72D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA35C6DA2D30352D30322DBAFEC4CFBBF9B5D82DB8CEB2A12E6D6469>
/ 410007 HBV DCs DCs HBV PBMCs DCs DCs HLA-DR CD80 CD86 CD83 CD1 琢 DCs IFN- 琢 IL-4 HBV HBV DCs HLA-DR CD1 琢 CD83 CD80 CD86 P
% 8. 48% 3 80 Alcalase Novozymes Alcalase 2. 4 L Bacillus licheniformis 2. 4 AU /g 1. 2 Hitachi S-4700 JEOL JEM-1200EX Olympus Bu
2011 33 6 1117-1121 http / /xuebao. jxau. edu. cn Acta Agriculturae Universitatis Jiangxiensis E - mail ndxb7775@ sina. com * 311400 Alcalase 2. 4 L TS225. 1 + 6 A 1000-2286 2011 06-1117 - 05 A Study on
405 急 性 心 肌 梗 死 是 临 床 较 为 常 见 的 心 血 管 疾 病, 病 情 危 急, 病 死 率 高 [1] 随 着 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗 (percutaneous coronary intervention,pci) 技 术 在 急 性 心 肌 梗 死 急 诊
![405 急 性 心 肌 梗 死 是 临 床 较 为 常 见 的 心 血 管 疾 病, 病 情 危 急, 病 死 率 高 [1] 随 着 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗 (percutaneous coronary intervention,pci) 技 术 在 急 性 心 肌 梗 死 急 诊](/thumbs/42/23094402.jpg "405 急 性 心 肌 梗 死 是 临 床 较 为 常 见 的 心 血 管 疾 病, 病 情 危 急, 病 死 率 高 [1] 随 着 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗 (percutaneous coronary intervention,pci) 技 术 在 急 性 心 肌 梗 死 急 诊")
404 冠 心 舒 通 胶 囊 预 防 急 性 心 肌 梗 死 PCI 术 后 再 狭 窄 的 临 床 研 究 李 静, 王 建 榜, 王 西 辉 西 安 医 学 院 第 二 附 属 医 院 心 内 科, 陕 西 西 安 710038 摘 要 : 目 的 研 究 冠 心 舒 通 胶 囊 预 防 急 性 心 肌 梗 死 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗 (PCI) 术 后 再 狭 窄 的 临 床
Microsoft Word - _6-15_--CCMP93-CT-107.doc
Yearbook of Chinese Medicine and Pharmacy, 23(6),303-320,2005 中 醫 藥 年 報 第 23 期 第 6 冊 編 號 :CCMP93-CT-107 補 中 益 氣 湯 抑 制 多 種 惡 性 細 胞 腫 瘤 生 長 機 轉 的 體 外 細 胞 與 肺 氣 虛 老 鼠 模 型 之 先 驅 研 究 沈 建 忠 長 庚 大 學 中 醫 系 摘 要
Key words: Qi-diffciency syndrome, Cyclophosphamide, Codonopsis pilosula, Shenlinbaizhu Powder, Biochemical study CTX CTX RT-PCR CTX
2002207202 CTX 1 2 CTX 10mg/ml 0.2ml/ /d,2d 1 2 RT-PCR 1 2 1 2 P>0.05) RT-PCR CTX CTX A study on symptom model induced by Cyclophosphamide in mice Effects of Codonopsis pilosula (Dangshen) and Shenlinbaizhu
20 2 CJITWN November. 2 No. 959 not markedly changed in two treatment groups in this experiment. 3. It is possible that addition an subtraction of Fan
958 20 2 CJITWN November 20 Vol. 2 No. * MCP - - MCP - AIN SD 4 + A - + B ADR 6. 5 mg /kg 2 24 h > 00 mg A B + - + 2 8 24 h 4 8 MCP - 2 24 h P < 0. 05 6. 5 mg /kg MCNS 2 RT - PCR MCP - MCP - MCP - A B
07 353-408
編 號 :CCMP96-RD-006 以 德 菲 法 探 討 中 醫 臨 床 證 型 診 斷 基 準 - 六 淫 證 型 蘇 奕 彰 中 國 醫 藥 大 學 摘 要 德 菲 法 (Delphi Method) 是 廣 泛 被 使 用 的 研 究 方 法, 尤 其 適 用 於 新 的 研 究 領 域 (new research area) 及 探 索 性 研 究 (exploratory studies),
绎 阴 元元 510515 Caco-2 Caco-2 P Syngene GBOXHR Retsch MM400 KQ DE Eppendorf Table 1 The sources of Astragali Radix and Hedysarum Radix No. 1 AMM2011_NMGTY Astr
PCR 龙平, 崔占虎, 李虔全, 徐建平, 张春红, 周立社 * *, 李旻辉 ( 包头医学院, 内蒙古包头 014060) DNA 30 28 DNA trnl-trnf PCR PCR 136 bp 323 bp 10% PCR PCR Astragalus membranaceus Fisch. Bge. var. mongho- licus Bge. Hsiao A. membranaceus
IPCC CO (IPCC2006) 1 : = ( 1) 1 (kj/kg) (kgc/gj) (tc/t)
2011 5 5 (278 ) China Industrial Economics May 2011 No.5 1 12 (1. 100005; 2. 066004) [ ] : ; ; : ; ; [ ] ; ; ; [ ]F290 [ ]A [ ]1006-480X(2011)05-0047-11 2008 CO 2 ( ) (2009) (GDP) (Binhocker et al. 2008)
, 12 2,, 6486 22372 ( IARC) / ( IACR) 41528 (CIFC), 1993 1997 89489 31307,,, 1, 1996 1997 2, 1993 1997 5 ; + 4, 19931997, ( 19961997 ) ; () 19931997 1
12 1993 1997 1, 2, 1, 1 3, (1., 100021 ;2., 100044 ;3., 100021) :[ ], [ ] /, 12 1993 1997 [ ], 12 108 915 759, 230 024, 161 602 88 %, 0. 578,,,,12 14/ 10 21/ 10 11/ 10 15/ 10 ; 169. 3/ 10 359. 7/ 10 48.
中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 9 期 2015 年 5 月 1339 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 (nonalcoholic fatty liver disease,nafld) 是 一 种 与 胰 岛 素 抵 抗 遗
1338 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 9 期 2015 年 5 月 九 味 肝 泰 胶 囊 对 高 脂 饮 食 诱 导 大 鼠 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 治 疗 作 用 陈 菲 1 2,, 艾 国 3, 盛 柳 青 1, 麻 佳 蕾 1, 黄 正 明 1. 金 华 职 业 技 术 学 院 医 学 院, 浙 江 金 华
240 生 异 性 相 吸 的 异 性 效 应 [6] 虽 然, 心 理 学 基 础 研 [7-8] 究 已 经 证 实 存 在 异 性 相 吸 异 性 相 吸 是 否 存 在 于 名 字 认 知 识 别 尚 无 报 道 本 实 验 选 取 不 同 性 别 的 名 字 作 为 刺 激 材 料, 通
![240 生 异 性 相 吸 的 异 性 效 应 [6] 虽 然, 心 理 学 基 础 研 [7-8] 究 已 经 证 实 存 在 异 性 相 吸 异 性 相 吸 是 否 存 在 于 名 字 认 知 识 别 尚 无 报 道 本 实 验 选 取 不 同 性 别 的 名 字 作 为 刺 激 材 料, 通](/thumbs/42/22943812.jpg "240 生 异 性 相 吸 的 异 性 效 应 [6] 虽 然, 心 理 学 基 础 研 [7-8] 究 已 经 证 实 存 在 异 性 相 吸 异 性 相 吸 是 否 存 在 于 名 字 认 知 识 别 尚 无 报 道 本 实 验 选 取 不 同 性 别 的 名 字 作 为 刺 激 材 料, 通")
2011 年 Journal of Capital Medical University 4月 第2 期 Apr 2011 Vol 32 No 2 基础研究 doi: 10 3969 / j issn 1006-7795 2011 02 015 人脑识别不同性别名字反应时的差异研究 高迎霄 陈昭燃 * 张明霞 ( 首都医科大学神经生物系高级脑功能中心) 摘要 目的 探讨男女对不同性别名字认知加工速度是否存在差异
我国原奶及乳制品安全生产和质量安全管理研究
密 级 论 文 编 号 中 国 农 业 科 学 院 硕 士 学 位 论 文 我 国 原 奶 及 乳 制 品 质 量 安 全 管 理 研 究 Study on Quality and Safety Management of Raw Milk and Dairy Products in China 申 请 人 : 段 成 立 指 导 教 师 : 叶 志 华 研 究 员 张 蕙 杰 研 究 员 申 请
- 14 - Drug Evaluation Research 第 36 卷 第 1 期 2013 年 2 月 料 ), 山 西 皇 城 相 府 药 业 有 限 公 司, 批 号 20111003 ( 人 口 服 推 荐 剂 量 为 每 日 3 次, 每 次 4 粒, 成 人 体 质 量 按 60
Drug Evaluation Research 第 36 卷 第 1 期 2013 年 2 月 - 13 - 柴 青 消 癖 胶 囊 对 乳 腺 增 生 模 型 大 鼠 的 治 疗 作 用 研 究 * 刘 聪, 岳 永 花, 郝 旭 亮 山 西 省 中 医 药 研 究 院, 山 西 太 原 030012 摘 要 : 目 的 探 讨 柴 青 消 癖 胶 囊 对 乳 腺 增 生 模 型 大 鼠 的 治
18 A B S 17.44±1() ±6.26( ) 54.23±5.5( ) 6.42±1.51() m 30m t α =.05 ( )AB 1 5 (p>.05)( )AB 1 5 (p<.05)( )A (p>.05)( )B (p<.05)( )A B
The Effect of Different Training Method on Quick Coordination ability in High School Female Soccer Players 18 A B S 17.44±1() 161.39±6.26( ) 54.23±5.5( ) 6.42±1.51() 15 60-90 30m 30m t α =.05 ( )AB 1 5
03 年 8 月 Vol.5 No.8 支 气 管 哮 喘 ( 简 称 哮 喘 ) 是 儿 童 时 期 最 常 见 的 慢 性 呼 吸 道 疾 病 之 一 近 年 来, 随 着 人 类 文 明 的 发 展 社 会 化 进 程 的 加 快 经 济 水 平 的 提 高 和 科 技 的 进 步, 环 境
03 年 8 月 Vol.5 No.8 DOI:0.7499/j.issn.008-8830.03.08.003 论 著 临 床 研 究 成 都 地 区 0~4 岁 城 乡 儿 童 哮 喘 流 行 病 学 调 查 对 比 分 析 李 敏 张 琼 时 维 娟 李 兰 李 艳 庞 英 姚 兵 蒋 虹 (. 四 川 省 医 学 科 学 院 / 四 川 省 人 民 医 院 儿 科, 四 川 成 都 6007;.
1 MCF-7 VEGF spss 20 5 ~ 6 h Cck-8 6 h r 2 = Cck-8 6 h 450 nm v Cck-8 v = h 450 nm 3 A = A - A A r 2 Cck -8 Mcf-7 1
42 1 Vol 42 No 1 2018 1 Journal of Jiangxi Normal University Natural Science Jan 2018 1000-5862 2018 01-0100-06 MCF-7 VEGF 1 2 1 1 1 1* 1 570228 2 70102 Mcf -7 Cck-8 TUNEL- DAPI Cck-8 Cck-8 TUNEL-DAPI
1269 malondialdehyde (MDA) were significantly decreased, while oxygen partial pressure (PaO 2 ), ph value, superoxide dismutase (SOD) and glutathione
1268 维 生 素 A 联 合 牛 肺 表 面 活 性 物 质 治 疗 新 生 儿 呼 吸 窘 迫 综 合 征 的 临 床 研 究 朱 琼 1, 陈 小 利 2, 叶 华 2 1. 重 庆 市 合 川 区 妇 幼 保 健 计 划 生 育 服 务 中 心 儿 科, 重 庆 401520 2. 重 庆 市 合 川 区 妇 幼 保 健 计 划 生 育 服 务 中 心 内 儿 科, 重 庆 401520
南華大學數位論文
南 華 大 學 自 然 醫 學 研 究 所 碩 士 論 文 老 老 恒 言 之 飲 食 宜 忌 與 養 生 粥 譜 研 究 To explore the regimen of porridge and dietary compatibility and incompatibility from the Lao Lao Heng Yan ( Lasting Words in Gerontology )
天主教永年高級中學綜合高中課程手冊目錄
天 主 教 永 年 高 級 中 學 綜 合 高 中 課 程 手 冊 目 錄 壹 學 校 背 景. 貳 教 育 理 念 與 教 育 目 標. 3 一 規 劃 理 念...3 二 教 育 目 標...3 參 畢 業 要 求. 5 一 總 學 分 數...5 二 必 選 修 學 分 數...5 三 必 須 參 加 活 動...9 四 成 績 評 量 方 式...9 肆 課 程 概 述.. 9 一 課 程
13期
中 国 农 学 通 报,9():- Chinese Agricultural Science Bulletin 药 百 合 种 子 萌 发 及 染 色 体 倍 性 检 测 吴 昀, 马 怡 迪, 张 琳, 夏 宜 平 ( 浙 江 大 学 农 业 与 生 物 技 术 学 院 园 艺 系 / 农 业 部 园 艺 植 物 生 长 发 育 与 品 质 调 控 重 点 开 放 实 验 室, 杭 州 ) 摘 要
A Study on the Relationships of the Co-construction Contract A Study on the Relationships of the Co-Construction Contract ( ) ABSTRACT Co-constructio in the real estate development, holds the quite
材料! 方法! # 基因的扩增及其序列分析
生物技术通报 黄艳燕 黄靖华 卢福芝 孙靓 彭立新 周兴 黄日波 利用 的方法从鼠李糖乳杆菌基因组 中扩增到 乳酸脱氢酶基因 并连接到载体 上 构建表达质粒 将重组质粒 转化大肠杆菌 重组菌株经 诱导表达 电泳分 析表明 在大肠杆菌中实现了表达 表达产物的分子量约为 同时采用紫外分光光度法测定 乳酸脱氢酶的酶活 测得重组菌株的 乳酸脱氢酶活力为 最适反应温度为 最适 乳酸脱氢酶 克隆 表达 鼠李糖乳杆菌
察 影 响 个 体 幸 福 感 的 因 素 袁 形 成 增 进 个 人 幸 福 尧 促 进 社 会 和 谐 与 幸 福 的 解 决 方 案 已 经 成 为 了 当 前 积 极 心 理 学 研 究 的 重 点 袁 并 由 此 掀 起 了 一 场 以 幸 福 心 理 学 课 程 为 核 心 的 幸 福
第 31 卷 第 1 期 2016 年 2 月 四 川 理 工 学 院 学 报 渊 社 会 科 学 版 冤 Journal of Sichuan University of Science & Engineering 渊 Social Sciences Edition 冤 Vol.31 No.1 Feb.2016 DOl:10.11965/xbew20160101 时 间 洞 察 力 与 大 学 生
天 主 教 輔 仁 大 學 社 會 學 系 學 士 論 文 小 別 勝 新 婚? 久 別 要 離 婚? 影 響 遠 距 家 庭 婚 姻 感 情 因 素 之 探 討 Separate marital relations are getting better or getting worse? -Exp
天 主 教 輔 仁 大 學 社 會 學 系 學 士 論 文 小 別 勝 新 婚? 久 別 要 離 婚? 影 響 遠 距 家 庭 婚 姻 感 情 因 素 之 探 討 Separate marital relations are getting better or getting worse? -Explore the impact of emotional factors couples do not
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微 生 物 学 通 报 FEB 20, 2008, 35(2) 306~30 Microbiology 2008 by Institute of Microbiology, CAS tongbao@im.ac.cn 生 物 实 验 室 响 应 面 分 析 法 优 化 副 溶 血 性 弧 菌 生 长 条 件 刘 代 新 宁 喜 斌 * 张 继 伦 2 (. 200090) (2. 20202) 摘 要
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13期
中 国 农 学 通 报 2012,28(13):271-275 Chinese Agricultural Science Bulletin 磷 石 膏 改 良 基 质 中 Cd Zn 在 内 的 富 集 和 迁 移 特 征 王 运 长 1, 李 金 娟 1, 解 田 2, 杨 丽 萍 2 1, 郭 兴 强 ( 1 贵 州 大 学 资 源 与 环 境 工 程 学 院, 贵 阳 550025; 2 瓮
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55 doi:10.3969j.issn.1000-3606.2014.01.01 论 著 不 同 围 生 因 素 对 妊 娠 的 影 响 赵 玉 祥 岳 虹 霓 杨 占 华 江 苏 省 淮 安 市 保 健 院 新 生 儿 科 ( 江 苏 淮 安 223002) 摘 要 : 目 的 探 讨 妊 娠 期 高 血 压 疾 病 胎 膜 早 破 等 围 生 因 素 对 妊 娠 的 影 响 方 法 回 顾 性